引用本文： 張榮莉, 韓明哲. 中性粒細胞缺乏伴發熱血液病患者感染治療指南解讀. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(7): 764-766. doi: 10.7507/1672-2531.20150129 復制
中性粒細胞缺乏伴發熱是血液科醫生面臨的常見問題，也是棘手問題。由于此類患者免疫功能低下，感染的癥狀和體征常不典型、不明顯，病原菌和感染灶也常不明確，感染相關死亡率高。造血系統惡性腫瘤患者中性粒細胞缺乏伴感染相關死亡率高達11%，鑒于此，美國感染病學會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）于1997年首次發表了中性粒細胞缺乏伴發熱患者治療指南[1]，并于2002年[2]和2010年[3]進行了兩次更新。此外，還有美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的癌癥相關感染防治指南（2009年）[4]、亞太癌癥患者伴中性粒細胞缺乏和不明原因發熱治療指南（2005年）[5]以及歐洲白血病抗感染指南（ECIL-4，2011）等[6]。我國于2012年制訂了中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南[7]。目前血液科中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗感染治療應遵循經驗性治療與目標治療相結合的原則，經驗性治療必須參考細菌流行病學特點，即感染的病原譜、耐藥菌或特定病原菌感染的危險因素、病情嚴重程度、國內耐藥監測數據、所在地區/醫院/病區細菌耐藥情況以及近期抗生素用藥史。
1 重視細菌感染流行病學分析
我國血液科患者細菌感染仍是以G-菌感染為主。CHINET數據顯示，自2007年至2012年，G-菌分離率在70%左右（65.70%～71.9%），其中血液科G-菌分離率69%[8-14]。而G-菌中耐藥菌株比例呈上升趨勢，G-菌中耐藥菌株比例如超廣譜β內酰胺酶（ESBL）（+）大腸埃希菌、克雷伯菌的比例逐年上升；2007～2010年非發酵菌在G-菌中檢出率為40%～41%，較前增高，近兩年來，雖有所下降但也高達37.3%[11-16]。G+菌感染在血液科細菌感染中呈進行性增高趨勢，血液病中心2000～2004年G+菌感染率可達58.5%[17]。
與2002年版比較，2010年版IDSA指南未將抗G+菌藥物作為常規經驗性抗菌治療的推薦藥物[18]。此改變基于如下依據：① 加用或不加用萬古霉素，患者發熱持續時間和死亡率無明顯差異；且萬古霉素的過度使用可導致耐藥腸球菌和耐藥金黃色葡萄球菌流行病學改變；② 凝固酶陰性葡萄球菌是中性粒細胞缺乏患者中最為常見的G+菌，其毒力較低，無需早期經驗性覆蓋。與國外不同的是，2010年CHINET數據顯示，我國G+菌感染中金黃色葡萄球菌及腸球菌檢出率位居前兩位，而凝固酶陰性葡糖球菌僅居第三位[10]。此外，我國的監測數據還顯示：與G-菌中耐藥G-菌總體檢出率增高趨勢相同，金黃色葡糖球菌中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率較高，平均檢出率達52%左右[10, 11]。MRSA檢出率較高，危害嚴重，早期不覆蓋MRSA可顯著增加患者感染相關死亡率。因此，針對我國中性粒細胞缺乏伴發熱患者流行病學現狀，初始經驗性治療時應高度重視G+球菌（如MRSA耐藥菌等）感染問題。
2 重視治療前病情評估
