引用本文： 李征, 米登海, 楊克虎, 曹農, 田金徽, 馬彬, 拜爭剛. 熱化放三聯療法治療直腸癌有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(6): 687-692. doi: 10.7507/1672-2531.20150114 復制
結直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤，其在男性腫瘤發病譜中位居第三[1]，在女性腫瘤發病譜中位居第二[1]。目前，全世界每年預計有140萬新發結直腸癌患者，而近70萬人死于結直腸癌。我國結直腸癌發病率呈高速增長趨勢，從1982年的7/10萬升至2012年的30.7/10萬，遠超國際水平，甚至超過發達國家水平[2]。直腸癌屬于結直腸癌的一種類型，是消化道常見的惡性腫瘤。
早期直腸癌的手術治療無可爭議，對于中晚期直腸癌患者，多學科綜合治療已成為共識。有研究證實，熱療不僅有獨立的抗癌作用，更能與化療及放療互補增效[3-6]。熱化放三聯綜合療法的優勢已在肺癌及食管癌的系統評價中得以驗證[7, 8]，但其在治療直腸癌過程中的作用尚無統一結論。為進一步明確熱化放三聯綜合療法治療直腸癌的作用[9]，本研究采用Meta分析的方法對相關研究進行綜合評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT），文種不限。
1.1.2 研究對象
確診為原發性直腸癌的患者，試驗組與對照組的基線情況一致。
1.1.3 干預措施
試驗組干預措施為熱化放三聯療法，對照組干預措施為化放二聯療法或單獨放療。每個研究中試驗組與對照組所用化療或放療方案相同。
1.1.4 結局指標
生存率、復發率等遠期療效指標；完全緩解率、總有效率等近期療效指標；并發癥及不良反應發生率等安全性指標。
1.1.5 排除標準
會議摘要；重復發表的研究；無法提取有效數據的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2014年第6期）、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集熱化放三聯療法治療直腸癌的相關RCT，檢索時限均為建庫至2014年7月。中文檢索詞包括：直腸癌、熱療、化療、放療、隨機對照試驗；英文檢索詞包括：rectal cancer、hyperthermia、chemotherapy、radiotherapy、randomized controlled trial。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 randomized controlled trial [pt] #2 randomized controlled trials as topic [sh] #3 controlled clinical trial [pt] #4 controlled clinical trials as topic [sh] #5 random* [tiab] #6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 rectal neoplasms [sh] #8 rectal neoplasm OR rectal cancer OR rectal tumor OR rectum neoplasm OR rectum cancer OR rectum tumor [tiab] #9 #7 OR #8 #10 hyperthermia,induced[sh] #11 hyperthermia OR thermotherapy OR fever therapy [tiab] #12 #10 OR #11 #13 #6 AND #9 AND #12
1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評估
由兩位研究者按照納入與排除標準篩選文獻和提取資料，若遇分歧，則討論解決。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容包括：題目、作者、發表時間、文獻來源等一般資料；研究對象的基本特征和干預措施的具體細節；偏倚風險評價的關鍵要素；各結局指標數據。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0中針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險[10]。
1.4 統計方法
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為效應分析統計量，計數資料采用比值比（OR）為效應分析統計量，各效應量均給出其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻319篇，經過逐層篩選，最終納入9個RCT[11-19]，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析
2.3.1 熱化放療 vs. 化放療
共納入7個RCT[12-19]。Meta分析結果顯示：在有效性方面，熱化放三聯組的完全緩解率[OR=3.74，95%CI（2.14，6.53）]、總有效率[OR=4.23，95%CI（2.69，6.66）]和3年生存率[OR=4.48，95%CI（1.81，11.06）]明顯高于化放療組，復發率明顯低于化放療組[OR=0.19，95%CI（0.09，0.42）]（圖 2、表 3）。在安全性方面，熱化放三聯組的骨髓抑制發生率[OR=0.37，95%CI（0.08，1.63），P=0.19]和消化道反應發生率[OR=0.53，95%CI（0.14，2.10），P=0.37]與化放療組差異無統計學意義（表 3）。
