引用本文： 孫于謙, 黃曉軍. 血液系統疾病侵襲性真菌病診治指南解讀. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(7): 761-763. doi: 10.7507/1672-2531.20150128 復制
侵襲性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是一種好發于免疫功能低下人群的機會性感染，伴隨著較高的病死率。在血液系統疾病或造血干細胞移植人群中，尤為常見。隨著免疫低下人群的擴大（新的免疫抑制劑、更強的造血干細胞移植方案等），IFD的發生率增高。同時隨著真菌診斷技術、預防及治療策略的進展，其流行病學特點也在發生變遷。為規范IFD的管理并建立IFD研究的統一平臺，相應產生了IFD的診治指南。然而，由于IFD的特點在不同的區域、不同的人群均有所不同，目前全球多個學術組織制定了多個診治指南或專家共識。而基于中國血液病患者IFD的數據，中國侵襲性真菌感染工作組也制定了相應的指南[1]。本文將對血液系統疾病/造血干細胞移植領域發布的真菌指南進行介紹，以便于更好地理解IFD診治策略。
1 指南概況
目前影響較為廣泛的主要包括歐洲癌癥治療研究組織/美國國家過敏癥與傳染病研究所霉菌病研究組（EORTC/MSG）制定的IFD診斷標準[2]、美國感染協會（IDSA）制定的曲霉菌[3]和念珠菌治療指南[4]以及歐洲白血病感染會議（ECIL）制定的治療指南[5-8]。其他地區的指南還包括ASID指南（澳大利亞）、DGHO指南（德國）等。但本文將主要就中國指南與前述四個指南進行討論。
每一個指南其側重點有所不同，EORTC/MSG指南只制定了診斷標準，而IDSA指南則主要集中在曲霉菌病和念珠菌病的管理（包括預防和治療），ECIL指南則包含IFD管理以及血清學方法在IFD診斷中的價值；而中國指南則涵蓋了從診斷到治療的各個方面。
從所涉及的人群來看，EORTC/MSG指南和IDSA指南并未限定特定人群；而ECIL指南和中國指南則主要針對造血干細胞移植及血液病患者。
從指南制定的數據來源看，IDSA和ECIL指南的循證級別較高。而EORTC/MSG更多是專家共識，此外中國指南則結合了一些中國本土的數據。
從制定指南的目的看，EORTC/MSG適用于臨床試驗而并非適用于指導臨床實踐；而IDSA、ECIL以及中國指南則主要是針對臨床醫生，用于指導日常臨床處理。
2 關于診斷標準
目前廣泛采用的EORTC/MSG診斷標準，EORTC先后發布2002版和2008版指南，但診斷標準未限于血液系統疾病人群。相比較而言，2008版標準十分嚴格，具體表現在：① 要求IFD的診斷必須首先具有臨床證據，強調侵襲性病灶的存在；② 臨床標準更為嚴格，取消了次要臨床標準；以肺部曲霉病為例，必須在特征性CT影像的基礎上才能診斷IPA。但是其缺點在于：① 過于嚴格，部分真正的IFD患者被漏診；② 總體標準傾向于曲霉菌病診斷，而念珠菌病、隱球菌病均有不同特點，是否應該制定更為詳細的診斷標準。
在沿用EORTC診斷標準的基礎上，中國指南創新性提出“未確定IFD”分類。未確定IFD是指不符合（確診、臨床診斷、擬診）標準，但不能除外存在侵襲性真菌病，是介于明確的IFD和無IFD之間的灰色區域，是一群異質性很強的患者群，實際上包含“可能的IFD”和“可能的非IFD”。以肺部IPA為例，包含三類：① 非特異性CT病灶，有微生物證據；② 非特異CT病灶，無微生物證據；③ 有微生物證據，但CT無病灶。未確定IFD的意義在于：從臨床實踐角度為抗真菌治療提供支持；隨著新的證據出現，可能重新被劃分為IFD或無IFD；確診、臨床診斷、擬診的可靠性已經較好，將來探討新的診斷方法將主要集中在未確定IFD人群。
3 關于診斷手段
無論是EORTC/MSG診斷，還是ECIL指南或中國指南。G試驗和GM試驗都被推薦用于IFD的早期診斷。
