引用本文： 盧克鵬, 張晶, 林立敏, 劉倩, 宋洪濤. 麥考酚鈉腸溶片與嗎替麥考酚酯用于腎移植術后有效性與安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(6): 681-686. doi: 10.7507/1672-2531.20150113 復制
嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）是一種新型免疫抑制劑，其通過在體內脫酯轉化為活性成分麥考酚酸（MPA）而起到免疫抑制作用。已有研究證實，MMF與鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）、糖皮質激素聯用能顯著改善腎移植術后患者的生存率，是治療腎移植術后免疫排斥反應的有效方案。但MMF可能引起胃腸道并發癥而導致患者依從性降低，促使醫生減量或停藥，導致急性排斥反應發生率升高、移植物存活率下降等，這在一定程度上使MMF的應用受到限制。
麥考酚鈉腸溶片（enteric-coated mycophenolate sodium，EC-MPS）是MPA的腸溶制劑，于2009年在國內上市。與MMF不同，EC-MPS能在小腸中延遲釋放MPA，在預防腎移植后免疫排斥的同時，還能改善MMF用于腎移植患者時常出現的胃腸道不良反應。目前，國內外對腎移植術后使用MMF與EC-MPS比較進行免疫抑制治療的有效性和安全性的研究結論仍不統一。本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對MMF與EC-MPS比較治療腎移植術后的安全性和有效性進行分析，以期待為臨床合理用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
腎移植受者，年齡、性別不限；排除胰腎聯合移植或伴其他器官移植者、移植后胃腸道功能障礙影響藥物吸收者、移植后心率失常者、孕婦、兒童。
1.1.3 干預措施
試驗組：EC-MPS+CNI+糖皮質激素；對照組：MMF+CNI+糖皮質激素。
1.1.4 結局指標
療效指標包括急性排斥反應發生率（acute rejection rate，ARR）、移植物失功發生率（graft loss rate）、慢性排斥反應發生率（chronic rejection rate）；安全性指標包括胃腸道不良反應發生率（包括腹瀉、嘔吐、腹痛、惡心、消化不良）、肺炎發生率、巨細胞病毒（CMV）感染發生率、尿路感染發生率、中性粒細胞減少發生率、淋巴瘤發生率。
1.1.5 排除標準
無法提取數據的文獻，重復發表的文獻，僅有摘要而未找到全文的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索MEDLINE、EMbase、PubMed、The Cochrane Library（2013年第9期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集腎移植術后采用EC-MPS與MMF比較進行免疫抑制治療的RCT，檢索時限均為建庫至2013年9月。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括mycophenolate mofetil、MMF、mycophenolic acid、kidney transplantation、renal transplantation、renal rejection、renal immunosuppression、kidney immunosuppression；中文檢索詞包括嗎替麥考酚酯、驍悉、麥考酚酸、麥考酚鈉腸溶片、米芙、腎移植、腎排斥、腎免疫抑制。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。以PubMed為例，其具體檢索見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 randomized controlled trial [pt] #2 controlled clinical trial [pt] #3 randomized [tiab] #4 placebo [tiab] #5 drug therapy [sh] #6 randomly [tiab] #7 trial [tiab] #8 groups [tiab] #9 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 #10 (Mycophenolate Mofetil) OR (Mycophenolic acid) OR Cellcept OR MMF OR MPA[MH] #11 (renal transplantation) OR (kidney transplantation) OR (renal rejection) OR (renal immunosuppression) OR (kidney immunosuppression).[tx] #12 #9 AND #10 AND #11
1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價
由2位研究者獨立按照納入與排除標準篩選文獻和提取資料，若遇分歧，則討論解決。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究名稱、第一作者、發表時間等；② 研究類型和偏倚風險評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者的基本信息，包括納入例數、性別比例、年齡等；④ 結局指標：包括急性排斥反應發生率、慢性排斥反應發生率、移植物失功/丟失率等。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具[1]評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan5.1軟件進行統計分析。二分類變量采用相對危險度（RR）為效應分析統計量，連續性變量采用均數差（MD）為效應分析統計量，各效應量均給出其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻845篇，經過逐層篩選，最終獲得8個RCT[2-9]。文獻篩選流程與結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 急性排斥反應發生率（ARR）
