引用本文： 龍霞, 吳斌, 徐珽. 預注地佐辛預防依托咪酯所致肌陣攣療效和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(6): 693-698. doi: 10.7507/1672-2531.20150115 復制
依托咪酯是臨床常用的麻醉誘導藥，對患者呼吸循環系統影響小，對血壓及心率影響輕微，易于保持血流動力學穩定，且起效快，誘導平穩，蘇醒迅速[1-3]，但在使用時易引起肌陣攣和注射痛。注射痛已通過制成依托咪酯脂肪乳得到解決，但其引起的肌陣攣至今尚未解決，且發生率高達50%～80%[4, 5]。肌陣攣會增加機體氧耗和代謝，威脅冠心病、高血壓病、癲癇、顱內動脈瘤等患者的生命[6-8]。臨床預防依托咪酯所致肌陣攣研究較多的是阿片類藥物，如芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼。較大劑量的阿片類藥有較高的肌陣攣控制率，但同時增加不良反應，如呼吸抑制、胸壁僵硬等[7, 9, 10]。地佐辛是一種新型阿片受體混合激動-拮抗劑，完全激動κ受體，部分激動δ受體，產生脊髓鎮痛與鎮靜作用[11]；同時對μ受體具有拮抗作用，表現為部分阻斷作用，不產生典型的μ受體依賴，胃腸不良反應少，呼吸抑制作用小，藥物依賴性低，安全性和耐受性高[12, 13]。有研究報道，預注地佐辛可顯著減少肌陣攣的發生率[9]，但目前尚無相關系統評價。本研究旨在對預注地佐辛預防依托咪酯所致肌陣攣的有效性和安全性進行系統評價和Meta分析，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入符合美國麻醉師協會（ASA）分級Ⅰ～Ⅲ級，需行麻醉的患者。排除：① 有嚴重心肺疾病者；② 有手術禁忌癥、藥物過敏史及成癮史者；③ 伴有神經精神系統疾病，或術前24 h使用麻醉藥、鎮靜藥或阿片類藥品者；④ 對試驗藥物不耐受的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組給予地佐辛預處理+依托咪酯；對照組給予依托咪酯或依托咪酯+其他預處理藥物。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：肌陣攣發生率。次要結局指標：依托咪酯用量（檢查或手術中追加依托咪酯用量）、注射痛發生率、呼吸抑制發生率。不良反應指標為檢查中或手術中觀察到的不良反應。
1.1.5 排除標準
無法提取數據的文獻；重復發表的文獻等。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年第6期）、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，收集預注地佐辛預防依托咪酯所致肌陣攣的相關RCT，檢索時限截至2014年5月。中文檢索詞包括：地佐辛、依托咪酯、甲芐咪酯、乙咪酯、肌陣攣、肌顫等；英文檢索詞包括：dezocine、dezocine hydrobromide、dtomidate、radenarkon、myoclonus、myoclonic jerking、myoclonus simplex、polymyoclonus等。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索式
#1 dezocine[Supplementary Concept] #2 dezocine[Text Word] #3 dezocine hydrobromide[Text Word] #4 #1 OR #2 OR #3 #5 etomidate[MesH] #6 etomidate[Text Word] #7 ethomidate[Text Word] #8 radenarkon[Text Word] #9 hypnomidate[Text Word] #10 #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 myoclonus[MesH] #12 myoclonus[Text Word] #13 myoclonic Jerk[Text Word] #14 myoclonus Simplex[Text Word] #15 polymyoclonus[Text Word] #16 #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 #17 #4 AND #10 AND #16
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，而后交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系補充。資料提取內容主要包括：研究對象的基線信息、樣本量、質量評價的關鍵要素、結局指標及結果數據信息等。
1.4 納入研究的偏倚風險評估