目前對于患者的病情評估不僅有助于根據患者病情分層確定個體化治療方案，也有助于預測患者的病情轉歸、預后和并發癥的發生風險。因中性粒細胞缺乏患者大部分無典型或明顯感染體征以及明確的病原菌檢查結果，所以危險度評價有助于治療策略的選擇。IDSA指南及中國指南均提出需要在治療前對患者按一定標準進行高、低危程度的評估，然后分層治療[18, 19]。IDSA指南還推薦應用多國癌癥支持治療學會（MASSC）評分系統進行評估，臨床實踐中將中性粒細胞計數低于0.1×109/L、中性粒細胞缺乏預期時間超過7天和/或合并低血壓等血流動力學改變、嚴重黏膜炎、肺炎、新發腹痛、神經系統病變或嚴重肝腎功能不全者定為高危組；低危患者一般為中性粒細胞缺乏預計在7天內消失，無活動性合并癥同時肝腎功能正常或損害較輕并且穩定。而歐洲白血病抗感染指南（ECIL-4，2011）區別于IDSA指南，不再對患者進行高、低危程度的評價，更多考慮患者既往是否有耐藥菌定植或感染史以及患者所在醫院耐藥菌流行病學情況[20]。
3 經驗性初始治療的降階梯策略與升階梯策略
由于中性粒細胞缺乏期間出現發熱的患者，感染部位不明顯或難以發現，常常無病原學陽性的培養結果，中國指南推薦對于發熱伴中性粒細胞缺乏的患者在出現臨床癥狀后應盡早應用經驗性抗菌藥物治療，因為這些患者的感染有可能迅速進展。對于治療策略的選擇，無高危因素的患者可以使用“升階梯”療法，通過經驗性使用頭孢菌素類等廣譜抗生素來降低由于抗生素過度使用造成的細菌耐藥的增高。降階梯治療策略適用于中性粒細胞缺乏伴發熱高危/重癥患者，是在抗生素耐藥時代以及病原學診斷仍然相對滯后的當前現實情況下，為改善高危/重癥患者預后而采取廣譜覆蓋與為避免耐藥而盡量縮短廣譜抗生素使用時間之間的平衡，是經驗性治療與目標治療之間的辯證統一，是否需要使用廣譜抗生素最為關鍵的是臨床醫生的判斷與決策[21]。在血液病患者抗感染降階梯初始治療應根據不同部位感染結合本地區、本醫院及本病區細菌耐藥情況選擇覆蓋前3～4位細菌的敏感抗生素。
IDSA指南對高危患者初始經驗性治療推薦單藥應用哌拉西林-他唑巴坦、碳青霉烯類、頭孢他啶或頭孢吡肟。中國指南與IDSA指南基本相同，在其基礎上根據國內情況增加了頭孢哌酮-舒巴坦。近年來，CHINET資料顯示，頭孢他啶耐藥率高，對腸桿菌科及非發酵菌耐藥率分別為29.1%和41.9%[9]，其耐藥率呈上升趨勢[7]，故對重癥患者建議選用碳青霉烯類及β-內酰胺酶抑制劑類。對于聯合用藥，應根據患者具體臨床情況決定。如果有G-菌血癥或肺炎的患者可考慮聯合應用氨基糖甙類藥物。中國2012版指南初始經驗性用藥中使用抗G+菌活性藥物的指征同IDSA指南，包括：① 血流動力學不穩定或有其他嚴重膿毒血癥證據；② X線檢查示肺炎；③ 在最終鑒定和藥敏檢測結果出來之前，血培養提示G+菌陽性；④ 臨床疑有嚴重導管相關感染；⑤ 任一部位的皮膚或軟組織感染；⑥ MRSA、耐萬古霉素腸球菌（VRE）或耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）定植；⑦ 嚴重黏膜炎，如果已預防應用氟喹諾酮類且經驗性應用頭孢他啶治療。
4 經驗性治療后的再評估及調整策略
中性粒細胞缺乏伴發熱患者在經驗性治療后2～4天后均應進行療效評估并據此決定下一步調整治療：① 初始經驗治療有效：治療有效的判斷標準包括病情穩定、體溫下降或正常、客觀檢查指標好轉。對于中性粒細胞缺乏伴發熱重癥患者，即使初始經驗性治療有效仍有可能發熱，但發熱最高溫度呈下降趨勢、發熱間隔時間延長亦提示有效。經驗治療有效患者應繼續治療直至體溫正常3天并且中性粒細胞計數超過0.5×109/L。② 初始經驗治療無效：患者病情無好轉趨勢，仍持續發熱，應重新分析初期檢查評估結果，同時重視評估患者狀況，對可能的感染部位進行檢查，尋找病原微生物并重新審查經驗治療方案。明確感染病原微生物及感染部位的患者應進行目標治療。