引用本文： 陸夢婷, 王恒, 吳劍波. 光動力療法治療尋常痤瘡療效和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(6): 699-704. doi: 10.7507/1672-2531.20150116 復制
尋常痤瘡是毛囊皮脂腺單位的一種慢性炎癥性皮膚病，好發于青少年，皮疹以黑頭、白頭粉刺，炎癥性丘疹、膿皰為主，臨床上根據其皮損特點易于診斷[1]。因好發于面部，故常常給患者帶來不同程度的心理及社交負擔。本病的發生與雄激素及（或）皮脂分泌增加、毛囊口過度角化、痤瘡丙酸桿菌感染、免疫反應異常等因素有關。傳統干預方法均存在局限性：局部外用藥對中、重度痤瘡療效有限；抗生素的療效可因細菌耐藥性的產生逐漸降低；維甲酸類藥物的致畸性及其他不良反應限制了其使用[2]；雌激素及抗雄性激素治療僅對激素水平紊亂引起的痤瘡有效；中藥治療個體療效差異大。因此，尋找安全而有效的替代治療非常必要[3]。
近年來，皮膚美容激光正逐步應用到痤瘡的治療中[4, 5]。有研究表明，光動力療法（photodynamic therapy，PDT）和其他方法相比具有更高的緩解率[6]，但目前缺乏系統的臨床證據。本研究旨在對PDT治療尋常痤瘡的有效性和安全性進行Meta分析，為進一步PDT治療尋常痤瘡的臨床應用提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法或分配隱藏。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入符合尋常痤瘡的診斷標準的患者，年齡18～35歲，性別不限。排除：4周內曾口服抗生素或避孕藥，6個月內曾口服維甲酸類藥物，既往有光敏史、瘢痕疙瘩史者，妊娠期、哺乳期婦女。
1.1.3 干預措施
試驗組均采用PDT治療；對照組可采用單純光源照射，也可采用與試驗組不同的光源進行PDT治療。
1.1.4 結局指標
① 臨床緩解（皮損消退60%～100%）例數；② 痤瘡皮損計數或其減少百分率；③ 痤瘡嚴重程度分級；④ 皮脂腺分泌減少百分率；⑤ 患者主觀疼痛評分量表。
1.1.5 排除標準
① 樣本量過小的文獻（n＜20）；② 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集PDT治療尋常痤瘡的相關RCT，檢索時限均為從建庫至2015年2月16日。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：photodynamic/PDT、photoradiation/PRT、photochemical/PCT、acne；中文檢索詞包括：光動力、光輻射、光化學、痤瘡。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 photodynamic OR PDT #2 photoradiation OR PRT #3 photochemical OR PCT #4 acne #5 #1 OR #2 OR #3 #6 #4 AND #5
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立按納入與排除標準篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息：作者、發表年份、研究地點等；② 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③ 干預措施的具體細節；④ 結局指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評估工具[7]評價納入RCT的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應分析統計量，連續性變量采用均數差（MD）為效應分析統計量，各效應量均給出其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻905篇，經逐層篩選后，最終納入8個RCT [8-15]，共271例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 ALA-紅光-PDT vs. 單純紅光
