引用本文： 陳雪娥, 王承黨. 選擇性鈣通道拮抗劑治療腸易激綜合征療效和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(7): 840-846. doi: 10.7507/1672-2531.20150142 復制
全球范圍內腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）的發病率約為5%～20%[1]，腹痛是其主要癥狀和就診原因。此外，腹脹、大便異常也常困擾IBS患者。由于病因和發病機制尚未明確，目前主要針對IBS的病理生理學改變進行治療。選擇性鈣通道拮抗劑（selective calcium channel blocker，SCCB）對胃腸道平滑肌有較好的解痙作用，能緩解IBS的主要癥狀如腹痛、腹脹等，但療效尚缺乏充分可靠的證據，為此，我們采用系統評價方法，對SCCB治療IBS的有效性和安全性進行綜合評價，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
平行設計的隨機對照試驗（RCT）。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入符合Manning[2]、Rome I[3]、Rome Ⅱ[4]、Rome Ⅲ[5]診斷標準的IBS患者。患者年齡≥16歲，其種族、性別和疾病分型不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用SCCB（包括奧替溴銨、匹維溴銨）治療；對照組采用安慰劑治療。
1.1.4 結局指標
主要指標：總有效率；次要指標：腹痛緩解率、腹脹緩解率和不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 樣本量＜10例或療程＜2周；② 原始數據不全且索取無果；③ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、CBM、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫，檢索時限均為從建庫至2013年8月1日，搜集SCCB治療IBS的相關RCT。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：antispasmodic*、spasmolytics、otilonium bromide、pinaverium bromide、treatment、irritable bowel syndrome、IBS、colon diseases、selective calcium channel blockers、randomized control trial、controlled clinical trial、placebo；中文檢索詞包括：解痙劑、鈣通道拮抗劑、腸易激綜合征、治療、奧替溴銨、匹維溴銨、結腸疾病、臨床試驗、隨機對照試驗、安慰劑。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 antispasmodic #2 spasmolytics #3 selective calcium channel blockers #4 otilonium bromide #5 pinaverium bromide #6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 irritable bowel syndrome #8 colon diseases #9 #7 OR #8 #10 #6 AND #9 #11 randomized control trial #12 controlled clinical trial #13 #11 OR #12 #14 #10 AND #13
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立按納入與排除標準篩選文獻和提取資料，并交叉核對，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標準的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以決定最終是否納入。資料提取的主要內容包括：納入研究的基本情況，研究對象的基本特征，干預措施的具體細節，結局指標和結果數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具[6]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。本研究評價結局均為計數資料，故采用相對危險度（RR）及其95%CI為效應分析統計量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1 245篇，經逐層篩選后，最終納入12個RCT[7-18]，共1 325例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總有效率