G試驗連續2次陽性的敏感度和特異度分別為49.6% 和98.9%，陽性預測值和陰性預測值分別為83.5%和94.6%。由于敏感度較低，G試驗仍需聯合臨床、影像學、其他微生物學指標。應當注意G試驗的假陽性和假陰性，同時要注意技術手段的穩定性。ECIL推薦級別為B-Ⅱ。
GM試驗在血液病患者敏感度和特異度分別為58%和95%，在造血干細胞移植分別為65%和65%。在成人血液病患者中使用GM有較強證據（A-Ⅱ），但在兒童患者中則仍需進一步的數據。上述推薦主要是針對血液標本。當然，腦脊液和肺泡灌洗液也可用于檢測GM，但其界值推薦為1.0，且仍需更多證據。
盡管指南中均提及PCR技術，但由于目前還缺乏標準化，各個指南均未推薦PCR結果作為IFD的診斷手段。
4 關于預防
預防是指在具有危險因素的人群中采用抗真菌藥物以避免IFD的發生。然而，需要注意的是：不同的指南中對于危險因素的定義并不完全相同。ECIL指南籠統地描述白血病、粒細胞缺乏、自體干細胞移植、異基因造血干細胞移植為危險人群。而IDSA指南并未詳細闡明危險人群的定義。此外，有的指南還將宿主分成低危、中危、高危三組。低危包括自體干細胞移植、兒童急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤患者；中危包括中度粒細胞缺乏、留置中心靜脈導管、定植、急性髓性白血病、全身放療、同胞相合移植；高危包括粒細胞缺乏超過3周同時使用潑尼松超過1周或大劑量使用阿糖胞苷、氟達拉濱，熱帶念珠菌定植，無關供者或配型不合異基因造血干細胞移植、移植物抗宿主病。
在一級預防方案上，ECIL指南對不同的疾病人群采用不同的推薦。在異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）人群中，粒細胞缺乏期推薦氟康唑，而GVHD期推薦泊沙康唑；而在AML和MDS化療期間，推薦泊沙康唑預防。中國指南在此基礎上，結合中國本土的數據提出了一些推薦。多中心的前瞻性隨機對照試驗顯示，米卡芬凈和伊曲康唑口服液均可安全有效地用于HSCT后的一級預防[9]。
IDSA并未對預防的療程作出推薦，而ECIL指南和中國指南則推薦至少持續至粒細胞缺乏恢復。
ECIL指南和中國指南認為二級預防十分必要，推薦采用既往有效藥物。其中ECIL指南為A級推薦。
5 關于經驗性治療
上述各種指南均推薦對于高危患者可以采用經驗性治療策略，但開始時機并未詳細闡述，IDSA指南未作闡述，中國指南則推薦“廣譜抗生素治療4～7天無效的粒細胞缺乏伴發熱”或“起初抗細菌有效但3～7天后再次發熱”。
關于經驗性治療，由于其關注安全性和廣譜性，IDSA和ECIL指南推薦脂質體二性霉素B和卡泊芬凈作為經驗性治療首選。伊曲康唑在中國廣泛使用，前瞻性多中心研究顯示，伊曲康唑在血液惡性腫瘤患者經驗性治療中有良好的安全性及有效性，因此在中國指南中也推薦作為經驗性治療的首選[10]。
關于經驗性治療的療程，各指南并未做出闡述。
6 關于目標治療
由于在目標治療領域有大量的研究和數據，因此各指南在目標治療領域基本相似。針對曲霉菌，伏立康唑均是首選推薦。對于念珠菌的治療，盡管推薦級別不同，IDSA指南和ECIL指南均推薦棘白菌素類和脂質體兩性霉素B。但對于唑類藥物，IDSA推薦伏立康唑可用于念珠菌治療；而ECLI指南則推薦氟康唑在某些情況下還可以作為念珠菌治療。
關于念珠菌治療的療程，ECIL和IDSA指南均推薦在“末次血培養陽性后繼續抗真菌治療至少14天，且癥狀、體征消失”。曲霉菌治療療程，IDSA 推薦至少6～12周，而ECIL推薦持續至停用免疫抑制劑或達到完全緩解。
7 總結
任何一個指南也不會十全十美，也不可能適用于所有人群[11-12]。有研究顯示，臨床醫生對于臨床指南的合理應用比例較低。在一項多中心的回顧性分析中，對于IDSA和ECIL指南的合理應用分別僅占55%和28%[13]。造成這種狀況的原因是多方面的，需要注意的是國際指南是否能夠切合當地實際、是否有條件在某一地區執行，因此，制定切合當地實際的指南尤為重要。由于指南的制定要有循證醫學證據作為基礎，因此指南必須隨著新證據的出現而定期更新。此外，指南是一種相對理想的模型，只是推薦大的原則，而在實際的臨床操作中，必須兼顧諸多復雜因素，同時要考慮個體差異。如何合理地運用指南，是每個醫生的努力方向。