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0[14]針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2.3軟件進行Meta分析。對結果測量的度量衡單位相同的數值變量采用均數差（MD）、二分類變量采用相對危險度（RR）或比值比（OR）為效應分析統計量，區間估計采用95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得95篇文獻，經逐層篩選后，最終納入10個RCT[9, 15-23]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 肌陣攣發生率
共納入10個RCT[9, 15-23]，按照干預措施的不同分別進行合并分析。結果顯示：① 地佐辛+依托咪酯組的肌陣攣發生率明顯低于單用依托咪酯組，且差異有統計學意義[RR=0.24，95%CI（0.12，0.45），P＜0.000 1]；② 地佐辛+依托咪酯組的肌陣攣發生率明顯低于芬太尼+依托咪酯組，且差異有統計學意義[RR=0.30，95%CI（0.17，0.51），P＜0.000 1]；③ 地佐辛+依托咪酯組的肌陣攣發生率與舒芬太尼+依托咪酯組差異無統計學意義[RR=0.83，95%CI（0.28，2.44），P=0.74]（圖 2）。
圖2
兩組肌陣攣發生率比較的Meta分析
2.3.2 依托咪酯用量
共納入3個RCT[16, 20, 22]。Meta分析結果顯示：地佐辛+依托咪酯組的依托咪酯用量明顯低于單用依托咪酯組，其差異有統計學意義[MD=-4.70，95%CI（-6.62，-2.79），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
兩組依托咪酯用量比較的Meta分析
2.3.3 注射痛發生率
共納入4個RCT[17, 19, 21, 22]，根據干預措施的不同分別進行合并分析。結果顯示：① 地佐辛+依托咪酯組的注射痛發生率與單用依托咪酯組差異無統計學意義[OR=0.09，95%CI（0.00，2.03），P=0.13]；② 地佐辛+依托咪酯組的注射痛發生率明顯低于芬太尼+依托咪酯組，且差異有統計學意義[OR=0.25，95%CI（0.10，0.62），P=0.003]；③ 地佐辛+依托咪酯組的注射痛發生率與舒芬太尼+依托咪酯組差異無統計學意義[OR=1.00，95%CI（0.06，16.76），P=1.00]（圖 4）。
圖4
兩組注射痛發生率比較的Meta分析
2.3.4 呼吸抑制發生率
共納入2個RCT[17, 22]，由于干預措施不同，我們未進行合并分析。描述性分析結果顯示：① 地佐辛+依托咪酯組的呼吸抑制發生率與單用依托咪酯組差異無統計學意義[2/60 vs. 0/30，OR=2.61，95%CI（0.12，56.03），P=0.54]；② 地佐辛+依托咪酯組的呼吸抑制發生率與舒芬太尼+依托咪酯組差異也無統計學意義[1/30 vs. 4/30，OR=0.22，95%CI（0.02，2.14），P=0.19]。
3 討論
本研究采用系統評價方法比較了地佐辛與空白對照、芬太尼、舒芬太尼預防依托咪酯所致肌陣攣的有效性和安全性。Meta分析結果顯示：地佐辛能降低依托咪酯引起的肌陣攣發生率，且效果優于芬太尼；地佐辛能降低依托咪酯用量；地佐辛能減少注射痛發生率；地佐辛對呼吸抑制發生率的影響與對照組差異無統計學意義。
依托咪酯為非巴比妥類靜脈鎮靜藥，主要作用于GABA受體，具有中樞鎮靜催眠和遺忘作用，無鎮痛和肌松作用[18]。在誘導麻醉過程中依托咪酯易發生肌陣攣，發生機理目前尚不清楚。王新華等[24]認為，依托咪酯誘導的肌陣攣可能是由于大腦皮層被抑制、皮層下結構（包括椎體外系）脫抑制及內源性多巴胺受體競爭性抑制所致。也有研究[25, 26]顯示，依托咪酯導致的肌陣攣為類似驚厥樣發作，可能與癲癇發生的某些機制相似。Loacker等[27]的研究表明，激動κ受體可產生較強的抗驚厥作用。地佐辛能夠完全激動κ受體，其能有效抑制依托咪酯導致的肌陣攣可能與此相關。此外，有研究[9]顯示，依托咪酯引起肌陣攣呈劑量相關性，可能是先抑制高級中樞大腦皮層造成低級中樞神經系統脫抑制所致。Doenicke等[4]的研究認為，依托咪酯導致肌陣攣是因為劑量過大。本Meta分析結果顯示，地佐辛可減少依托咪酯用量，這可能是其降低依托咪酯誘導的肌陣攣發生率的原因之一。
在不良反應反面，有研究顯示，地佐辛的主要不良反應為過度鎮靜、呼吸抑制、惡心、嘔吐、成癮性等[13]。與芬太尼相比，地佐辛惡心嘔吐、尿潴留、呼吸抑制和皮膚瘙癢的發生率均較低[28]。但本研究未發現地佐辛增加不良反應發生率。
本研究的局限：① 納入研究數量有限，且均未充分報告隨機方法、隱藏分配、盲法的實施情況。② 受納入研究數所限，未能根據地佐辛用量和給藥時間進行亞組分析。③ 地佐辛與陽性藥物（如芬太尼、舒芬太尼）比較研究較少，相關結果的可靠性較低。
