引用本文： 陳鐵軍, 姜紫嫣, 王肖龍, 王英杰, 沈智杰. 降脂復方與阿托伐他汀聯用治療原發性高脂血癥（痰濁阻遏證）的分層隨機對照試驗. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(8): 873-877. doi: 10.7507/1672-2531.20150147 復制
血清總膽固醇（total cholesterol，TC）或低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素之一 [1]。2007年發布的《中國成人血脂異常防治指南》 [1]以及2004年發布的基于2001版“美國膽固醇教育計劃”（The National Cholesterol Education Program，NCEP）成人治療組第三次指南（The Adult Treatment Panel III，ATP III）[2]的修改意見《近期臨床試驗對國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次指南的意義》 [3]中均指出，在進行調脂治療時，首要目標是降低LDL-C，次要目標是非高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。2013年最新發布的《2013ACC/AHA控制血液膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心臟病風險指南》 [4]更是取消了LDL-C和非HDL-C的推薦目標。為從患者所能耐受劑量的他汀類藥物角度考慮以實現最大獲益，需要進行有效地聯合干預以降低血液膽固醇水平。我國傳統醫學驗方降脂方由蒼術9 g 、厚樸9 g、虎杖12 g 、澤瀉9 g、夏枯草30 g和甘草6 g組成，已有研究顯示其經由人肝微粒體共同孵育后，對細胞色素P450 3A4（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）有明顯抑制作用 [5]。而以人肝微粒體為模型的體外研究也顯示，在降脂方干預下，阿托伐他汀（atorvastatin，ATV）代謝減緩，藥物濃度顯著上升，提示降脂方具有明顯增強ATV藥效的作用 [6]。本研究擬通過對中醫診斷為痰濁阻遏證型的原發性高脂血癥患者進行降脂復方治療與ATV的聯合干預，觀察聯合干預的降脂療效和安全性。
1 對象與方法
1.1 研究對象
納入2012年9月至2013年3月于我院心內科住院及門診治療，中醫診斷為痰濁阻遏證型的原發性高脂血癥患者 [7]。排除合并肝、腎及造血系統等嚴重原發性疾病的患者，正在使用肝素、甲狀腺素治療藥和其他影響血脂代謝藥物的患者及近兩周曾采用其他降脂措施的患者 [8]。
1.2 干預措施
將符合納入標準的受試者根據入組血脂水平及危險因素，參照2007版《中國成人血脂異常防治指南》 [1]劃分為3個治療層次（表 1）。第一、二層又各分為2組，第三層為1組，共5組。第一層與第二層的受試者采用隨機分配的方法分配到該層的兩組中。
表1
按血脂水平及危險因素分層原則
第一層：B組（ATV 20 mg組）：立普妥20 mg，qd，口服。D組（ATV 20 mg+降脂復方治療組）：立普妥20 mg，qd，口服；中藥每天分兩次溫服。第二層：A組（ATV 10 mg組）：立普妥10 mg，qd，口服。C組（ATV 10 mg+降脂復方治療組）：立普妥10 mg，qd，口服；中藥每天分兩次溫服。第三層：E組（降脂復方治療組）：中藥每天分兩次溫服。臨床服藥兩周為一個療程。
降脂復方治療由降脂方為主方，并根據中醫臨床辨證施治必要時增減適量藥味。降脂方組成：蒼術9 g，厚樸9 g，虎杖12 g，澤瀉9 g，夏枯草30 g，甘草6 g。服藥方法：中藥湯劑一日一劑，濃煎至100 mL，分兩次溫服（中藥均由上海中醫藥大學附屬曙光醫院東院中藥房提供）。ATV采用輝瑞制藥有限公司生產的立普妥（阿托伐他汀鈣片）20 mg片劑（執行標準：進口藥物注冊標準JX20070073；批準文號：國藥準字J20070061）。
1.3 結局指標
療效指標：治療后TC和LDL-C水平較治療前降低程度的百分比[療效百分比=（治療前水平-治療后水平）÷治療前水平×100%]；安全性指標 [8]：血常規、ALT、AST、BUN、Cr、CK、CK-MB治療前后變化，以及不良反應和不良事件發生率。
1.4 統計方法