如為ESBLs（+）G-菌則應用碳青霉烯類治療；碳青霉烯耐藥菌則改用替加環素或多粘菌素治療；MRSA則應用萬古霉素或利奈唑胺治療，VRE則使用利奈唑胺治療。如無明確感染灶和病原學證據而患者病情無好轉情況下，經驗性治療應將抗菌方案擴展到能夠覆蓋耐藥性G-和G+菌以及厭氧菌和真菌。如初始用藥為頭孢菌素類或哌拉西林-他唑巴坦，則應更換為碳青霉烯類。如初始使用碳青霉烯類藥物效果不佳者，除考慮真菌、耐藥G+菌感染外，還應考慮碳青霉烯類耐藥的G-細菌感染的可能性。近年來CHINET監測數據提示，國內不動桿菌檢出率和耐藥率均明顯增加，且不動桿菌及銅綠假單胞菌對碳青霉烯類藥物耐藥菌株檢出率均呈上升趨勢。此外，非發酵菌在G-菌感染比例近年來穩定在37.7%～40%[8-14]。另有研究數據表明，醫院獲得性肺炎最主要分離菌為鮑曼不動桿菌（29.22%）和銅綠假單胞菌（20.87%）[14]。鑒于此，當碳青霉烯類藥物療效不佳時，還應考慮抗非發酵菌療效好的藥物如頭孢哌酮-舒巴坦。由于抗G-菌的廣譜抗生素的廣泛應用，各種導管的常規應用及放、化療所致黏膜損傷，G+菌感染也應引起重視。因此，在調整抗G-菌藥物的同時應考慮覆蓋G+菌。若調整治療方案后仍無效，則應立即全面復查，包括胸部CT等，并加強病原學檢查（注意真菌相關檢查如G試驗、GM試驗等）。隨著中性粒細胞減少持續時間的延長及廣譜抗生素的應用，混合感染增多，此時應注意加用抗真菌藥物，可根據患者具體情況選用三唑類、棘白菌素類或多烯類藥物。
5 治療后停藥時機和方式
中性粒細胞缺乏伴發熱患者感染灶和病原菌多不明確，患者體溫正常后如何降階梯治療或停藥應引起重視。ECIL-4指南建議對于發熱原因不詳（無明確病原微生物）的患者，血流動力學穩定、臨床表現穩定且至少保持48小時無發熱，則應在治療72小時后考慮直接停用抗生素而無需考慮中性粒細胞計數和預期中性粒細胞缺乏持續時間。中國指南與IDSA相同，建議選擇適當的治療直至中性粒細胞超過0.5×109/L。雖然廣譜抗生素治療中性粒細胞缺乏伴發熱可能導致菌群失調引發多重感染及誘發細菌耐藥等，但不恰當的降階梯治療可能發生的致死性感染必須予以重視。
中性粒細胞缺乏伴發熱是血液科醫生面臨的常見問題，也是棘手問題。由于此類患者免疫功能低下，感染的癥狀和體征常不典型、不明顯，病原菌和感染灶也常不明確，感染相關死亡率高。造血系統惡性腫瘤患者中性粒細胞缺乏伴感染相關死亡率高達11%，鑒于此，美國感染病學會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）于1997年首次發表了中性粒細胞缺乏伴發熱患者治療指南[1]，并于2002年[2]和2010年[3]進行了兩次更新。此外，還有美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的癌癥相關感染防治指南（2009年）[4]、亞太癌癥患者伴中性粒細胞缺乏和不明原因發熱治療指南（2005年）[5]以及歐洲白血病抗感染指南（ECIL-4，2011）等[6]。我國于2012年制訂了中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南[7]。目前血液科中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗感染治療應遵循經驗性治療與目標治療相結合的原則，經驗性治療必須參考細菌流行病學特點，即感染的病原譜、耐藥菌或特定病原菌感染的危險因素、病情嚴重程度、國內耐藥監測數據、所在地區/醫院/病區細菌耐藥情況以及近期抗生素用藥史。
1 重視細菌感染流行病學分析