2個RCT[14, 15]比較了ALA-紅光-PDT與單純紅光的臨床緩解率。隨機效應模型Meta分析結果顯示，ALA-紅光-PDT組的臨床緩解率高于單純紅光組，兩組差異有統計學意義[RR=1.78，95%CI（1.30，2.43），P=0.000 3]（圖 2）。
圖2
ALA-紅光-PDT與單純紅光治療痤瘡臨床緩解率比較的Meta分析
2.3.2 ALA-IPL-PDT vs. 單純IPL
共納入3個RCT[8-10]，但由于各研究干預措施不同而存在較大臨床異質性，故僅進行描述性分析，Oh等[8]的研究結果顯示，治療后第12周，T1組、T2組和單純IPL組炎癥痤瘡皮損分別減少89.5%、83%和74%（P均＜0.001），T1組和單純IPL組間炎癥痤瘡皮損減少差異有統計學意義（P=0.01）。3組間皮脂腺分泌減少率差異無統計學意義。Shabaan等[9]的研究結果顯示，治療后4周，試驗組的痤瘡皮損計數由9.95±0.22（面部）和11.84±1.34（背部）分別減少至2.1±1.68和2.04±0.23；單純IPL組的痤瘡皮損計數由9.8±4.8（面部）和11.76±2.25（背部）分別減少至5.01±1.7和5.98±2.30，但兩組面部和背部痤瘡皮損計數減少差異無統計學意義。Mei等[10]的研究結果顯示，治療后第12周，試驗組和單純IPL組炎癥痤瘡皮損分別由31.1±3.8和28.2±4.1減少至5.0±1.3和8.2±1.7，非炎癥痤瘡皮損分別由31.3±7.1和28.2±4.1減少至14.0±6.2和18.6±3.1，兩組間差異均有統計學意義（P均＜0.05）。
2.3.3 MAL-紅光-PDT vs.單純紅光
共納入2個RCT[12, 13]，但由于研究間存在較大的臨床異質性，故僅進行描述性分析，結果見表 3。
表3
MAL-紅光-PDT和單純紅光治療痤瘡療效比較
2.3.4 MAL-紅光-PDT vs. MAL-IPL-PDT
Hong等[11]對兩組患者進行了3次治療，每次治療間隔2周，分別在每次治療前和完成全部治療后的第4周對患者的皮損情況進行評價。僅第1次治療的兩周后隨訪中，試驗組的痤瘡嚴重程度分級比IPL-PDT組低（3.1 vs. 3.4，P=0.046），炎癥痤瘡皮損減少百分率也低于對照組（26% vs. 17%，P=0.008）。治療后第4周，兩組患者痤瘡嚴重程度較治療前均顯著降低，試驗組的痤瘡嚴重程度分級對照組差異無統計學意義（1.9 vs. 2.0）。試驗組和對照組的炎性痤瘡皮損分別減少69.5%和72.0%（P均＜0.05），非炎性痤瘡皮損分別減少43.4%和46.3%（P均＜0.05），但兩組間療效差異無統計學意義（P＞0.05）。
2.4 不良反應
8個RCT[8-15]均報告了不良反應發生情況，不良反應包括灼熱、疼痛、紅斑、水腫、色素沉著、痤瘡樣發疹等，患者一般可耐受。Horfelt等[12]和Printo等[13]采用了患者主觀疼痛評分量表評價術中及術后疼痛。在Hong等[11]的研究中，當紅光劑量為37 J/cm2時，兩例患者因治療后5天仍有疼痛及嚴重的紅斑、水腫退出研究，這兩例患者治療后的色素沉著持續了4周；研究者把紅光劑量調低至22 J/cm2后，多數患者可耐受。
3 討論
痤瘡是一種毛囊皮脂腺的慢性炎癥性疾病，好發于12～24歲人群，全球發病率約為85%[16]。因其損美性給患者帶來不同程度的心理及社交負擔，可造成焦慮、抑郁情緒甚至自殺意向，嚴重降低患者生活質量[17]，華盛頓大學健康指標與評估研究所（Institute for Health Metrics and Evaluation，IHME）將其列為全球負擔最高的皮膚疾病之一[18]。
