引用本文： 曾韞璟, 張曦. 美國感染病學會2008曲霉菌病診治指南解讀. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(7): 767-771. doi: 10.7507/1672-2531.20150130 復制
在血液系統疾病的治療過程中，曲霉菌是免疫功能低下患者致命性感染的重要病原菌，也是其主要死亡的原因之一[1-7]。美國感染病學會于2008年公布的曲霉菌病指南，旨在總結曲霉菌病的診斷要點，并提出曲霉菌病的治療依據，治療依據的可靠性是根據美國感染病學會指南中的標準體系進行評分。指南按照曲霉菌病類型，即侵襲性曲霉菌病、慢性（腐生型）曲霉菌病與變應性曲霉菌病分別論述了其治療要點。本文試圖從病原、藥物和治療等幾個方面，對該指南做簡要回顧和解讀。
1 病原菌及診斷
侵襲性曲霉菌病最常見的病原是煙曲霉菌，其次為黃曲霉菌、黑曲霉菌和土曲霉菌[8-12]。其中需要注意的是土曲霉菌對兩性霉素B存在耐藥[13-14]。
曲霉菌病分為侵襲性、慢性（腐生型）、變應性三大類。侵襲性曲霉菌病包括了以下呼吸道、鼻竇和皮膚作為入侵門戶的感染，還包括血行播散和病灶周圍直接擴散的感染。慢性（腐生型）曲霉病包括曲霉菌性耳真菌病和肺曲霉球。變應性曲霉病包括變應性曲霉菌鼻竇炎和變應性支氣管肺曲霉菌病。侵襲性曲霉菌病的診斷分為3級，即確診、臨床診斷、擬診。指南中提到的侵襲性曲霉菌病是指確診和臨床診斷的侵襲性曲霉菌病例。曲霉菌病的確診需要感染部位的組織病理學證據和正常無菌部位標本培養的陽性結果。擬診需要同時滿足3項標準，即宿主因素、臨床表現（癥狀、體征和放射學特征）以及微生物學證據。但是其中也有兩種情況例外：第一，盡管患者的曲霉菌培養結果為陰性，但組織病理學檢查中多次見到曲霉菌菌絲；第二，具有曲霉菌感染臨床表現的免疫功能低下的患者，非培養方法檢測（即半乳甘露聚糖或β-葡聚糖檢測結果陽性，以及CT診斷結果符合曲霉菌影像學表現）陽性，則視為符合臨床診斷的標準。
然而，在實際臨床工作中，曲霉菌病的診斷尤其是確診是比較困難的。首先，曲霉菌病的臨床表現多不典型，在免疫缺陷的患者，可能無發熱、咳嗽等癥狀，而以胸痛、咯血等癥狀為主要表現；其次，曲霉常常與其他病原體形成雙重甚至多重感染，更增加了診斷的難度；第三，血培養陽性率不高，而其他標本獲取困難，特別是危重患者無法進行纖維支氣管鏡、支氣管肺泡灌洗等高風險檢查，凝血功能異常的患者不能進行穿刺活檢等有創檢查，更進一步限制了組織病理學證據的取得；第四，肺部CT中的特征性表現如“暈輪征”、“空氣新月征”等，在其他病原感染如銅綠假單胞菌、努卡氏菌等感染中也可能出現，并不具有唯一排他性，不能作為確診的依據；而非培養為基礎的實驗室檢查如G試驗、GM試驗受其他因素影響，容易出現假陽性或假陰性結果[15-21]；PCR等技術受實驗室條件等限制目前在我國尚難以廣泛開展。這些臨床診斷手段的不足均制約了對侵襲性真菌病的確診，因此建議積極開展和使用上述檢查措施以盡可能提高診斷的準確性。
2 抗真菌藥物