綜上所述，本研究結果顯示預注地佐辛能降低依托咪酯誘導的肌陣攣發生率，減少依托咪酯用量，其效果優于芬太尼；其還能減少注射痛發生率，且未增加呼吸抑制發生率。
依托咪酯是臨床常用的麻醉誘導藥，對患者呼吸循環系統影響小，對血壓及心率影響輕微，易于保持血流動力學穩定，且起效快，誘導平穩，蘇醒迅速[1-3]，但在使用時易引起肌陣攣和注射痛。注射痛已通過制成依托咪酯脂肪乳得到解決，但其引起的肌陣攣至今尚未解決，且發生率高達50%～80%[4, 5]。肌陣攣會增加機體氧耗和代謝，威脅冠心病、高血壓病、癲癇、顱內動脈瘤等患者的生命[6-8]。臨床預防依托咪酯所致肌陣攣研究較多的是阿片類藥物，如芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼。較大劑量的阿片類藥有較高的肌陣攣控制率，但同時增加不良反應，如呼吸抑制、胸壁僵硬等[7, 9, 10]。地佐辛是一種新型阿片受體混合激動-拮抗劑，完全激動κ受體，部分激動δ受體，產生脊髓鎮痛與鎮靜作用[11]；同時對μ受體具有拮抗作用，表現為部分阻斷作用，不產生典型的μ受體依賴，胃腸不良反應少，呼吸抑制作用小，藥物依賴性低，安全性和耐受性高[12, 13]。有研究報道，預注地佐辛可顯著減少肌陣攣的發生率[9]，但目前尚無相關系統評價。本研究旨在對預注地佐辛預防依托咪酯所致肌陣攣的有效性和安全性進行系統評價和Meta分析，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入符合美國麻醉師協會（ASA）分級Ⅰ～Ⅲ級，需行麻醉的患者。排除：① 有嚴重心肺疾病者；② 有手術禁忌癥、藥物過敏史及成癮史者；③ 伴有神經精神系統疾病，或術前24 h使用麻醉藥、鎮靜藥或阿片類藥品者；④ 對試驗藥物不耐受的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組給予地佐辛預處理+依托咪酯；對照組給予依托咪酯或依托咪酯+其他預處理藥物。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：肌陣攣發生率。次要結局指標：依托咪酯用量（檢查或手術中追加依托咪酯用量）、注射痛發生率、呼吸抑制發生率。不良反應指標為檢查中或手術中觀察到的不良反應。
1.1.5 排除標準
無法提取數據的文獻；重復發表的文獻等。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年第6期）、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，收集預注地佐辛預防依托咪酯所致肌陣攣的相關RCT，檢索時限截至2014年5月。中文檢索詞包括：地佐辛、依托咪酯、甲芐咪酯、乙咪酯、肌陣攣、肌顫等；英文檢索詞包括：dezocine、dezocine hydrobromide、dtomidate、radenarkon、myoclonus、myoclonic jerking、myoclonus simplex、polymyoclonus等。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索式
#1 dezocine[Supplementary Concept] #2 dezocine[Text Word] #3 dezocine hydrobromide[Text Word] #4 #1 OR #2 OR #3 #5 etomidate[MesH] #6 etomidate[Text Word] #7 ethomidate[Text Word] #8 radenarkon[Text Word] #9 hypnomidate[Text Word] #10 #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 myoclonus[MesH] #12 myoclonus[Text Word] #13 myoclonic Jerk[Text Word] #14 myoclonus Simplex[Text Word] #15 polymyoclonus[Text Word] #16 #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 #17 #4 AND #10 AND #16
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，而后交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系補充。資料提取內容主要包括：研究對象的基線信息、樣本量、質量評價的關鍵要素、結局指標及結果數據信息等。
1.4 納入研究的偏倚風險評估