圖2
熱化放三聯組與對照組完全緩解率比較的Meta分析
表3
熱化放三聯組與化放療組有效性與安全性比較的Meta分析匯總
2.3.2 熱化放療 vs. 放療
共納入2個RCT[11, 15]。Meta分析結果顯示：熱化放三聯組的完全緩解率明顯高于單獨放療組[OR=3.01，95%CI（1.24，7.29），P=0.01]（圖 2）。喻志沖等[11]的研究結果顯示，熱化放三聯療法能提高直腸癌患者遠期生存率。沈雄虎等[15]的研究報道，熱化放三聯療法在提高近期療效的基礎上能提高患者的根治性手術比例。各研究未報道與熱療相關的不良反應。
3 討論
大腸癌（結直腸癌）的發病率、死亡率在世界范圍呈現明顯的經濟、文化和地域特點。近30年來，隨著我國經濟的高速發展和人們生活水平的提高，我國民眾飲食結構及習慣發生改變，高脂肪、高動物蛋白、高能量攝入增加和纖維素不足，大腸癌的發病率也隨之高速增長。我國75%左右的大腸癌為直腸癌，而70%左右的直腸癌為腹膜反折以下的中低位直腸癌[2]。
熱療于1985年被美國FDA認證為繼手術、放療、化療、生物治療之后的第五大腫瘤治療手段[20]。熱療是用加熱方式治療腫瘤的一種方法，它利用有關物理能量在組織中沉積而產生熱效應，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度，并維持一段時間，引起腫瘤細胞生長受阻與死亡，而又不損傷正常細胞。臨床實踐中熱療常配合放療及化療實施。熱療對放療和化療有優勢互補、協同增效的作用[3, 8, 21-25]。熱放療抗癌機制包括S期腫瘤細胞對放射治療抗拒，對熱療敏感；而M期腫瘤細胞則恰好相反。乏氧癌細胞對放療不敏感而對熱療敏感，而有氧癌細胞對放療敏感，熱療可提高細胞氧含量，增加放射治療的敏感性，從而使熱放療互補。熱化療抗癌機制包括：① 熱化療促使癌細胞凋亡發生；② 熱化療有利于化療藥物進入癌細胞；③ 熱增加藥物與DNA交聯，增強對癌細胞的殺傷；④ 熱能抑制化療后癌細胞DNA的修復和合成以及耐藥基因表達，增加癌細胞對化療藥的敏感性。
本Meta分析結果顯示，相比于化放二聯療法和單獨放療，熱化放三聯療法能提高直腸癌患者的近期療效，熱化放三聯療法比化放二聯療法更有利于患者的遠期生存，且臨床安全性較好。但受納入研究數量和質量的限制，該結論有待更多大樣本高質量的研究進行驗證。除本次Meta分析外，國外部分研究[26-31]亦對熱化放三聯療法治療直腸癌的效果進行了初步探索，本研究結果均與這些研究結果一致。
熱療效果易受其他因素影響，若目標腫瘤部位的加熱無質量保證，將達不到預期結果[22, 32]。熱療的臨床技術尚存在很多問題，如熱化放三者之間如何最佳配合，各自所需劑量和頻次以及相互之間的時間關聯，如何實現熱療的精確靶向治療和無創實時測溫，如何降低或消除熱耐受現象的影響等，都是決定熱療臨床效果的關鍵問題。當然，熱療技術的成熟，有待于熱療生物學和熱療工程學的不斷突破。
綜上所述，熱化放三聯療法治療直腸癌比單獨放療和化放二聯療法更優。但受納入研究數量和質量的限制，上述結論仍有待高質量的研究予以驗證。
結直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤，其在男性腫瘤發病譜中位居第三[1]，在女性腫瘤發病譜中位居第二[1]。目前，全世界每年預計有140萬新發結直腸癌患者，而近70萬人死于結直腸癌。我國結直腸癌發病率呈高速增長趨勢，從1982年的7/10萬升至2012年的30.7/10萬，遠超國際水平，甚至超過發達國家水平[2]。直腸癌屬于結直腸癌的一種類型，是消化道常見的惡性腫瘤。
早期直腸癌的手術治療無可爭議，對于中晚期直腸癌患者，多學科綜合治療已成為共識。有研究證實，熱療不僅有獨立的抗癌作用，更能與化療及放療互補增效[3-6]。熱化放三聯綜合療法的優勢已在肺癌及食管癌的系統評價中得以驗證[7, 8]，但其在治療直腸癌過程中的作用尚無統一結論。為進一步明確熱化放三聯綜合療法治療直腸癌的作用[9]，本研究采用Meta分析的方法對相關研究進行綜合評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT），文種不限。
1.1.2 研究對象
確診為原發性直腸癌的患者，試驗組與對照組的基線情況一致。
1.1.3 干預措施
試驗組干預措施為熱化放三聯療法，對照組干預措施為化放二聯療法或單獨放療。每個研究中試驗組與對照組所用化療或放療方案相同。
1.1.4 結局指標
生存率、復發率等遠期療效指標；完全緩解率、總有效率等近期療效指標；并發癥及不良反應發生率等安全性指標。
1.1.5 排除標準
會議摘要；重復發表的研究；無法提取有效數據的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2014年第6期）、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集熱化放三聯療法治療直腸癌的相關RCT，檢索時限均為建庫至2014年7月。中文檢索詞包括：直腸癌、熱療、化療、放療、隨機對照試驗；英文檢索詞包括：rectal cancer、hyperthermia、chemotherapy、radiotherapy、randomized controlled trial。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 randomized controlled trial [pt] #2 randomized controlled trials as topic [sh] #3 controlled clinical trial [pt] #4 controlled clinical trials as topic [sh] #5 random* [tiab] #6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 rectal neoplasms [sh] #8 rectal neoplasm OR rectal cancer OR rectal tumor OR rectum neoplasm OR rectum cancer OR rectum tumor [tiab] #9 #7 OR #8 #10 hyperthermia,induced[sh] #11 hyperthermia OR thermotherapy OR fever therapy [tiab] #12 #10 OR #11 #13 #6 AND #9 AND #12