現在，治療曲霉菌病常用的抗真菌藥物主要包括：以兩性霉素為代表的多烯類，以伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑為代表的三唑類，以卡泊芬凈、米卡芬凈為代表的棘白菌素類等。兩性霉素B（AMB）和伏立康唑是美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的用于治療侵襲性曲霉菌病的首選藥物，就毒副作用而言，伏立康唑更為方便和安全。脂質體兩性霉素、伊曲康唑、卡泊芬凈被批準用于侵襲性曲霉菌病的二線治療。而泊沙康唑目前在中國被批準用于伴中性粒細胞缺乏的白血病、骨髓增生異常綜合征以及出現GVHD的造血干細胞移植患者的侵襲性曲霉菌病的預防。米卡芬凈主要的適應癥在念珠菌方面，在美國尚未被批準用于侵襲性曲霉菌病的治療。
AMB仍是目前治療真菌感染的金標準，主要通過與真菌細胞膜的主要成分麥角固醇結合，影響細胞膜的通透性，導致真菌內鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏使真菌死亡。AMB也可與膽固醇（哺乳動物的細胞膜主要固醇類）結合，導致細胞損傷和終末器官衰竭。常見的不良反應有畏寒、寒戰、發熱、惡心嘔吐、電解質紊亂、氮質血癥、肝損害等。兩性霉素脂質體的寒戰、發熱、惡心、嘔吐等副反應較兩性霉素少，腎毒性較低。一項關于兩性霉素脂質體的臨床前瞻性研究對比了3 mg/（kg· d）和10 mg/（kg· d）AMB對侵襲性曲霉菌病患者的療效，兩組患者的總體生存率和有效率相似[22]。此外，高劑量脂質體AMB是否對中樞神經系統或其他部位曲霉菌感染有更好的療效，目前尚缺乏充分的臨床研究證據。
三唑類抗真菌藥物通過抑制真菌細胞色素酶P450依賴性羊毛甾醇14α-脫甲基酶而作用于麥角固醇的生物合成，從而引起真菌細胞膜的功能改變，導致細胞死亡或細胞的生長和復制受抑。同時能抑制真菌呼吸鏈中的細胞色素P450依賴性酶。伏立康唑被推薦用于侵襲性曲霉菌病的一線治療，有靜脈和口服兩種劑型。其中靜脈劑型因含有環糊精，可能對腎功能產生影響，故建議腎功能不全患者慎用。其他常見的不良反應有視覺障礙、肝損害（轉氨酶和膽紅素升高）、皮疹等。伏立康唑的代謝受CYP2C19的等位基因多態性影響，這可能導致血藥濃度的顯著差異。與其他人群相比，引起緩慢代謝的單核苷酸多態性在亞洲人群中更為多見。伊曲康唑是一種高分子量、脂溶性的藥物，低pH值和脂類飲食有助于口服劑型吸收。主要不良反應有消化道反應、轉氨酶升高、低鉀血癥等。泊沙康唑目前在我國主要用于中性粒細胞缺乏患者和異基因造血干細胞移植患者的預防治療，國外有對耐藥性侵襲性曲霉菌病補救治療的適應癥。由于三唑類藥物的代謝個體差異大，因此建議在治療侵襲性曲霉菌病期間采用生物鑒定或HPLC法來檢測血藥濃度（A-Ⅲ）。在臨床中，不同類型藥物通常是聯合使用的，三唑類與多種臨床常用藥物存在相互作用。在危重患者，尤其是血液科異基因造血干細胞移植患者使用時，應逐一核對檢查藥物的相互作用，譬如和環孢素或他克莫司的相互影響，應動態監測血藥濃度及時調整劑量或用藥方案。此外，關于三唑類藥物的交叉耐藥近年來屢見報道[23, 24]，故在三唑類預防或治療失敗的患者換選同類藥物治療的療效和安全性，有待進一步臨床研究證實。
棘白菌素類是一種新型半合成兩親性脂肽，通過非競爭性抑制1,3-β-葡聚糖（許多致病性真菌的細胞壁多糖）合成而起作用。臨床使用中此類藥物的不良反應較少，絕大多數患者能夠耐受。卡泊芬凈適用于對其他的批準治療藥物耐藥或不耐受的侵襲性曲霉菌病確診或臨床診斷患者。米卡芬凈和阿尼芬凈尚未在美國獲批用于一線治療侵襲性曲霉菌病。在國內，有多個中心使用米卡芬凈預防或治療異基因造血干細胞移植患者侵襲性曲霉菌病，均取得了較好的療效，但最優劑量仍有待摸索。其優勢在于與其他藥物相互作用較少，在器官移植患者幾乎不需要調整環孢素或他克莫司的劑量。