采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料組間比較首先進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，符合正態分布且方差齊性采用2×2析因分析和ANOVA分析，非正態分布和/或方差不齊則采用非參數檢驗。等級資料組間比較采用秩和檢驗。
2 結果
2.1 納入患者的基本特征
共納入92例患者，其中：① A組（ATV 10 mg）20例，男14例，女6例，平均年齡68.3±10.3歲；② B組（ATV 20 mg）25例，男17例，女8例，平均年齡65.6±11.9歲；③ C組（ATV 10 mg+降脂復方治療）21例，男8例，女13例，平均年齡68.7±10.5歲；④ D組（ATV 20 mg+降脂復方治療）17例，男3例，女14例，平均年齡63.3±9.1歲；⑤ E組（降脂復方治療）9例，男4例，女5例，平均年齡55.2±11.7歲。
2.2 降脂療效
ANOVA分析結果顯示，各組降低TC、LDL-C療效有顯著差異（PTC=0.002，PLDL-C=0.000）。多重比較結果顯示：C組TC水平降低程度明顯優于A組（P=0.017）；D組LDL-C水平降低程度明顯優于B組（P=0.049）；C組TC和LDL-C水平降低程度與B組差異無統計學意義（PTC=0.226，PLDL-C=0.818）；E組TC水平降低程度A組差異無統計學意義（P=0.195）。見表 2。
表2
各組降脂療效比較（%）
2.3 藥物交互作用分析（2×2析因分析）
檢驗各組降脂療效百分比的方差齊性，各組降脂療效百分比符合方差齊性（PTC=0.778，PLDL-C=0.940）。分別對TC、LDL-C療效百分比進行均數比較和方差分析。
2.3.1 降脂復方治療與ATV聯用降低TC療效交互作用分析
表 3和表 4顯示，是否使用降脂復方治療與TC水平降低有關（P=0.006），但ATV 10 mg或20 mg治療與TC水平降低無關（P=0.176）。降脂復方治療與ATV聯用降低TC水平的交互作用為1.378%，差異無統計學意義（P=0.605），表明降脂復方治療與ATV聯用降低TC水平無明顯交互作用，見圖 2。
表3
降脂復方治療與ATV聯用降低TC療效效應分析（%）
表4
降脂復方治療與ATV聯用降低TC療效方差分析（%）
圖2
降脂復方治療與ATV聯用降低TC療效的交互作用分析
2.3.2 降脂復方治療與ATV聯用降低LDL-C療效交互作用分析
表 5 和表 6 顯示，是否使用降脂復方治療與LDL-C水平降低有關，差異有統計學意義（P=0.009）；ATV 10 mg或20 mg治療與LDL-C水平降低也有關，差異也有統計學意義（P=0.021）。降脂復方治療與ATV聯用降低LDL-C水平的交互作用為0.661%，差異無統計學意義（P=0.843），表明降脂復方治療與ATV聯用降低LDL-C水平無明顯交互作用，見圖 3。
表5
降脂復方治療與ATV聯用降低LDL-C療效效應分析（%）
表6
降脂復方治療與ATV聯用降低LDL-C療效方差分析（%）
圖3
降脂復方治療與ATV聯用降低LDL-C療效的交互作用分析
2.4 安全性指標
根據治療前、治療后安全性數據進行秩和檢驗，各組安全性指標在治療前和治療后均無顯著差異（P均＞0.05）。各組均無顯著不良反應和不良事件發生。
3 討論
已有研究表明，ATV 10 mg可平均降低36%的LDL-C水平和26%的TC水平，隨著劑量加倍，ATV降低LDL-C和TC的療效分別增加5%和7% [9-12]。本研究結果顯示，降脂復方治療與ATV聯用的降脂療效優于單獨使用相同劑量的ATV，ATV 10 mg+降脂復方治療降低TC、LDL-C的療效與ATV 20 mg的療效相當。雖然本研究結果顯示降脂復方治療與ATV聯用無顯著交互作用，但有臨床觀察提示兩者聯用存在1+1＞2的協同作用趨勢。
在本研究療程期間，降脂復方治療與ATV聯用安全性較高，未出現不良反應和不良事件，后期隨訪中有1例患者因發現肌酸激酶升高（CK 341 U/L）而停止服用調脂藥物（發現肌酶升高時調脂方案為單獨服用ATV 10 mg，qd；已停止聯合用藥4個月）。
如何通過遣藥組方、合理配伍來達到增效和/或減毒的作用是完善中西醫結合治療的關鍵。而藥物相互作用也是國內外研究的熱點，尤其是基于CYP450酶系的藥物相互作用研究比較普遍。我們已有的人肝微粒體CYP450酶前期研究結果顯示，本研究所選用的降脂方對CYP3A4具有抑制作用 [5, 6]。由于ATV主要通過CYP3A4進行代謝，降脂方作為代謝酶抑制劑，與ATV聯用意味著可通過抑制代謝來提高ATV在體內的有效血藥濃度，加強降脂療效。結合本臨床研究結果，佐證了兩者聯用的確有加強降脂療效的優勢，且短期療程內安全性較高。藥物相互作用的研究不應是單純為了避免不良反應，還應該著眼于發現更合理有效的藥物聯用方案。我們在后續研究中將繼續開展更大規模研究，以期更進一步探索兩種藥物的相互作用，同時加強和完善兩者長期聯合治療的安全性評估。