1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評估
由兩位研究者按照納入與排除標準篩選文獻和提取資料，若遇分歧，則討論解決。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容包括：題目、作者、發表時間、文獻來源等一般資料；研究對象的基本特征和干預措施的具體細節；偏倚風險評價的關鍵要素；各結局指標數據。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0中針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險[10]。
1.4 統計方法
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為效應分析統計量，計數資料采用比值比（OR）為效應分析統計量，各效應量均給出其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻319篇，經過逐層篩選，最終納入9個RCT[11-19]，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析
2.3.1 熱化放療 vs. 化放療
共納入7個RCT[12-19]。Meta分析結果顯示：在有效性方面，熱化放三聯組的完全緩解率[OR=3.74，95%CI（2.14，6.53）]、總有效率[OR=4.23，95%CI（2.69，6.66）]和3年生存率[OR=4.48，95%CI（1.81，11.06）]明顯高于化放療組，復發率明顯低于化放療組[OR=0.19，95%CI（0.09，0.42）]（圖 2、表 3）。在安全性方面，熱化放三聯組的骨髓抑制發生率[OR=0.37，95%CI（0.08，1.63），P=0.19]和消化道反應發生率[OR=0.53，95%CI（0.14，2.10），P=0.37]與化放療組差異無統計學意義（表 3）。
圖2
熱化放三聯組與對照組完全緩解率比較的Meta分析
表3
熱化放三聯組與化放療組有效性與安全性比較的Meta分析匯總
2.3.2 熱化放療 vs. 放療
共納入2個RCT[11, 15]。Meta分析結果顯示：熱化放三聯組的完全緩解率明顯高于單獨放療組[OR=3.01，95%CI（1.24，7.29），P=0.01]（圖 2）。喻志沖等[11]的研究結果顯示，熱化放三聯療法能提高直腸癌患者遠期生存率。沈雄虎等[15]的研究報道，熱化放三聯療法在提高近期療效的基礎上能提高患者的根治性手術比例。各研究未報道與熱療相關的不良反應。
3 討論
大腸癌（結直腸癌）的發病率、死亡率在世界范圍呈現明顯的經濟、文化和地域特點。近30年來，隨著我國經濟的高速發展和人們生活水平的提高，我國民眾飲食結構及習慣發生改變，高脂肪、高動物蛋白、高能量攝入增加和纖維素不足，大腸癌的發病率也隨之高速增長。我國75%左右的大腸癌為直腸癌，而70%左右的直腸癌為腹膜反折以下的中低位直腸癌[2]。
熱療于1985年被美國FDA認證為繼手術、放療、化療、生物治療之后的第五大腫瘤治療手段[20]。熱療是用加熱方式治療腫瘤的一種方法，它利用有關物理能量在組織中沉積而產生熱效應，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度，并維持一段時間，引起腫瘤細胞生長受阻與死亡，而又不損傷正常細胞。臨床實踐中熱療常配合放療及化療實施。熱療對放療和化療有優勢互補、協同增效的作用[3, 8, 21-25]。熱放療抗癌機制包括S期腫瘤細胞對放射治療抗拒，對熱療敏感；而M期腫瘤細胞則恰好相反。乏氧癌細胞對放療不敏感而對熱療敏感，而有氧癌細胞對放療敏感，熱療可提高細胞氧含量，增加放射治療的敏感性，從而使熱放療互補。熱化療抗癌機制包括：① 熱化療促使癌細胞凋亡發生；② 熱化療有利于化療藥物進入癌細胞；③ 熱增加藥物與DNA交聯，增強對癌細胞的殺傷；④ 熱能抑制化療后癌細胞DNA的修復和合成以及耐藥基因表達，增加癌細胞對化療藥的敏感性。
本Meta分析結果顯示，相比于化放二聯療法和單獨放療，熱化放三聯療法能提高直腸癌患者的近期療效，熱化放三聯療法比化放二聯療法更有利于患者的遠期生存，且臨床安全性較好。但受納入研究數量和質量的限制，該結論有待更多大樣本高質量的研究進行驗證。除本次Meta分析外，國外部分研究[26-31]亦對熱化放三聯療法治療直腸癌的效果進行了初步探索，本研究結果均與這些研究結果一致。
熱療效果易受其他因素影響，若目標腫瘤部位的加熱無質量保證，將達不到預期結果[22, 32]。熱療的臨床技術尚存在很多問題，如熱化放三者之間如何最佳配合，各自所需劑量和頻次以及相互之間的時間關聯，如何實現熱療的精確靶向治療和無創實時測溫，如何降低或消除熱耐受現象的影響等，都是決定熱療臨床效果的關鍵問題。當然，熱療技術的成熟，有待于熱療生物學和熱療工程學的不斷突破。
綜上所述，熱化放三聯療法治療直腸癌比單獨放療和化放二聯療法更優。但受納入研究數量和質量的限制，上述結論仍有待高質量的研究予以驗證。