共納入7個RCT[7, 8, 11, 14-16, 18]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：SCCB組總有效率明顯高于安慰劑組（68.89% vs. 35.22%），差異有統計學意義[RR=2.06，95%CI（1.56，2.73），P＜0.000 01；NNT=3）]。亞組分析結果顯示，奧替溴銨和匹維溴銨的總有效率均明顯高于安慰劑組，且差異均有統計學意義（圖 2）。
圖2
SCCB與安慰劑治療IBS總有效率比較的Meta分析
2.3.2 腹痛緩解率
共納入7個RCT[8, 9, 11-14, 17]。固定效應模型Meta分析結果顯示：SCCB組腹痛緩解率明顯高于安慰劑組（65.59% vs. 44.12%），差異有統計學意義[RR=1.47，95%CI（1.31，1.65），P＜0.000 01；NNT=5]。亞組分析結果顯示，奧替溴銨和匹維溴銨的腹痛緩解率均明顯高于安慰劑組，且差異均有統計學意義（圖 3）。
圖3
SCCB與安慰劑治療IBS腹痛緩解率比較的Meta分析
2.3.3 腹脹緩解率
共納入5個RCT[8, 11, 13, 14, 17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：SCCB組的腹脹緩解率明顯高于安慰劑組（58.61% vs. 37.67%），差異有統計學意義[RR=1.48，95%CI（1.10，2.00），P=0.01；NNT=5]。亞組分析結果顯示，匹維溴銨的腹漲緩解率高于安慰劑組，且差異有統計學意義，但奧替溴銨的腹漲緩解率與安慰劑組差異無統計學意義（圖 4）。
圖4
SCCB與安慰劑治療IBS腹脹緩解率比較的Meta分析
2.4 不良反應發生率
8個RCT[9-13, 16-18]報道了不良反應發生情況，固定效應模型Meta分析結果顯示，SCCB組的不良反應發生率高于安慰劑組（3.01% vs. 0.19%），差異有統計學意義[RD=0.03，95%CI（0.01，0.04），P=0.002]（圖 5）。不良反應主要表現為皮膚瘙癢、口干、惡心、胃腸道不適等，且多為輕度。
圖5
SCCB與安慰劑治療IBS不良反應發生率比較的Meta分析
2.5 敏感性分析
剔除偏倚風險較大的研究進行敏感性分析，4個偏倚風險較小的研究[3, 4, 7, 10]的Meta分析結果仍顯示SCCB組的總有效率明顯高于安慰劑組[63.67% vs. 37.6%；RR=1.59，95%CI（1.33，1.90）]。在腹痛緩解率和腹脹緩解率上，結果也均顯示SCCB組明顯優于安慰劑組，且差異均有統計學意義（P＜0.05）。
2.6 發表偏倚分析
基于總有效率的漏斗圖顯示，存在發表偏倚的潛在可能（圖 6）。
圖6
基于總有效率的漏斗圖
3 討論
IBS是一種常見的慢性腸功能紊亂性疾病，臨床上分為4種亞型：IBS-C、IBS-D、IBS-M、IBS-U，其中前3個亞型占絕大部分[19]，嚴重影響患者的生活質量和社會功能。IBS的病因和發病機制尚不明確，各亞型之間的癥狀相互重疊，目前主要依據胃腸道動力異常和內臟感覺過敏，結合患者的腹痛、腹脹、腹瀉等臨床癥狀的發作頻率、嚴重程度等進行綜合治療，其中選擇性鈣通道拮抗劑是常用的治療藥物。
奧替溴銨和匹維溴銨是經典的SCCB，屬四銨基化合物，口服后幾乎不吸收，直接作用于腸道平滑肌細胞的電壓依賴性鈣離子通道，降低平滑肌收縮興奮性，解除腸道平滑肌痙攣，從而有效緩解腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀。此外，奧替溴銨還有抗毒蕈堿M受體和抗速激肽NK2受體的作用，因此，奧替溴銨可能有利于降低腸道高敏感性，有效改善IBS的腹痛、腹脹等癥狀[20]。2001年Poynard等[21]系統評價了6種肌肉松弛劑治療IBS的療效，亞組分析提示奧替溴銨和匹維溴銨治療IBS的療效優于安慰劑，但其設計時間早，納入的試驗數少。2011年Ruepert等[22]更新了奧替溴銨和匹維溴銨治療IBS的Meta分析，結論與前相符，但是該研究只分析了SCCB的有效性，而忽略了安全性，且未進行納入文獻的敏感性分析。在國內，趙鵬程等[23]的研究亦發現SCCB治療IBS的總體有效率、主要癥狀的改善等方面均優于安慰劑，但該研究納入了隨機和半隨機對照試驗，且未進行亞組分析。因此，本研究更新了趙鵬程等[23]關于SCCB治療IBS的系統評價，排除了非安慰劑對照試驗，只納入隨機對照試驗，并且增加了亞組分析和NNT（number needed to treat）分析結果。