血清總膽固醇（total cholesterol，TC）或低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素之一 [1]。2007年發布的《中國成人血脂異常防治指南》 [1]以及2004年發布的基于2001版“美國膽固醇教育計劃”（The National Cholesterol Education Program，NCEP）成人治療組第三次指南（The Adult Treatment Panel III，ATP III）[2]的修改意見《近期臨床試驗對國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次指南的意義》 [3]中均指出，在進行調脂治療時，首要目標是降低LDL-C，次要目標是非高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。2013年最新發布的《2013ACC/AHA控制血液膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心臟病風險指南》 [4]更是取消了LDL-C和非HDL-C的推薦目標。為從患者所能耐受劑量的他汀類藥物角度考慮以實現最大獲益，需要進行有效地聯合干預以降低血液膽固醇水平。我國傳統醫學驗方降脂方由蒼術9 g 、厚樸9 g、虎杖12 g 、澤瀉9 g、夏枯草30 g和甘草6 g組成，已有研究顯示其經由人肝微粒體共同孵育后，對細胞色素P450 3A4（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）有明顯抑制作用 [5]。而以人肝微粒體為模型的體外研究也顯示，在降脂方干預下，阿托伐他汀（atorvastatin，ATV）代謝減緩，藥物濃度顯著上升，提示降脂方具有明顯增強ATV藥效的作用 [6]。本研究擬通過對中醫診斷為痰濁阻遏證型的原發性高脂血癥患者進行降脂復方治療與ATV的聯合干預，觀察聯合干預的降脂療效和安全性。
1 對象與方法
1.1 研究對象
納入2012年9月至2013年3月于我院心內科住院及門診治療，中醫診斷為痰濁阻遏證型的原發性高脂血癥患者 [7]。排除合并肝、腎及造血系統等嚴重原發性疾病的患者，正在使用肝素、甲狀腺素治療藥和其他影響血脂代謝藥物的患者及近兩周曾采用其他降脂措施的患者 [8]。
1.2 干預措施
將符合納入標準的受試者根據入組血脂水平及危險因素，參照2007版《中國成人血脂異常防治指南》 [1]劃分為3個治療層次（表 1）。第一、二層又各分為2組，第三層為1組，共5組。第一層與第二層的受試者采用隨機分配的方法分配到該層的兩組中。
表1
按血脂水平及危險因素分層原則
第一層：B組（ATV 20 mg組）：立普妥20 mg，qd，口服。D組（ATV 20 mg+降脂復方治療組）：立普妥20 mg，qd，口服；中藥每天分兩次溫服。第二層：A組（ATV 10 mg組）：立普妥10 mg，qd，口服。C組（ATV 10 mg+降脂復方治療組）：立普妥10 mg，qd，口服；中藥每天分兩次溫服。第三層：E組（降脂復方治療組）：中藥每天分兩次溫服。臨床服藥兩周為一個療程。
降脂復方治療由降脂方為主方，并根據中醫臨床辨證施治必要時增減適量藥味。降脂方組成：蒼術9 g，厚樸9 g，虎杖12 g，澤瀉9 g，夏枯草30 g，甘草6 g。服藥方法：中藥湯劑一日一劑，濃煎至100 mL，分兩次溫服（中藥均由上海中醫藥大學附屬曙光醫院東院中藥房提供）。ATV采用輝瑞制藥有限公司生產的立普妥（阿托伐他汀鈣片）20 mg片劑（執行標準：進口藥物注冊標準JX20070073；批準文號：國藥準字J20070061）。
1.3 結局指標
療效指標：治療后TC和LDL-C水平較治療前降低程度的百分比[療效百分比=（治療前水平-治療后水平）÷治療前水平×100%]；安全性指標 [8]：血常規、ALT、AST、BUN、Cr、CK、CK-MB治療前后變化，以及不良反應和不良事件發生率。
1.4 統計方法
采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料組間比較首先進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，符合正態分布且方差齊性采用2×2析因分析和ANOVA分析，非正態分布和/或方差不齊則采用非參數檢驗。等級資料組間比較采用秩和檢驗。