侵襲性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是一種好發于免疫功能低下人群的機會性感染，伴隨著較高的病死率。在血液系統疾病或造血干細胞移植人群中，尤為常見。隨著免疫低下人群的擴大（新的免疫抑制劑、更強的造血干細胞移植方案等），IFD的發生率增高。同時隨著真菌診斷技術、預防及治療策略的進展，其流行病學特點也在發生變遷。為規范IFD的管理并建立IFD研究的統一平臺，相應產生了IFD的診治指南。然而，由于IFD的特點在不同的區域、不同的人群均有所不同，目前全球多個學術組織制定了多個診治指南或專家共識。而基于中國血液病患者IFD的數據，中國侵襲性真菌感染工作組也制定了相應的指南[1]。本文將對血液系統疾病/造血干細胞移植領域發布的真菌指南進行介紹，以便于更好地理解IFD診治策略。
1 指南概況
目前影響較為廣泛的主要包括歐洲癌癥治療研究組織/美國國家過敏癥與傳染病研究所霉菌病研究組（EORTC/MSG）制定的IFD診斷標準[2]、美國感染協會（IDSA）制定的曲霉菌[3]和念珠菌治療指南[4]以及歐洲白血病感染會議（ECIL）制定的治療指南[5-8]。其他地區的指南還包括ASID指南（澳大利亞）、DGHO指南（德國）等。但本文將主要就中國指南與前述四個指南進行討論。
每一個指南其側重點有所不同，EORTC/MSG指南只制定了診斷標準，而IDSA指南則主要集中在曲霉菌病和念珠菌病的管理（包括預防和治療），ECIL指南則包含IFD管理以及血清學方法在IFD診斷中的價值；而中國指南則涵蓋了從診斷到治療的各個方面。
從所涉及的人群來看，EORTC/MSG指南和IDSA指南并未限定特定人群；而ECIL指南和中國指南則主要針對造血干細胞移植及血液病患者。
從指南制定的數據來源看，IDSA和ECIL指南的循證級別較高。而EORTC/MSG更多是專家共識，此外中國指南則結合了一些中國本土的數據。
從制定指南的目的看，EORTC/MSG適用于臨床試驗而并非適用于指導臨床實踐；而IDSA、ECIL以及中國指南則主要是針對臨床醫生，用于指導日常臨床處理。
2 關于診斷標準
目前廣泛采用的EORTC/MSG診斷標準，EORTC先后發布2002版和2008版指南，但診斷標準未限于血液系統疾病人群。相比較而言，2008版標準十分嚴格，具體表現在：① 要求IFD的診斷必須首先具有臨床證據，強調侵襲性病灶的存在；② 臨床標準更為嚴格，取消了次要臨床標準；以肺部曲霉病為例，必須在特征性CT影像的基礎上才能診斷IPA。但是其缺點在于：① 過于嚴格，部分真正的IFD患者被漏診；② 總體標準傾向于曲霉菌病診斷，而念珠菌病、隱球菌病均有不同特點，是否應該制定更為詳細的診斷標準。
在沿用EORTC診斷標準的基礎上，中國指南創新性提出“未確定IFD”分類。未確定IFD是指不符合（確診、臨床診斷、擬診）標準，但不能除外存在侵襲性真菌病，是介于明確的IFD和無IFD之間的灰色區域，是一群異質性很強的患者群，實際上包含“可能的IFD”和“可能的非IFD”。以肺部IPA為例，包含三類：① 非特異性CT病灶，有微生物證據；② 非特異CT病灶，無微生物證據；③ 有微生物證據，但CT無病灶。未確定IFD的意義在于：從臨床實踐角度為抗真菌治療提供支持；隨著新的證據出現，可能重新被劃分為IFD或無IFD；確診、臨床診斷、擬診的可靠性已經較好，將來探討新的診斷方法將主要集中在未確定IFD人群。
3 關于診斷手段
無論是EORTC/MSG診斷，還是ECIL指南或中國指南。G試驗和GM試驗都被推薦用于IFD的早期診斷。
G試驗連續2次陽性的敏感度和特異度分別為49.6% 和98.9%，陽性預測值和陰性預測值分別為83.5%和94.6%。由于敏感度較低，G試驗仍需聯合臨床、影像學、其他微生物學指標。應當注意G試驗的假陽性和假陰性，同時要注意技術手段的穩定性。ECIL推薦級別為B-Ⅱ。