3 曲霉菌病的治療
3.1 侵襲性曲霉菌病的治療
由于侵襲性肺曲霉菌病是最為常見的致命性侵襲性曲霉菌病，指南中許多有關侵襲性肺曲霉菌病治療的內容也適用于其他類型的侵襲性曲霉菌病。故主要以侵襲性肺曲霉菌病為例介紹曲霉菌病的治療原則。其他類型的曲霉菌病治療推薦方案詳見表 1。
表1
曲霉菌病的治療推薦
由于侵襲性肺曲霉菌病是一種可能致命性感染，加之診斷困難，故對于高度懷疑侵襲性曲霉菌病的患者，在進行診斷性評估的同時，應盡早開始經驗性抗真菌治療（A-Ⅰ）。抗真菌治療的療程至少為6～12周，需要注意的是，對于免疫抑制患者，整個免疫抑制期間均應持續治療，直至病變緩解。對于病情穩定且腸道功能好的患者，伏立康唑口服劑型較好的生物利用度有助于侵襲性曲霉菌病的長期治療。對于此后需行免疫抑制治療的侵襲性曲霉菌病治療成功患者，原抗真菌藥物仍可用于預防感染復發（A-Ⅲ）[25]。
在指南中，靜脈或口服伏立康唑被推薦作為絕大多數侵襲性肺曲霉菌病患者的首選治療（A-Ⅰ），病情較重的患者推薦靜脈制劑（A-Ⅲ）。兩性霉素B作為替代性首選藥物（A-Ⅰ）。補救治療的藥物包括兩性霉素脂質體（A-Ⅱ）、泊沙康唑（B-Ⅱ）、伊曲康唑（B-Ⅱ）、卡泊芬凈（B-Ⅱ）或米卡芬凈（B-Ⅱ）。雖然沒有嚴格的臨床研究報告，仍然建議當首選藥物治療無效時，替代的抗真菌治療藥物最好選擇與初始治療不同類的藥物，以避免可能發生的交叉耐藥。
對于不同種類抗真菌藥物聯合用藥的療效和安全性目前仍缺少臨床研究數據的支持[26]，指南不推薦在初始治療時聯合用藥。但在臨床實踐中，當單藥治療無效時添加抗菌機制不同的第二種藥物往往是不得已的選擇。聯合用藥時尤其需要注意藥物間的相互作用，以及毒性增加等問題。我中心曾對部分伏立康唑單藥治療無效的患者加用米卡芬凈或卡泊芬凈，取得了較為滿意的療效，同時并未觀察到聯用后毒副作用的明顯增加。
需要指出的是，對免疫缺陷的患者而言，治療侵襲性曲霉菌病的另一關鍵在于免疫功能的恢復或重建。對粒細胞缺乏患者，可從使用粒細胞集落刺激因子或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子中獲益[27, 28]。粒細胞輸注目前尚有爭議，在免疫缺陷的患者，但粒細胞輸注最嚴重的不良反應是輸血相關急性肺損傷，可能增加患者死亡的風險，此外，粒細胞輸注還增加了感染巨細胞病毒的風險，因此不建議常規應用。改善免疫功能的另一項措施是停用糖皮質激素。但對于那些必須使用糖皮質激素的患者（如造血干細胞移植后GVHD的治療），換用其他免疫抑制劑是否有助于控制真菌感染尚存在爭議。
外科手術在侵襲性曲霉菌的治療當中仍有其用武之地。咯血是侵襲性肺曲霉菌病的一種嚴重并發癥，外科切除曲霉菌性肺部病變有助于明確診斷，并且可能徹底根除局部感染[29-33]。外科治療對于病變與大血管或心包相鄰、單個空洞病變引發咯血或胸壁受侵的患者有效（B-Ⅱ）。另一項相對適應證包括在強化化療或HSCT前切除單個肺部病變（B-Ⅱ）。盡管伏立康唑治療成功患者無需行肺部病變的外科切除，外科手術通常作為病變累及心臟、大血管、胸腔和骨的曲霉菌病的輔助治療。在藥物治療期間需要進行早期手術評估和密切監測CT結果，如果病變進一步侵及重要臟器，則考慮予以干預。行外科治療與否在我國還是應當謹慎抉擇，根據患者情況和下一步治療方案進行個體化設計。
3.2 持續發熱的（抗菌藥物治療無效）中性粒細胞減少癥患者的經驗性抗真菌治療及侵襲性曲霉菌病的搶先治療