隨著美容激光及光敏劑在臨床上的應用日益廣泛，PDT也逐漸應用到痤瘡患者的治療中。其作用機制為：利用光敏劑在皮損處的選擇性高吸收，加之特定波長激光照射使之受激發，將能量傳遞給周圍的氧，產生氧自由基發揮細胞毒性，殺滅局部毛囊內微生物。已有研究證實，PDT治療痤瘡，尤其是中重度痤瘡有效[8-15]，但這些研究樣本量均較小，部分研究設計尚不合理，故對其療效的評定尚有爭議。評定痤瘡臨床治療有效性的指標主要包括臨床緩解率、痤瘡皮損計數或其減少百分率、痤瘡嚴重程度分級和其他指標，如皮脂腺分泌減少百分率、原卟啉IX（PpIX）的數量等，由于對檢測設備有一定要求或實際操作有困難，臨床研究中不常用。本次Meta分析結果顯示，PDT能夠治療尋常痤瘡，且能減少炎性痤瘡皮損。其最終治療效果與干預次數、光源劑量、光敏劑作用時間有一定關系，可能與光源類型（紅光或IPL）無明顯相關性，但根據Hong等[11]的研究，紅光較于IPL可能起效更快。
在PDT的安全性方面，幾乎所有接受PDT治療的患者均出現了灼熱及疼痛，其他不良反應如紅斑、水腫、色素沉著、痤瘡樣發疹等的發生率和嚴重程度也高于接受單純光照治療的患者，但其大多數不良反應癥狀較輕，數小時或數天內可自行消退，患者一般可耐受。不良反應的發生和嚴重程度與光源劑量正相關。
本研究的局限性：納入研究均未提及具體的隨機方法及分配隱藏情況；4個研究[8, 9, 14, 15]（50%）未報告采用盲法，報告采用盲法的研究中，僅1個[12]同時對患者和研究者施盲；3個研究[11, 12, 14]（37.5%）存在退出/失訪，其中僅1個[12]（12.5%）采用了意向治療分析；2個研究[14, 15]（25%）未報告試驗組和對照組基線是否可比；納入研究數量和樣本量均較小，且多數研究因干預措施不同，而未能進行合并分析。這些局限性均可能影響Meta分析結果的可靠性。
總之，當前證據顯示，PDT可能對尋常痤瘡有效，且安全性較高。但目前有關PDT治療尋常痤瘡的RCT較少，且多數干預方法、干預次數、結局指標及隨訪時間不一，導致無法進行合并分析。受納入研究數量和質量限制，本研究結論尚需開展更多高質量研究進行驗證。
尋常痤瘡是毛囊皮脂腺單位的一種慢性炎癥性皮膚病，好發于青少年，皮疹以黑頭、白頭粉刺，炎癥性丘疹、膿皰為主，臨床上根據其皮損特點易于診斷[1]。因好發于面部，故常常給患者帶來不同程度的心理及社交負擔。本病的發生與雄激素及（或）皮脂分泌增加、毛囊口過度角化、痤瘡丙酸桿菌感染、免疫反應異常等因素有關。傳統干預方法均存在局限性：局部外用藥對中、重度痤瘡療效有限；抗生素的療效可因細菌耐藥性的產生逐漸降低；維甲酸類藥物的致畸性及其他不良反應限制了其使用[2]；雌激素及抗雄性激素治療僅對激素水平紊亂引起的痤瘡有效；中藥治療個體療效差異大。因此，尋找安全而有效的替代治療非常必要[3]。
近年來，皮膚美容激光正逐步應用到痤瘡的治療中[4, 5]。有研究表明，光動力療法（photodynamic therapy，PDT）和其他方法相比具有更高的緩解率[6]，但目前缺乏系統的臨床證據。本研究旨在對PDT治療尋常痤瘡的有效性和安全性進行Meta分析，為進一步PDT治療尋常痤瘡的臨床應用提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法或分配隱藏。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入符合尋常痤瘡的診斷標準的患者，年齡18～35歲，性別不限。排除：4周內曾口服抗生素或避孕藥，6個月內曾口服維甲酸類藥物，既往有光敏史、瘢痕疙瘩史者，妊娠期、哺乳期婦女。
1.1.3 干預措施
試驗組均采用PDT治療；對照組可采用單純光源照射，也可采用與試驗組不同的光源進行PDT治療。
1.1.4 結局指標
① 臨床緩解（皮損消退60%～100%）例數；② 痤瘡皮損計數或其減少百分率；③ 痤瘡嚴重程度分級；④ 皮脂腺分泌減少百分率；⑤ 患者主觀疼痛評分量表。
1.1.5 排除標準