GM試驗在血液病患者敏感度和特異度分別為58%和95%，在造血干細胞移植分別為65%和65%。在成人血液病患者中使用GM有較強證據（A-Ⅱ），但在兒童患者中則仍需進一步的數據。上述推薦主要是針對血液標本。當然，腦脊液和肺泡灌洗液也可用于檢測GM，但其界值推薦為1.0，且仍需更多證據。
盡管指南中均提及PCR技術，但由于目前還缺乏標準化，各個指南均未推薦PCR結果作為IFD的診斷手段。
4 關于預防
預防是指在具有危險因素的人群中采用抗真菌藥物以避免IFD的發生。然而，需要注意的是：不同的指南中對于危險因素的定義并不完全相同。ECIL指南籠統地描述白血病、粒細胞缺乏、自體干細胞移植、異基因造血干細胞移植為危險人群。而IDSA指南并未詳細闡明危險人群的定義。此外，有的指南還將宿主分成低危、中危、高危三組。低危包括自體干細胞移植、兒童急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤患者；中危包括中度粒細胞缺乏、留置中心靜脈導管、定植、急性髓性白血病、全身放療、同胞相合移植；高危包括粒細胞缺乏超過3周同時使用潑尼松超過1周或大劑量使用阿糖胞苷、氟達拉濱，熱帶念珠菌定植，無關供者或配型不合異基因造血干細胞移植、移植物抗宿主病。
在一級預防方案上，ECIL指南對不同的疾病人群采用不同的推薦。在異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）人群中，粒細胞缺乏期推薦氟康唑，而GVHD期推薦泊沙康唑；而在AML和MDS化療期間，推薦泊沙康唑預防。中國指南在此基礎上，結合中國本土的數據提出了一些推薦。多中心的前瞻性隨機對照試驗顯示，米卡芬凈和伊曲康唑口服液均可安全有效地用于HSCT后的一級預防[9]。
IDSA并未對預防的療程作出推薦，而ECIL指南和中國指南則推薦至少持續至粒細胞缺乏恢復。
ECIL指南和中國指南認為二級預防十分必要，推薦采用既往有效藥物。其中ECIL指南為A級推薦。
5 關于經驗性治療
上述各種指南均推薦對于高危患者可以采用經驗性治療策略，但開始時機并未詳細闡述，IDSA指南未作闡述，中國指南則推薦“廣譜抗生素治療4～7天無效的粒細胞缺乏伴發熱”或“起初抗細菌有效但3～7天后再次發熱”。
關于經驗性治療，由于其關注安全性和廣譜性，IDSA和ECIL指南推薦脂質體二性霉素B和卡泊芬凈作為經驗性治療首選。伊曲康唑在中國廣泛使用，前瞻性多中心研究顯示，伊曲康唑在血液惡性腫瘤患者經驗性治療中有良好的安全性及有效性，因此在中國指南中也推薦作為經驗性治療的首選[10]。
關于經驗性治療的療程，各指南并未做出闡述。
6 關于目標治療
由于在目標治療領域有大量的研究和數據，因此各指南在目標治療領域基本相似。針對曲霉菌，伏立康唑均是首選推薦。對于念珠菌的治療，盡管推薦級別不同，IDSA指南和ECIL指南均推薦棘白菌素類和脂質體兩性霉素B。但對于唑類藥物，IDSA推薦伏立康唑可用于念珠菌治療；而ECLI指南則推薦氟康唑在某些情況下還可以作為念珠菌治療。
關于念珠菌治療的療程，ECIL和IDSA指南均推薦在“末次血培養陽性后繼續抗真菌治療至少14天，且癥狀、體征消失”。曲霉菌治療療程，IDSA 推薦至少6～12周，而ECIL推薦持續至停用免疫抑制劑或達到完全緩解。
7 總結
任何一個指南也不會十全十美，也不可能適用于所有人群[11-12]。有研究顯示，臨床醫生對于臨床指南的合理應用比例較低。在一項多中心的回顧性分析中，對于IDSA和ECIL指南的合理應用分別僅占55%和28%[13]。造成這種狀況的原因是多方面的，需要注意的是國際指南是否能夠切合當地實際、是否有條件在某一地區執行，因此，制定切合當地實際的指南尤為重要。由于指南的制定要有循證醫學證據作為基礎，因此指南必須隨著新證據的出現而定期更新。此外，指南是一種相對理想的模型，只是推薦大的原則，而在實際的臨床操作中，必須兼顧諸多復雜因素，同時要考慮個體差異。如何合理地運用指南，是每個醫生的努力方向。