對于經廣譜抗菌治療后仍持續發熱的持久性中性粒細胞減少的高危患者，推薦給予AMB、LFAB、伊曲康唑、伏立康唑或卡泊芬凈進行經驗性抗真菌治療（A-Ⅰ）。對于中性粒細胞減少持續時間預計較短（＜10 d）的患者，不建議進行經驗性抗真菌治療，除非有其他證據提示存在侵襲性真菌感染（B-Ⅲ）的可能。搶先抗真菌治療是經驗性抗真菌治療的一種邏輯延伸，因為其對高危患者群的界定不僅僅基于持續發熱與中性粒細胞減少，還應當包括一些臨床的真菌感染證據，如感染的標志物、CT結果特別是肺部典型的真菌感染影像或曲霉菌抗原檢測陽性。
3.3 侵襲性曲霉菌病的預防性治療
預防性治療分為一級預防和二級預防。一級預防是指在并無患者感染證據，但其流行病學危險譜提示具有發生侵襲性曲霉菌病高傾向性的情況下，予以抗真菌治療；二級預防是指對于具有侵襲性曲霉菌病病史、正處于免疫抑制期的患者，予以抗真菌治療。二級預防的藥物選擇原則上采用初次治療時有效的藥物。對于出現GVHD的HSCT受者以及急性髓性白血病或骨髓增生異常綜合征患者（均為侵襲性曲霉菌病的高危患者），指南推薦予以泊沙康唑進行預防性抗真菌治療（A-Ⅰ）。伊曲康唑和伏立康唑也是有效選擇，但其個體耐受性可能限制其使用（B-Ⅰ）。
4 展望
在曲霉菌病的診斷、治療和預防方面，尚有許多未回答、未解決的流行病學、實驗室診斷和臨床診療問題。尋找快速靈敏的真菌檢測及鑒定方法，改進現有檢測方法的特異性，特別是非培養的實驗室診斷技術，以便更有效、便捷地診斷和鑒別曲霉菌感染。開發療效和耐受性更好的抗真菌藥物可顯著改善重度曲霉菌感染高危患者的治療效果。關鍵的臨床問題是關于真菌感染的治療，包括聯合治療的使用、感染的早期監測手段、治療應答的評估、突破性或耐藥性感染患者的治療以及篩選從預防性治療中獲益的患者群，以上問題均有待我們進一步開展臨床研究來回答。
在血液系統疾病的治療過程中，曲霉菌是免疫功能低下患者致命性感染的重要病原菌，也是其主要死亡的原因之一[1-7]。美國感染病學會于2008年公布的曲霉菌病指南，旨在總結曲霉菌病的診斷要點，并提出曲霉菌病的治療依據，治療依據的可靠性是根據美國感染病學會指南中的標準體系進行評分。指南按照曲霉菌病類型，即侵襲性曲霉菌病、慢性（腐生型）曲霉菌病與變應性曲霉菌病分別論述了其治療要點。本文試圖從病原、藥物和治療等幾個方面，對該指南做簡要回顧和解讀。
1 病原菌及診斷
侵襲性曲霉菌病最常見的病原是煙曲霉菌，其次為黃曲霉菌、黑曲霉菌和土曲霉菌[8-12]。其中需要注意的是土曲霉菌對兩性霉素B存在耐藥[13-14]。
曲霉菌病分為侵襲性、慢性（腐生型）、變應性三大類。侵襲性曲霉菌病包括了以下呼吸道、鼻竇和皮膚作為入侵門戶的感染，還包括血行播散和病灶周圍直接擴散的感染。慢性（腐生型）曲霉病包括曲霉菌性耳真菌病和肺曲霉球。變應性曲霉病包括變應性曲霉菌鼻竇炎和變應性支氣管肺曲霉菌病。侵襲性曲霉菌病的診斷分為3級，即確診、臨床診斷、擬診。指南中提到的侵襲性曲霉菌病是指確診和臨床診斷的侵襲性曲霉菌病例。曲霉菌病的確診需要感染部位的組織病理學證據和正常無菌部位標本培養的陽性結果。擬診需要同時滿足3項標準，即宿主因素、臨床表現（癥狀、體征和放射學特征）以及微生物學證據。但是其中也有兩種情況例外：第一，盡管患者的曲霉菌培養結果為陰性，但組織病理學檢查中多次見到曲霉菌菌絲；第二，具有曲霉菌感染臨床表現的免疫功能低下的患者，非培養方法檢測（即半乳甘露聚糖或β-葡聚糖檢測結果陽性，以及CT診斷結果符合曲霉菌影像學表現）陽性，則視為符合臨床診斷的標準。