① 樣本量過小的文獻（n＜20）；② 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集PDT治療尋常痤瘡的相關RCT，檢索時限均為從建庫至2015年2月16日。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：photodynamic/PDT、photoradiation/PRT、photochemical/PCT、acne；中文檢索詞包括：光動力、光輻射、光化學、痤瘡。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 photodynamic OR PDT #2 photoradiation OR PRT #3 photochemical OR PCT #4 acne #5 #1 OR #2 OR #3 #6 #4 AND #5
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立按納入與排除標準篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息：作者、發表年份、研究地點等；② 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③ 干預措施的具體細節；④ 結局指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評估工具[7]評價納入RCT的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應分析統計量，連續性變量采用均數差（MD）為效應分析統計量，各效應量均給出其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻905篇，經逐層篩選后，最終納入8個RCT [8-15]，共271例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 ALA-紅光-PDT vs. 單純紅光
2個RCT[14, 15]比較了ALA-紅光-PDT與單純紅光的臨床緩解率。隨機效應模型Meta分析結果顯示，ALA-紅光-PDT組的臨床緩解率高于單純紅光組，兩組差異有統計學意義[RR=1.78，95%CI（1.30，2.43），P=0.000 3]（圖 2）。
圖2
ALA-紅光-PDT與單純紅光治療痤瘡臨床緩解率比較的Meta分析
2.3.2 ALA-IPL-PDT vs. 單純IPL
共納入3個RCT[8-10]，但由于各研究干預措施不同而存在較大臨床異質性，故僅進行描述性分析，Oh等[8]的研究結果顯示，治療后第12周，T1組、T2組和單純IPL組炎癥痤瘡皮損分別減少89.5%、83%和74%（P均＜0.001），T1組和單純IPL組間炎癥痤瘡皮損減少差異有統計學意義（P=0.01）。3組間皮脂腺分泌減少率差異無統計學意義。Shabaan等[9]的研究結果顯示，治療后4周，試驗組的痤瘡皮損計數由9.95±0.22（面部）和11.84±1.34（背部）分別減少至2.1±1.68和2.04±0.23；單純IPL組的痤瘡皮損計數由9.8±4.8（面部）和11.76±2.25（背部）分別減少至5.01±1.7和5.98±2.30，但兩組面部和背部痤瘡皮損計數減少差異無統計學意義。Mei等[10]的研究結果顯示，治療后第12周，試驗組和單純IPL組炎癥痤瘡皮損分別由31.1±3.8和28.2±4.1減少至5.0±1.3和8.2±1.7，非炎癥痤瘡皮損分別由31.3±7.1和28.2±4.1減少至14.0±6.2和18.6±3.1，兩組間差異均有統計學意義（P均＜0.05）。
2.3.3 MAL-紅光-PDT vs.單純紅光
共納入2個RCT[12, 13]，但由于研究間存在較大的臨床異質性，故僅進行描述性分析，結果見表 3。
表3