本次Meta分析納入12個RCT，共1 325例患者，其中6個研究來自國外，6個研究來自國內。在SCCB具體涉及的藥物方面，5個研究為奧替溴銨，7個研究為匹維溴銨。我們排除了非安慰劑對照試驗，并排除高偏倚風險研究進行了敏感性分析；在結局指標選擇方面，多數研究總體癥狀評估包含排便情況，但未單獨描述試驗結束時的腹瀉癥狀，可納入的文獻及病例數少，文獻質量不高，因此我們未分析SCCB對排便的影響。在療效評估方面，除腹痛、腹脹、腹瀉和總體有效率等指標外，我們還計算了NNT，結果發現SCCB組（包括奧替溴銨和匹維溴銨）無論是總體有效率，還是腹痛緩解率、腹脹緩解率均優于安慰劑組，且NNT均偏小，說明SCCB可使IBS患者獲益更多。在不良反應方面，雖然SCCB與安慰劑不良反應發生率差異有統計學意義，但平均RD僅3%，且多數為口干、惡心等輕度反應，不影響藥物的繼續治療，故認為SCCB安全性良好。按SCCB種類進行亞組分析，結果顯示匹維溴銨與奧替溴銨亞組間在各指標上差異均無統計學意義（P均＞0.05），說明奧替溴銨和匹維溴銨對IBS的療效和安全性相當。在異質性分析方面，考慮可能與IBS的類型、診斷標準、試驗療程等方面有關，因多數研究未描述IBS的具體類型，故無法按IBS的不同類型進行亞組分析。在試驗療程方面，納入研究的療程多為2～4周，屬于短程研究，但考慮到IBS屬功能性疾病，癥狀容易復發，短期控制腹痛等癥狀也顯得相當重要，因此，本研究結果可能有助于SCCB作為IBS自我癥狀控制的治療藥物。而SCCB治療IBS的長期（＞8周）療效，尚需進一步開展相關研究進行驗證。
本研究的局限性包括：部分納入研究樣本量偏小，研究質量普遍不高，存在發表偏倚的潛在可能，各研究采用的診斷標準、試驗療程、結局的測量方法和療效評價標準不盡相同，且缺乏對長期療效和安全性的評估。這些局限性，均可能影響本研究結論的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，SCCB治療IBS有效，不良反應輕微。受納入研究數量和質量所限，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
全球范圍內腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）的發病率約為5%～20%[1]，腹痛是其主要癥狀和就診原因。此外，腹脹、大便異常也常困擾IBS患者。由于病因和發病機制尚未明確，目前主要針對IBS的病理生理學改變進行治療。選擇性鈣通道拮抗劑（selective calcium channel blocker，SCCB）對胃腸道平滑肌有較好的解痙作用，能緩解IBS的主要癥狀如腹痛、腹脹等，但療效尚缺乏充分可靠的證據，為此，我們采用系統評價方法，對SCCB治療IBS的有效性和安全性進行綜合評價，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
平行設計的隨機對照試驗（RCT）。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入符合Manning[2]、Rome I[3]、Rome Ⅱ[4]、Rome Ⅲ[5]診斷標準的IBS患者。患者年齡≥16歲，其種族、性別和疾病分型不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用SCCB（包括奧替溴銨、匹維溴銨）治療；對照組采用安慰劑治療。
1.1.4 結局指標
主要指標：總有效率；次要指標：腹痛緩解率、腹脹緩解率和不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 樣本量＜10例或療程＜2周；② 原始數據不全且索取無果；③ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、CBM、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫，檢索時限均為從建庫至2013年8月1日，搜集SCCB治療IBS的相關RCT。