然而，在實際臨床工作中，曲霉菌病的診斷尤其是確診是比較困難的。首先，曲霉菌病的臨床表現多不典型，在免疫缺陷的患者，可能無發熱、咳嗽等癥狀，而以胸痛、咯血等癥狀為主要表現；其次，曲霉常常與其他病原體形成雙重甚至多重感染，更增加了診斷的難度；第三，血培養陽性率不高，而其他標本獲取困難，特別是危重患者無法進行纖維支氣管鏡、支氣管肺泡灌洗等高風險檢查，凝血功能異常的患者不能進行穿刺活檢等有創檢查，更進一步限制了組織病理學證據的取得；第四，肺部CT中的特征性表現如“暈輪征”、“空氣新月征”等，在其他病原感染如銅綠假單胞菌、努卡氏菌等感染中也可能出現，并不具有唯一排他性，不能作為確診的依據；而非培養為基礎的實驗室檢查如G試驗、GM試驗受其他因素影響，容易出現假陽性或假陰性結果[15-21]；PCR等技術受實驗室條件等限制目前在我國尚難以廣泛開展。這些臨床診斷手段的不足均制約了對侵襲性真菌病的確診，因此建議積極開展和使用上述檢查措施以盡可能提高診斷的準確性。
2 抗真菌藥物
現在，治療曲霉菌病常用的抗真菌藥物主要包括：以兩性霉素為代表的多烯類，以伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑為代表的三唑類，以卡泊芬凈、米卡芬凈為代表的棘白菌素類等。兩性霉素B（AMB）和伏立康唑是美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的用于治療侵襲性曲霉菌病的首選藥物，就毒副作用而言，伏立康唑更為方便和安全。脂質體兩性霉素、伊曲康唑、卡泊芬凈被批準用于侵襲性曲霉菌病的二線治療。而泊沙康唑目前在中國被批準用于伴中性粒細胞缺乏的白血病、骨髓增生異常綜合征以及出現GVHD的造血干細胞移植患者的侵襲性曲霉菌病的預防。米卡芬凈主要的適應癥在念珠菌方面，在美國尚未被批準用于侵襲性曲霉菌病的治療。
AMB仍是目前治療真菌感染的金標準，主要通過與真菌細胞膜的主要成分麥角固醇結合，影響細胞膜的通透性，導致真菌內鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏使真菌死亡。AMB也可與膽固醇（哺乳動物的細胞膜主要固醇類）結合，導致細胞損傷和終末器官衰竭。常見的不良反應有畏寒、寒戰、發熱、惡心嘔吐、電解質紊亂、氮質血癥、肝損害等。兩性霉素脂質體的寒戰、發熱、惡心、嘔吐等副反應較兩性霉素少，腎毒性較低。一項關于兩性霉素脂質體的臨床前瞻性研究對比了3 mg/（kg· d）和10 mg/（kg· d）AMB對侵襲性曲霉菌病患者的療效，兩組患者的總體生存率和有效率相似[22]。此外，高劑量脂質體AMB是否對中樞神經系統或其他部位曲霉菌感染有更好的療效，目前尚缺乏充分的臨床研究證據。
三唑類抗真菌藥物通過抑制真菌細胞色素酶P450依賴性羊毛甾醇14α-脫甲基酶而作用于麥角固醇的生物合成，從而引起真菌細胞膜的功能改變，導致細胞死亡或細胞的生長和復制受抑。同時能抑制真菌呼吸鏈中的細胞色素P450依賴性酶。伏立康唑被推薦用于侵襲性曲霉菌病的一線治療，有靜脈和口服兩種劑型。其中靜脈劑型因含有環糊精，可能對腎功能產生影響，故建議腎功能不全患者慎用。其他常見的不良反應有視覺障礙、肝損害（轉氨酶和膽紅素升高）、皮疹等。伏立康唑的代謝受CYP2C19的等位基因多態性影響，這可能導致血藥濃度的顯著差異。