MAL-紅光-PDT和單純紅光治療痤瘡療效比較
2.3.4 MAL-紅光-PDT vs. MAL-IPL-PDT
Hong等[11]對兩組患者進行了3次治療，每次治療間隔2周，分別在每次治療前和完成全部治療后的第4周對患者的皮損情況進行評價。僅第1次治療的兩周后隨訪中，試驗組的痤瘡嚴重程度分級比IPL-PDT組低（3.1 vs. 3.4，P=0.046），炎癥痤瘡皮損減少百分率也低于對照組（26% vs. 17%，P=0.008）。治療后第4周，兩組患者痤瘡嚴重程度較治療前均顯著降低，試驗組的痤瘡嚴重程度分級對照組差異無統計學意義（1.9 vs. 2.0）。試驗組和對照組的炎性痤瘡皮損分別減少69.5%和72.0%（P均＜0.05），非炎性痤瘡皮損分別減少43.4%和46.3%（P均＜0.05），但兩組間療效差異無統計學意義（P＞0.05）。
2.4 不良反應
8個RCT[8-15]均報告了不良反應發生情況，不良反應包括灼熱、疼痛、紅斑、水腫、色素沉著、痤瘡樣發疹等，患者一般可耐受。Horfelt等[12]和Printo等[13]采用了患者主觀疼痛評分量表評價術中及術后疼痛。在Hong等[11]的研究中，當紅光劑量為37 J/cm2時，兩例患者因治療后5天仍有疼痛及嚴重的紅斑、水腫退出研究，這兩例患者治療后的色素沉著持續了4周；研究者把紅光劑量調低至22 J/cm2后，多數患者可耐受。
3 討論
痤瘡是一種毛囊皮脂腺的慢性炎癥性疾病，好發于12～24歲人群，全球發病率約為85%[16]。因其損美性給患者帶來不同程度的心理及社交負擔，可造成焦慮、抑郁情緒甚至自殺意向，嚴重降低患者生活質量[17]，華盛頓大學健康指標與評估研究所（Institute for Health Metrics and Evaluation，IHME）將其列為全球負擔最高的皮膚疾病之一[18]。
隨著美容激光及光敏劑在臨床上的應用日益廣泛，PDT也逐漸應用到痤瘡患者的治療中。其作用機制為：利用光敏劑在皮損處的選擇性高吸收，加之特定波長激光照射使之受激發，將能量傳遞給周圍的氧，產生氧自由基發揮細胞毒性，殺滅局部毛囊內微生物。已有研究證實，PDT治療痤瘡，尤其是中重度痤瘡有效[8-15]，但這些研究樣本量均較小，部分研究設計尚不合理，故對其療效的評定尚有爭議。評定痤瘡臨床治療有效性的指標主要包括臨床緩解率、痤瘡皮損計數或其減少百分率、痤瘡嚴重程度分級和其他指標，如皮脂腺分泌減少百分率、原卟啉IX（PpIX）的數量等，由于對檢測設備有一定要求或實際操作有困難，臨床研究中不常用。本次Meta分析結果顯示，PDT能夠治療尋常痤瘡，且能減少炎性痤瘡皮損。其最終治療效果與干預次數、光源劑量、光敏劑作用時間有一定關系，可能與光源類型（紅光或IPL）無明顯相關性，但根據Hong等[11]的研究，紅光較于IPL可能起效更快。
在PDT的安全性方面，幾乎所有接受PDT治療的患者均出現了灼熱及疼痛，其他不良反應如紅斑、水腫、色素沉著、痤瘡樣發疹等的發生率和嚴重程度也高于接受單純光照治療的患者，但其大多數不良反應癥狀較輕，數小時或數天內可自行消退，患者一般可耐受。不良反應的發生和嚴重程度與光源劑量正相關。
本研究的局限性：納入研究均未提及具體的隨機方法及分配隱藏情況；4個研究[8, 9, 14, 15]（50%）未報告采用盲法，報告采用盲法的研究中，僅1個[12]同時對患者和研究者施盲；3個研究[11, 12, 14]（37.5%）存在退出/失訪，其中僅1個[12]（12.5%）采用了意向治療分析；2個研究[14, 15]（25%）未報告試驗組和對照組基線是否可比；納入研究數量和樣本量均較小，且多數研究因干預措施不同，而未能進行合并分析。這些局限性均可能影響Meta分析結果的可靠性。
總之，當前證據顯示，PDT可能對尋常痤瘡有效，且安全性較高。但目前有關PDT治療尋常痤瘡的RCT較少，且多數干預方法、干預次數、結局指標及隨訪時間不一，導致無法進行合并分析。受納入研究數量和質量限制，本研究結論尚需開展更多高質量研究進行驗證。