2 結果
2.1 納入患者的基本特征
共納入92例患者，其中：① A組（ATV 10 mg）20例，男14例，女6例，平均年齡68.3±10.3歲；② B組（ATV 20 mg）25例，男17例，女8例，平均年齡65.6±11.9歲；③ C組（ATV 10 mg+降脂復方治療）21例，男8例，女13例，平均年齡68.7±10.5歲；④ D組（ATV 20 mg+降脂復方治療）17例，男3例，女14例，平均年齡63.3±9.1歲；⑤ E組（降脂復方治療）9例，男4例，女5例，平均年齡55.2±11.7歲。
2.2 降脂療效
ANOVA分析結果顯示，各組降低TC、LDL-C療效有顯著差異（PTC=0.002，PLDL-C=0.000）。多重比較結果顯示：C組TC水平降低程度明顯優于A組（P=0.017）；D組LDL-C水平降低程度明顯優于B組（P=0.049）；C組TC和LDL-C水平降低程度與B組差異無統計學意義（PTC=0.226，PLDL-C=0.818）；E組TC水平降低程度A組差異無統計學意義（P=0.195）。見表 2。
表2
各組降脂療效比較（%）
2.3 藥物交互作用分析（2×2析因分析）
檢驗各組降脂療效百分比的方差齊性，各組降脂療效百分比符合方差齊性（PTC=0.778，PLDL-C=0.940）。分別對TC、LDL-C療效百分比進行均數比較和方差分析。
2.3.1 降脂復方治療與ATV聯用降低TC療效交互作用分析
表 3和表 4顯示，是否使用降脂復方治療與TC水平降低有關（P=0.006），但ATV 10 mg或20 mg治療與TC水平降低無關（P=0.176）。降脂復方治療與ATV聯用降低TC水平的交互作用為1.378%，差異無統計學意義（P=0.605），表明降脂復方治療與ATV聯用降低TC水平無明顯交互作用，見圖 2。
表3
降脂復方治療與ATV聯用降低TC療效效應分析（%）
表4
降脂復方治療與ATV聯用降低TC療效方差分析（%）
圖2
降脂復方治療與ATV聯用降低TC療效的交互作用分析
2.3.2 降脂復方治療與ATV聯用降低LDL-C療效交互作用分析
表 5 和表 6 顯示，是否使用降脂復方治療與LDL-C水平降低有關，差異有統計學意義（P=0.009）；ATV 10 mg或20 mg治療與LDL-C水平降低也有關，差異也有統計學意義（P=0.021）。降脂復方治療與ATV聯用降低LDL-C水平的交互作用為0.661%，差異無統計學意義（P=0.843），表明降脂復方治療與ATV聯用降低LDL-C水平無明顯交互作用，見圖 3。
表5
降脂復方治療與ATV聯用降低LDL-C療效效應分析（%）
表6
降脂復方治療與ATV聯用降低LDL-C療效方差分析（%）
圖3
降脂復方治療與ATV聯用降低LDL-C療效的交互作用分析
2.4 安全性指標
根據治療前、治療后安全性數據進行秩和檢驗，各組安全性指標在治療前和治療后均無顯著差異（P均＞0.05）。各組均無顯著不良反應和不良事件發生。
3 討論
已有研究表明，ATV 10 mg可平均降低36%的LDL-C水平和26%的TC水平，隨著劑量加倍，ATV降低LDL-C和TC的療效分別增加5%和7% [9-12]。本研究結果顯示，降脂復方治療與ATV聯用的降脂療效優于單獨使用相同劑量的ATV，ATV 10 mg+降脂復方治療降低TC、LDL-C的療效與ATV 20 mg的療效相當。雖然本研究結果顯示降脂復方治療與ATV聯用無顯著交互作用，但有臨床觀察提示兩者聯用存在1+1＞2的協同作用趨勢。
在本研究療程期間，降脂復方治療與ATV聯用安全性較高，未出現不良反應和不良事件，后期隨訪中有1例患者因發現肌酸激酶升高（CK 341 U/L）而停止服用調脂藥物（發現肌酶升高時調脂方案為單獨服用ATV 10 mg，qd；已停止聯合用藥4個月）。
如何通過遣藥組方、合理配伍來達到增效和/或減毒的作用是完善中西醫結合治療的關鍵。而藥物相互作用也是國內外研究的熱點，尤其是基于CYP450酶系的藥物相互作用研究比較普遍。我們已有的人肝微粒體CYP450酶前期研究結果顯示，本研究所選用的降脂方對CYP3A4具有抑制作用 [5, 6]。由于ATV主要通過CYP3A4進行代謝，降脂方作為代謝酶抑制劑，與ATV聯用意味著可通過抑制代謝來提高ATV在體內的有效血藥濃度，加強降脂療效。結合本臨床研究結果，佐證了兩者聯用的確有加強降脂療效的優勢，且短期療程內安全性較高。藥物相互作用的研究不應是單純為了避免不良反應，還應該著眼于發現更合理有效的藥物聯用方案。我們在后續研究中將繼續開展更大規模研究，以期更進一步探索兩種藥物的相互作用，同時加強和完善兩者長期聯合治療的安全性評估。