與其他人群相比，引起緩慢代謝的單核苷酸多態性在亞洲人群中更為多見。伊曲康唑是一種高分子量、脂溶性的藥物，低pH值和脂類飲食有助于口服劑型吸收。主要不良反應有消化道反應、轉氨酶升高、低鉀血癥等。泊沙康唑目前在我國主要用于中性粒細胞缺乏患者和異基因造血干細胞移植患者的預防治療，國外有對耐藥性侵襲性曲霉菌病補救治療的適應癥。由于三唑類藥物的代謝個體差異大，因此建議在治療侵襲性曲霉菌病期間采用生物鑒定或HPLC法來檢測血藥濃度（A-Ⅲ）。在臨床中，不同類型藥物通常是聯合使用的，三唑類與多種臨床常用藥物存在相互作用。在危重患者，尤其是血液科異基因造血干細胞移植患者使用時，應逐一核對檢查藥物的相互作用，譬如和環孢素或他克莫司的相互影響，應動態監測血藥濃度及時調整劑量或用藥方案。此外，關于三唑類藥物的交叉耐藥近年來屢見報道[23, 24]，故在三唑類預防或治療失敗的患者換選同類藥物治療的療效和安全性，有待進一步臨床研究證實。
棘白菌素類是一種新型半合成兩親性脂肽，通過非競爭性抑制1,3-β-葡聚糖（許多致病性真菌的細胞壁多糖）合成而起作用。臨床使用中此類藥物的不良反應較少，絕大多數患者能夠耐受。卡泊芬凈適用于對其他的批準治療藥物耐藥或不耐受的侵襲性曲霉菌病確診或臨床診斷患者。米卡芬凈和阿尼芬凈尚未在美國獲批用于一線治療侵襲性曲霉菌病。在國內，有多個中心使用米卡芬凈預防或治療異基因造血干細胞移植患者侵襲性曲霉菌病，均取得了較好的療效，但最優劑量仍有待摸索。其優勢在于與其他藥物相互作用較少，在器官移植患者幾乎不需要調整環孢素或他克莫司的劑量。
3 曲霉菌病的治療
3.1 侵襲性曲霉菌病的治療
由于侵襲性肺曲霉菌病是最為常見的致命性侵襲性曲霉菌病，指南中許多有關侵襲性肺曲霉菌病治療的內容也適用于其他類型的侵襲性曲霉菌病。故主要以侵襲性肺曲霉菌病為例介紹曲霉菌病的治療原則。其他類型的曲霉菌病治療推薦方案詳見表 1。
表1
曲霉菌病的治療推薦
由于侵襲性肺曲霉菌病是一種可能致命性感染，加之診斷困難，故對于高度懷疑侵襲性曲霉菌病的患者，在進行診斷性評估的同時，應盡早開始經驗性抗真菌治療（A-Ⅰ）。抗真菌治療的療程至少為6～12周，需要注意的是，對于免疫抑制患者，整個免疫抑制期間均應持續治療，直至病變緩解。對于病情穩定且腸道功能好的患者，伏立康唑口服劑型較好的生物利用度有助于侵襲性曲霉菌病的長期治療。對于此后需行免疫抑制治療的侵襲性曲霉菌病治療成功患者，原抗真菌藥物仍可用于預防感染復發（A-Ⅲ）[25]。
在指南中，靜脈或口服伏立康唑被推薦作為絕大多數侵襲性肺曲霉菌病患者的首選治療（A-Ⅰ），病情較重的患者推薦靜脈制劑（A-Ⅲ）。兩性霉素B作為替代性首選藥物（A-Ⅰ）。補救治療的藥物包括兩性霉素脂質體（A-Ⅱ）、泊沙康唑（B-Ⅱ）、伊曲康唑（B-Ⅱ）、卡泊芬凈（B-Ⅱ）或米卡芬凈（B-Ⅱ）。雖然沒有嚴格的臨床研究報告，仍然建議當首選藥物治療無效時，替代的抗真菌治療藥物最好選擇與初始治療不同類的藥物，以避免可能發生的交叉耐藥。
對于不同種類抗真菌藥物聯合用藥的療效和安全性目前仍缺少臨床研究數據的支持[26]，指南不推薦在初始治療時聯合用藥。但在臨床實踐中，當單藥治療無效時添加抗菌機制不同的第二種藥物往往是不得已的選擇。聯合用藥時尤其需要注意藥物間的相互作用，以及毒性增加等問題。我中心曾對部分伏立康唑單藥治療無效的患者加用米卡芬凈或卡泊芬凈，取得了較為滿意的療效，同時并未觀察到聯用后毒副作用的明顯增加。