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：antispasmodic*、spasmolytics、otilonium bromide、pinaverium bromide、treatment、irritable bowel syndrome、IBS、colon diseases、selective calcium channel blockers、randomized control trial、controlled clinical trial、placebo；中文檢索詞包括：解痙劑、鈣通道拮抗劑、腸易激綜合征、治療、奧替溴銨、匹維溴銨、結腸疾病、臨床試驗、隨機對照試驗、安慰劑。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 antispasmodic #2 spasmolytics #3 selective calcium channel blockers #4 otilonium bromide #5 pinaverium bromide #6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 irritable bowel syndrome #8 colon diseases #9 #7 OR #8 #10 #6 AND #9 #11 randomized control trial #12 controlled clinical trial #13 #11 OR #12 #14 #10 AND #13
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立按納入與排除標準篩選文獻和提取資料，并交叉核對，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標準的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以決定最終是否納入。資料提取的主要內容包括：納入研究的基本情況，研究對象的基本特征，干預措施的具體細節，結局指標和結果數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具[6]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。本研究評價結局均為計數資料，故采用相對危險度（RR）及其95%CI為效應分析統計量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1 245篇，經逐層篩選后，最終納入12個RCT[7-18]，共1 325例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總有效率
共納入7個RCT[7, 8, 11, 14-16, 18]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：SCCB組總有效率明顯高于安慰劑組（68.89% vs. 35.22%），差異有統計學意義[RR=2.06，95%CI（1.56，2.73），P＜0.000 01；NNT=3）]。亞組分析結果顯示，奧替溴銨和匹維溴銨的總有效率均明顯高于安慰劑組，且差異均有統計學意義（圖 2）。
圖2
SCCB與安慰劑治療IBS總有效率比較的Meta分析
2.3.2 腹痛緩解率
共納入7個RCT[8, 9, 11-14, 17]。固定效應模型Meta分析結果顯示：SCCB組腹痛緩解率明顯高于安慰劑組（65.59% vs. 44.12%），差異有統計學意義[RR=1.47，95%CI（1.31，1.65），P＜0.000 01；NNT=5]。亞組分析結果顯示，奧替溴銨和匹維溴銨的腹痛緩解率均明顯高于安慰劑組，且差異均有統計學意義（圖 3）。
圖3
SCCB與安慰劑治療IBS腹痛緩解率比較的Meta分析
2.3.3 腹脹緩解率
共納入5個RCT[8, 11, 13, 14, 17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：SCCB組的腹脹緩解率明顯高于安慰劑組（58.61% vs. 37.67%），差異有統計學意義[RR=1.48，95%CI（1.10，2.00），P=0.01；NNT=5]。亞組分析結果顯示，匹維溴銨的腹漲緩解率高于安慰劑組，且差異有統計學意義，但奧替溴銨的腹漲緩解率與安慰劑組差異無統計學意義（圖 4）。
圖4
SCCB與安慰劑治療IBS腹脹緩解率比較的Meta分析
2.4 不良反應發生率
8個RCT[9-13, 16-18]報道了不良反應發生情況，固定效應模型Meta分析結果顯示，SCCB組的不良反應發生率高于安慰劑組（3.01% vs. 0.19%），差異有統計學意義[RD=0.03，95%CI（0.01，0.04），P=0.002]（圖 5）。不良反應主要表現為皮膚瘙癢、口干、惡心、胃腸道不適等，且多為輕度。