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0[14]針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2.3軟件進行Meta分析。對結果測量的度量衡單位相同的數值變量采用均數差（MD）、二分類變量采用相對危險度（RR）或比值比（OR）為效應分析統計量，區間估計采用95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得95篇文獻，經逐層篩選后，最終納入10個RCT[9, 15-23]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 肌陣攣發生率
共納入10個RCT[9, 15-23]，按照干預措施的不同分別進行合并分析。結果顯示：① 地佐辛+依托咪酯組的肌陣攣發生率明顯低于單用依托咪酯組，且差異有統計學意義[RR=0.24，95%CI（0.12，0.45），P＜0.000 1]；② 地佐辛+依托咪酯組的肌陣攣發生率明顯低于芬太尼+依托咪酯組，且差異有統計學意義[RR=0.30，95%CI（0.17，0.51），P＜0.000 1]；③ 地佐辛+依托咪酯組的肌陣攣發生率與舒芬太尼+依托咪酯組差異無統計學意義[RR=0.83，95%CI（0.28，2.44），P=0.74]（圖 2）。
圖2
兩組肌陣攣發生率比較的Meta分析
2.3.2 依托咪酯用量
共納入3個RCT[16, 20, 22]。Meta分析結果顯示：地佐辛+依托咪酯組的依托咪酯用量明顯低于單用依托咪酯組，其差異有統計學意義[MD=-4.70，95%CI（-6.62，-2.79），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
兩組依托咪酯用量比較的Meta分析
2.3.3 注射痛發生率
共納入4個RCT[17, 19, 21, 22]，根據干預措施的不同分別進行合并分析。結果顯示：① 地佐辛+依托咪酯組的注射痛發生率與單用依托咪酯組差異無統計學意義[OR=0.09，95%CI（0.00，2.03），P=0.13]；② 地佐辛+依托咪酯組的注射痛發生率明顯低于芬太尼+依托咪酯組，且差異有統計學意義[OR=0.25，95%CI（0.10，0.62），P=0.003]；③ 地佐辛+依托咪酯組的注射痛發生率與舒芬太尼+依托咪酯組差異無統計學意義[OR=1.00，95%CI（0.06，16.76），P=1.00]（圖 4）。
圖4
兩組注射痛發生率比較的Meta分析
2.3.4 呼吸抑制發生率
共納入2個RCT[17, 22]，由于干預措施不同，我們未進行合并分析。描述性分析結果顯示：① 地佐辛+依托咪酯組的呼吸抑制發生率與單用依托咪酯組差異無統計學意義[2/60 vs. 0/30，OR=2.61，95%CI（0.12，56.03），P=0.54]；② 地佐辛+依托咪酯組的呼吸抑制發生率與舒芬太尼+依托咪酯組差異也無統計學意義[1/30 vs. 4/30，OR=0.22，95%CI（0.02，2.14），P=0.19]。
3 討論
本研究采用系統評價方法比較了地佐辛與空白對照、芬太尼、舒芬太尼預防依托咪酯所致肌陣攣的有效性和安全性。Meta分析結果顯示：地佐辛能降低依托咪酯引起的肌陣攣發生率，且效果優于芬太尼；地佐辛能降低依托咪酯用量；地佐辛能減少注射痛發生率；地佐辛對呼吸抑制發生率的影響與對照組差異無統計學意義。
依托咪酯為非巴比妥類靜脈鎮靜藥，主要作用于GABA受體，具有中樞鎮靜催眠和遺忘作用，無鎮痛和肌松作用[18]。在誘導麻醉過程中依托咪酯易發生肌陣攣，發生機理目前尚不清楚。王新華等[24]認為，依托咪酯誘導的肌陣攣可能是由于大腦皮層被抑制、皮層下結構（包括椎體外系）脫抑制及內源性多巴胺受體競爭性抑制所致。也有研究[25, 26]顯示，依托咪酯導致的肌陣攣為類似驚厥樣發作，可能與癲癇發生的某些機制相似。Loacker等[27]的研究表明，激動κ受體可產生較強的抗驚厥作用。地佐辛能夠完全激動κ受體，其能有效抑制依托咪酯導致的肌陣攣可能與此相關。此外，有研究[9]顯示，依托咪酯引起肌陣攣呈劑量相關性，可能是先抑制高級中樞大腦皮層造成低級中樞神經系統脫抑制所致。Doenicke等[4]的研究認為，依托咪酯導致肌陣攣是因為劑量過大。本Meta分析結果顯示，地佐辛可減少依托咪酯用量，這可能是其降低依托咪酯誘導的肌陣攣發生率的原因之一。
在不良反應反面，有研究顯示，地佐辛的主要不良反應為過度鎮靜、呼吸抑制、惡心、嘔吐、成癮性等[13]。與芬太尼相比，地佐辛惡心嘔吐、尿潴留、呼吸抑制和皮膚瘙癢的發生率均較低[28]。但本研究未發現地佐辛增加不良反應發生率。
本研究的局限：① 納入研究數量有限，且均未充分報告隨機方法、隱藏分配、盲法的實施情況。② 受納入研究數所限，未能根據地佐辛用量和給藥時間進行亞組分析。③ 地佐辛與陽性藥物（如芬太尼、舒芬太尼）比較研究較少，相關結果的可靠性較低。
綜上所述，本研究結果顯示預注地佐辛能降低依托咪酯誘導的肌陣攣發生率，減少依托咪酯用量，其效果優于芬太尼；其還能減少注射痛發生率，且未增加呼吸抑制發生率。