需要指出的是，對免疫缺陷的患者而言，治療侵襲性曲霉菌病的另一關鍵在于免疫功能的恢復或重建。對粒細胞缺乏患者，可從使用粒細胞集落刺激因子或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子中獲益[27, 28]。粒細胞輸注目前尚有爭議，在免疫缺陷的患者，但粒細胞輸注最嚴重的不良反應是輸血相關急性肺損傷，可能增加患者死亡的風險，此外，粒細胞輸注還增加了感染巨細胞病毒的風險，因此不建議常規應用。改善免疫功能的另一項措施是停用糖皮質激素。但對于那些必須使用糖皮質激素的患者（如造血干細胞移植后GVHD的治療），換用其他免疫抑制劑是否有助于控制真菌感染尚存在爭議。
外科手術在侵襲性曲霉菌的治療當中仍有其用武之地。咯血是侵襲性肺曲霉菌病的一種嚴重并發癥，外科切除曲霉菌性肺部病變有助于明確診斷，并且可能徹底根除局部感染[29-33]。外科治療對于病變與大血管或心包相鄰、單個空洞病變引發咯血或胸壁受侵的患者有效（B-Ⅱ）。另一項相對適應證包括在強化化療或HSCT前切除單個肺部病變（B-Ⅱ）。盡管伏立康唑治療成功患者無需行肺部病變的外科切除，外科手術通常作為病變累及心臟、大血管、胸腔和骨的曲霉菌病的輔助治療。在藥物治療期間需要進行早期手術評估和密切監測CT結果，如果病變進一步侵及重要臟器，則考慮予以干預。行外科治療與否在我國還是應當謹慎抉擇，根據患者情況和下一步治療方案進行個體化設計。
3.2 持續發熱的（抗菌藥物治療無效）中性粒細胞減少癥患者的經驗性抗真菌治療及侵襲性曲霉菌病的搶先治療
對于經廣譜抗菌治療后仍持續發熱的持久性中性粒細胞減少的高危患者，推薦給予AMB、LFAB、伊曲康唑、伏立康唑或卡泊芬凈進行經驗性抗真菌治療（A-Ⅰ）。對于中性粒細胞減少持續時間預計較短（＜10 d）的患者，不建議進行經驗性抗真菌治療，除非有其他證據提示存在侵襲性真菌感染（B-Ⅲ）的可能。搶先抗真菌治療是經驗性抗真菌治療的一種邏輯延伸，因為其對高危患者群的界定不僅僅基于持續發熱與中性粒細胞減少，還應當包括一些臨床的真菌感染證據，如感染的標志物、CT結果特別是肺部典型的真菌感染影像或曲霉菌抗原檢測陽性。
3.3 侵襲性曲霉菌病的預防性治療
預防性治療分為一級預防和二級預防。一級預防是指在并無患者感染證據，但其流行病學危險譜提示具有發生侵襲性曲霉菌病高傾向性的情況下，予以抗真菌治療；二級預防是指對于具有侵襲性曲霉菌病病史、正處于免疫抑制期的患者，予以抗真菌治療。二級預防的藥物選擇原則上采用初次治療時有效的藥物。對于出現GVHD的HSCT受者以及急性髓性白血病或骨髓增生異常綜合征患者（均為侵襲性曲霉菌病的高危患者），指南推薦予以泊沙康唑進行預防性抗真菌治療（A-Ⅰ）。伊曲康唑和伏立康唑也是有效選擇，但其個體耐受性可能限制其使用（B-Ⅰ）。
4 展望
在曲霉菌病的診斷、治療和預防方面，尚有許多未回答、未解決的流行病學、實驗室診斷和臨床診療問題。尋找快速靈敏的真菌檢測及鑒定方法，改進現有檢測方法的特異性，特別是非培養的實驗室診斷技術，以便更有效、便捷地診斷和鑒別曲霉菌感染。開發療效和耐受性更好的抗真菌藥物可顯著改善重度曲霉菌感染高危患者的治療效果。關鍵的臨床問題是關于真菌感染的治療，包括聯合治療的使用、感染的早期監測手段、治療應答的評估、突破性或耐藥性感染患者的治療以及篩選從預防性治療中獲益的患者群，以上問題均有待我們進一步開展臨床研究來回答。