我國血液科患者細菌感染仍是以G-菌感染為主。CHINET數據顯示，自2007年至2012年，G-菌分離率在70%左右（65.70%～71.9%），其中血液科G-菌分離率69%[8-14]。而G-菌中耐藥菌株比例呈上升趨勢，G-菌中耐藥菌株比例如超廣譜β內酰胺酶（ESBL）（+）大腸埃希菌、克雷伯菌的比例逐年上升；2007～2010年非發酵菌在G-菌中檢出率為40%～41%，較前增高，近兩年來，雖有所下降但也高達37.3%[11-16]。G+菌感染在血液科細菌感染中呈進行性增高趨勢，血液病中心2000～2004年G+菌感染率可達58.5%[17]。
與2002年版比較，2010年版IDSA指南未將抗G+菌藥物作為常規經驗性抗菌治療的推薦藥物[18]。此改變基于如下依據：① 加用或不加用萬古霉素，患者發熱持續時間和死亡率無明顯差異；且萬古霉素的過度使用可導致耐藥腸球菌和耐藥金黃色葡萄球菌流行病學改變；② 凝固酶陰性葡萄球菌是中性粒細胞缺乏患者中最為常見的G+菌，其毒力較低，無需早期經驗性覆蓋。與國外不同的是，2010年CHINET數據顯示，我國G+菌感染中金黃色葡萄球菌及腸球菌檢出率位居前兩位，而凝固酶陰性葡糖球菌僅居第三位[10]。此外，我國的監測數據還顯示：與G-菌中耐藥G-菌總體檢出率增高趨勢相同，金黃色葡糖球菌中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率較高，平均檢出率達52%左右[10, 11]。MRSA檢出率較高，危害嚴重，早期不覆蓋MRSA可顯著增加患者感染相關死亡率。因此，針對我國中性粒細胞缺乏伴發熱患者流行病學現狀，初始經驗性治療時應高度重視G+球菌（如MRSA耐藥菌等）感染問題。
2 重視治療前病情評估
目前對于患者的病情評估不僅有助于根據患者病情分層確定個體化治療方案，也有助于預測患者的病情轉歸、預后和并發癥的發生風險。因中性粒細胞缺乏患者大部分無典型或明顯感染體征以及明確的病原菌檢查結果，所以危險度評價有助于治療策略的選擇。IDSA指南及中國指南均提出需要在治療前對患者按一定標準進行高、低危程度的評估，然后分層治療[18, 19]。IDSA指南還推薦應用多國癌癥支持治療學會（MASSC）評分系統進行評估，臨床實踐中將中性粒細胞計數低于0.1×109/L、中性粒細胞缺乏預期時間超過7天和/或合并低血壓等血流動力學改變、嚴重黏膜炎、肺炎、新發腹痛、神經系統病變或嚴重肝腎功能不全者定為高危組；低危患者一般為中性粒細胞缺乏預計在7天內消失，無活動性合并癥同時肝腎功能正常或損害較輕并且穩定。而歐洲白血病抗感染指南（ECIL-4，2011）區別于IDSA指南，不再對患者進行高、低危程度的評價，更多考慮患者既往是否有耐藥菌定植或感染史以及患者所在醫院耐藥菌流行病學情況[20]。
3 經驗性初始治療的降階梯策略與升階梯策略
由于中性粒細胞缺乏期間出現發熱的患者，感染部位不明顯或難以發現，常常無病原學陽性的培養結果，中國指南推薦對于發熱伴中性粒細胞缺乏的患者在出現臨床癥狀后應盡早應用經驗性抗菌藥物治療，因為這些患者的感染有可能迅速進展。對于治療策略的選擇，無高危因素的患者可以使用“升階梯”療法，通過經驗性使用頭孢菌素類等廣譜抗生素來降低由于抗生素過度使用造成的細菌耐藥的增高。降階梯治療策略適用于中性粒細胞缺乏伴發熱高危/重癥患者，是在抗生素耐藥時代以及病原學診斷仍然相對滯后的當前現實情況下，為改善高危/重癥患者預后而采取廣譜覆蓋與為避免耐藥而盡量縮短廣譜抗生素使用時間之間的平衡，是經驗性治療與目標治療之間的辯證統一，是否需要使用廣譜抗生素最為關鍵的是臨床醫生的判斷與決策[21]。在血液病患者抗感染降階梯初始治療應根據不同部位感染結合本地區、本醫院及本病區細菌耐藥情況選擇覆蓋前3～4位細菌的敏感抗生素。