圖5
SCCB與安慰劑治療IBS不良反應發生率比較的Meta分析
2.5 敏感性分析
剔除偏倚風險較大的研究進行敏感性分析，4個偏倚風險較小的研究[3, 4, 7, 10]的Meta分析結果仍顯示SCCB組的總有效率明顯高于安慰劑組[63.67% vs. 37.6%；RR=1.59，95%CI（1.33，1.90）]。在腹痛緩解率和腹脹緩解率上，結果也均顯示SCCB組明顯優于安慰劑組，且差異均有統計學意義（P＜0.05）。
2.6 發表偏倚分析
基于總有效率的漏斗圖顯示，存在發表偏倚的潛在可能（圖 6）。
圖6
基于總有效率的漏斗圖
3 討論
IBS是一種常見的慢性腸功能紊亂性疾病，臨床上分為4種亞型：IBS-C、IBS-D、IBS-M、IBS-U，其中前3個亞型占絕大部分[19]，嚴重影響患者的生活質量和社會功能。IBS的病因和發病機制尚不明確，各亞型之間的癥狀相互重疊，目前主要依據胃腸道動力異常和內臟感覺過敏，結合患者的腹痛、腹脹、腹瀉等臨床癥狀的發作頻率、嚴重程度等進行綜合治療，其中選擇性鈣通道拮抗劑是常用的治療藥物。
奧替溴銨和匹維溴銨是經典的SCCB，屬四銨基化合物，口服后幾乎不吸收，直接作用于腸道平滑肌細胞的電壓依賴性鈣離子通道，降低平滑肌收縮興奮性，解除腸道平滑肌痙攣，從而有效緩解腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀。此外，奧替溴銨還有抗毒蕈堿M受體和抗速激肽NK2受體的作用，因此，奧替溴銨可能有利于降低腸道高敏感性，有效改善IBS的腹痛、腹脹等癥狀[20]。2001年Poynard等[21]系統評價了6種肌肉松弛劑治療IBS的療效，亞組分析提示奧替溴銨和匹維溴銨治療IBS的療效優于安慰劑，但其設計時間早，納入的試驗數少。2011年Ruepert等[22]更新了奧替溴銨和匹維溴銨治療IBS的Meta分析，結論與前相符，但是該研究只分析了SCCB的有效性，而忽略了安全性，且未進行納入文獻的敏感性分析。在國內，趙鵬程等[23]的研究亦發現SCCB治療IBS的總體有效率、主要癥狀的改善等方面均優于安慰劑，但該研究納入了隨機和半隨機對照試驗，且未進行亞組分析。因此，本研究更新了趙鵬程等[23]關于SCCB治療IBS的系統評價，排除了非安慰劑對照試驗，只納入隨機對照試驗，并且增加了亞組分析和NNT（number needed to treat）分析結果。
本次Meta分析納入12個RCT，共1 325例患者，其中6個研究來自國外，6個研究來自國內。在SCCB具體涉及的藥物方面，5個研究為奧替溴銨，7個研究為匹維溴銨。我們排除了非安慰劑對照試驗，并排除高偏倚風險研究進行了敏感性分析；在結局指標選擇方面，多數研究總體癥狀評估包含排便情況，但未單獨描述試驗結束時的腹瀉癥狀，可納入的文獻及病例數少，文獻質量不高，因此我們未分析SCCB對排便的影響。在療效評估方面，除腹痛、腹脹、腹瀉和總體有效率等指標外，我們還計算了NNT，結果發現SCCB組（包括奧替溴銨和匹維溴銨）無論是總體有效率，還是腹痛緩解率、腹脹緩解率均優于安慰劑組，且NNT均偏小，說明SCCB可使IBS患者獲益更多。在不良反應方面，雖然SCCB與安慰劑不良反應發生率差異有統計學意義，但平均RD僅3%，且多數為口干、惡心等輕度反應，不影響藥物的繼續治療，故認為SCCB安全性良好。按SCCB種類進行亞組分析，結果顯示匹維溴銨與奧替溴銨亞組間在各指標上差異均無統計學意義（P均＞0.05），說明奧替溴銨和匹維溴銨對IBS的療效和安全性相當。在異質性分析方面，考慮可能與IBS的類型、診斷標準、試驗療程等方面有關，因多數研究未描述IBS的具體類型，故無法按IBS的不同類型進行亞組分析。在試驗療程方面，納入研究的療程多為2～4周，屬于短程研究，但考慮到IBS屬功能性疾病，癥狀容易復發，短期控制腹痛等癥狀也顯得相當重要，因此，本研究結果可能有助于SCCB作為IBS自我癥狀控制的治療藥物。而SCCB治療IBS的長期（＞8周）療效，尚需進一步開展相關研究進行驗證。
本研究的局限性包括：部分納入研究樣本量偏小，研究質量普遍不高，存在發表偏倚的潛在可能，各研究采用的診斷標準、試驗療程、結局的測量方法和療效評價標準不盡相同，且缺乏對長期療效和安全性的評估。這些局限性，均可能影響本研究結論的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，SCCB治療IBS有效，不良反應輕微。受納入研究數量和質量所限，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