IDSA指南對高危患者初始經驗性治療推薦單藥應用哌拉西林-他唑巴坦、碳青霉烯類、頭孢他啶或頭孢吡肟。中國指南與IDSA指南基本相同，在其基礎上根據國內情況增加了頭孢哌酮-舒巴坦。近年來，CHINET資料顯示，頭孢他啶耐藥率高，對腸桿菌科及非發酵菌耐藥率分別為29.1%和41.9%[9]，其耐藥率呈上升趨勢[7]，故對重癥患者建議選用碳青霉烯類及β-內酰胺酶抑制劑類。對于聯合用藥，應根據患者具體臨床情況決定。如果有G-菌血癥或肺炎的患者可考慮聯合應用氨基糖甙類藥物。中國2012版指南初始經驗性用藥中使用抗G+菌活性藥物的指征同IDSA指南，包括：① 血流動力學不穩定或有其他嚴重膿毒血癥證據；② X線檢查示肺炎；③ 在最終鑒定和藥敏檢測結果出來之前，血培養提示G+菌陽性；④ 臨床疑有嚴重導管相關感染；⑤ 任一部位的皮膚或軟組織感染；⑥ MRSA、耐萬古霉素腸球菌（VRE）或耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）定植；⑦ 嚴重黏膜炎，如果已預防應用氟喹諾酮類且經驗性應用頭孢他啶治療。
4 經驗性治療后的再評估及調整策略
中性粒細胞缺乏伴發熱患者在經驗性治療后2～4天后均應進行療效評估并據此決定下一步調整治療：① 初始經驗治療有效：治療有效的判斷標準包括病情穩定、體溫下降或正常、客觀檢查指標好轉。對于中性粒細胞缺乏伴發熱重癥患者，即使初始經驗性治療有效仍有可能發熱，但發熱最高溫度呈下降趨勢、發熱間隔時間延長亦提示有效。經驗治療有效患者應繼續治療直至體溫正常3天并且中性粒細胞計數超過0.5×109/L。② 初始經驗治療無效：患者病情無好轉趨勢，仍持續發熱，應重新分析初期檢查評估結果，同時重視評估患者狀況，對可能的感染部位進行檢查，尋找病原微生物并重新審查經驗治療方案。明確感染病原微生物及感染部位的患者應進行目標治療。如為ESBLs（+）G-菌則應用碳青霉烯類治療；碳青霉烯耐藥菌則改用替加環素或多粘菌素治療；MRSA則應用萬古霉素或利奈唑胺治療，VRE則使用利奈唑胺治療。如無明確感染灶和病原學證據而患者病情無好轉情況下，經驗性治療應將抗菌方案擴展到能夠覆蓋耐藥性G-和G+菌以及厭氧菌和真菌。如初始用藥為頭孢菌素類或哌拉西林-他唑巴坦，則應更換為碳青霉烯類。如初始使用碳青霉烯類藥物效果不佳者，除考慮真菌、耐藥G+菌感染外，還應考慮碳青霉烯類耐藥的G-細菌感染的可能性。近年來CHINET監測數據提示，國內不動桿菌檢出率和耐藥率均明顯增加，且不動桿菌及銅綠假單胞菌對碳青霉烯類藥物耐藥菌株檢出率均呈上升趨勢。此外，非發酵菌在G-菌感染比例近年來穩定在37.7%～40%[8-14]。另有研究數據表明，醫院獲得性肺炎最主要分離菌為鮑曼不動桿菌（29.22%）和銅綠假單胞菌（20.87%）[14]。鑒于此，當碳青霉烯類藥物療效不佳時，還應考慮抗非發酵菌療效好的藥物如頭孢哌酮-舒巴坦。由于抗G-菌的廣譜抗生素的廣泛應用，各種導管的常規應用及放、化療所致黏膜損傷，G+菌感染也應引起重視。因此，在調整抗G-菌藥物的同時應考慮覆蓋G+菌。若調整治療方案后仍無效，則應立即全面復查，包括胸部CT等，并加強病原學檢查（注意真菌相關檢查如G試驗、GM試驗等）。隨著中性粒細胞減少持續時間的延長及廣譜抗生素的應用，混合感染增多，此時應注意加用抗真菌藥物，可根據患者具體情況選用三唑類、棘白菌素類或多烯類藥物。
5 治療后停藥時機和方式
中性粒細胞缺乏伴發熱患者感染灶和病原菌多不明確，患者體溫正常后如何降階梯治療或停藥應引起重視。ECIL-4指南建議對于發熱原因不詳（無明確病原微生物）的患者，血流動力學穩定、臨床表現穩定且至少保持48小時無發熱，則應在治療72小時后考慮直接停用抗生素而無需考慮中性粒細胞計數和預期中性粒細胞缺乏持續時間。中國指南與IDSA相同，建議選擇適當的治療直至中性粒細胞超過0.5×109/L。雖然廣譜抗生素治療中性粒細胞缺乏伴發熱可能導致菌群失調引發多重感染及誘發細菌耐藥等，但不恰當的降階梯治療可能發生的致死性感染必須予以重視。