納入研究中，1個[6]報道了隨訪4周時的ARR，2個[8, 9]報道了隨訪6個月時的ARR，2個[2, 7]報道了隨訪12個月時的ARR，1個[3]報道了隨訪48個月時的ARR。按不同隨訪時間點分別進行合并分析，結果顯示：EC-MPS組與MMF組在不同隨訪時間點的ARR差異均無統計學意義[4周：RR=0.33，95%CI（0.01，8.06）；6個月：RR=0.94，95%CI（0.73，1.22）；12個月：RR=0.88，95%CI（0.63，1.24）；48個月：RR=0.93，95%CI （0.01，8.05）]。
2.3.2 慢性排斥反應發生率（ACR）
納入研究中，1個[9]報道了隨訪6個月時的ACR，2個[2, 7]報道了隨訪12個月時的ACR。按不同隨訪時間點分別進行合并分析，結果顯示： EC-MPS組與MMF組在不同隨訪時間點的ACR差異無統計學意義[6個月：RR=0.66，95%CI （0.27，1.58）；12個月：RR=0.57，95%CI （0.29，1.15）]。
2.3.3 移植物失功/丟失率
納入研究中，2個[8, 9]報道了隨訪6個月時的移植物丟失率，3個[2, 4, 7]報道了隨訪12個月時的移植物丟失率，1個[3]報道了隨訪48個月時的移植物丟失率。按不同隨訪時間點分別進行合并分析，結果顯示：EC-MPS組與MMF組在不同隨訪時間點的移植物丟失率差異均無統計學意義[6個月：RR=0.79，95%CI （0.41，1.50）；12個月：RR=0.76，95%CI （0.40，1.43）；48個月：RR=1.38，95%CI （0.59，3.23）]。
2.3.4 不良反應
Meta分析結果見表 3。由表 3可見，EC-MPS組的肺炎發生率顯著低于MMF組，而胃腸道不良反應（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化不良）、CMV、尿路感染、淋巴瘤、中性粒細胞減少發生率在兩組間差異均無統計學意義。
表3
主要不良反應的Meta分析結果
3 討論
本次Meta分析結果顯示，EC-MPS組的急性排斥反應發生率、慢性排斥反應發生率、移植物失功/丟失率與MMF組相當。在安全性方面，EC-MPS組的肺炎發生率低于MMF組，其他安全性指標在EC-MPS組和MMF組間的差異均無統計學意義。
基于當前證據，EC-MPS與MMF的臨床有效性相當，而EC-MPS的臨床安全性至少不低于MMF。有研究表明[12, 13]，當腎移植患者在使用MMF一段時間后轉換為EC-MPS，其胃腸道不良反應癥狀得到了改善。Salvadori等[14]的研究指出，盡管EC-MPS與MMF的胃腸道不良反應發生率相近，但接受EC-MPS治療的患者幾乎未見因胃腸道反應改變給藥方案者。另外，有研究[13, 15]顯示，與MMF相比，EC-MPS在治療過程中很少因不良反應而調整劑量。Cooper等[10]、Sollinger等[11]的研究指出，EC-MPS與MMF用于腎移植術后免疫抑制治療的臨床效果相當，且EC-MPS較MMF具有更低的急性排斥反應發生率。但是，目前相關的RCT較少，該結論尚需進一步驗證。
腎移植術后給予MMF或EC-MPS免疫抑制劑治療的過程中，患者免疫力明顯下降，極容易感染，其中以肺部感染最為嚴重，常導致死亡，移植術后半年內免疫抑制劑用量較大，更容易發生感染[21]，因此對于腎移植術后發生肺炎的患者必須高度重視。EC-MPS的肺炎發生率顯著低于MMF，其具體機制目前尚無相關報道。有研究提示，對患有自身免疫性疾病（如類風濕性關節炎）[17, 18]或腎移植術后的患者[19]，當給予EC-MPS治療時，其活性成分MPA能夠引起一系列炎癥反應。Pocivalnik等[16]首次報道了腎移植術后由于采用EC-MPS藥物療法而出現高熱、肺炎的病例，經調查發現高熱肺炎的病情嚴重程度與EC-MPS或MMF體內活性成分麥考酚酸（MPA）的暴露量顯著相關，當MPA的暴露量增加時，病情進一步惡化，Maes等[19]在其研究中也有類似報道。Budde等[20]在一項關于EC-MPS和MMF的藥動學/藥效學（PK/PD）研究中指出，EC-MPS 720 mg bid與MMF 1 000 mg bid的藥時曲線下面積（AUC）幾乎相等，但二者的Cmax存在一定差異，其中EC-MPS的Cmax較小。從PK/PD的角度分析，EC-MPS的肺炎發生率小于MMF可能與二者的Cmax差異存在一定相關性，但目前尚未相關研究予以證實道。因此，EC-MPS與MMF的藥效學性質與二者的Cmax差異是否存在相關性以及是否具有重要臨床意義仍需進一步的研究進行證實。
本次Meta分析結果是建立在國內外腎移植術后MMF與EC-MPS進行免疫抑制治療的有效性和安全性原始研究結果的基礎上，由于未檢索到國內相關的臨床試驗，故納入研究均來自國外。但納入研究大多描述了詳細的隨機方法，部分描述了具體的分配隱藏方法，且有7個研究描述了退出/失訪情況，納入研究整體質量較高。
綜上所述，當前證據顯示，腎移植術后EC-MPS與MMF相比，近期療效相似，EC-MPS組的肺炎發生率低于MMF組，其他安全性指標發生率相近。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量研究來驗證。
嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）是一種新型免疫抑制劑，其通過在體內脫酯轉化為活性成分麥考酚酸（MPA）而起到免疫抑制作用。已有研究證實，MMF與鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）、糖皮質激素聯用能顯著改善腎移植術后患者的生存率，是治療腎移植術后免疫排斥反應的有效方案。但MMF可能引起胃腸道并發癥而導致患者依從性降低，促使醫生減量或停藥，導致急性排斥反應發生率升高、移植物存活率下降等，這在一定程度上使MMF的應用受到限制。
麥考酚鈉腸溶片（enteric-coated mycophenolate sodium，EC-MPS）是MPA的腸溶制劑，于2009年在國內上市。與MMF不同，EC-MPS能在小腸中延遲釋放MPA，在預防腎移植后免疫排斥的同時，還能改善MMF用于腎移植患者時常出現的胃腸道不良反應。目前，國內外對腎移植術后使用MMF與EC-MPS比較進行免疫抑制治療的有效性和安全性的研究結論仍不統一。本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對MMF與EC-MPS比較治療腎移植術后的安全性和有效性進行分析，以期待為臨床合理用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
腎移植受者，年齡、性別不限；排除胰腎聯合移植或伴其他器官移植者、移植后胃腸道功能障礙影響藥物吸收者、移植后心率失常者、孕婦、兒童。
1.1.3 干預措施
試驗組：EC-MPS+CNI+糖皮質激素；對照組：MMF+CNI+糖皮質激素。
1.1.4 結局指標
療效指標包括急性排斥反應發生率（acute rejection rate，ARR）、移植物失功發生率（graft loss rate）、慢性排斥反應發生率（chronic rejection rate）；安全性指標包括胃腸道不良反應發生率（包括腹瀉、嘔吐、腹痛、惡心、消化不良）、肺炎發生率、巨細胞病毒（CMV）感染發生率、尿路感染發生率、中性粒細胞減少發生率、淋巴瘤發生率。
1.1.5 排除標準
無法提取數據的文獻，重復發表的文獻，僅有摘要而未找到全文的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索MEDLINE、EMbase、PubMed、The Cochrane Library（2013年第9期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集腎移植術后采用EC-MPS與MMF比較進行免疫抑制治療的RCT，檢索時限均為建庫至2013年9月。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括mycophenolate mofetil、MMF、mycophenolic acid、kidney transplantation、renal transplantation、renal rejection、renal immunosuppression、kidney immunosuppression；中文檢索詞包括嗎替麥考酚酯、驍悉、麥考酚酸、麥考酚鈉腸溶片、米芙、腎移植、腎排斥、腎免疫抑制。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。以PubMed為例，其具體檢索見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 randomized controlled trial [pt] #2 controlled clinical trial [pt] #3 randomized [tiab] #4 placebo [tiab] #5 drug therapy [sh] #6 randomly [tiab] #7 trial [tiab] #8 groups [tiab] #9 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 #10 (Mycophenolate Mofetil) OR (Mycophenolic acid) OR Cellcept OR MMF OR MPA[MH] #11 (renal transplantation) OR (kidney transplantation) OR (renal rejection) OR (renal immunosuppression) OR (kidney immunosuppression).[tx] #12 #9 AND #10 AND #11
1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價
由2位研究者獨立按照納入與排除標準篩選文獻和提取資料，若遇分歧，則討論解決。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究名稱、第一作者、發表時間等；② 研究類型和偏倚風險評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者的基本信息，包括納入例數、性別比例、年齡等；④ 結局指標：包括急性排斥反應發生率、慢性排斥反應發生率、移植物失功/丟失率等。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具[1]評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan5.1軟件進行統計分析。二分類變量采用相對危險度（RR）為效應分析統計量，連續性變量采用均數差（MD）為效應分析統計量，各效應量均給出其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻845篇，經過逐層篩選，最終獲得8個RCT[2-9]。文獻篩選流程與結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 急性排斥反應發生率（ARR）
納入研究中，1個[6]報道了隨訪4周時的ARR，2個[8, 9]報道了隨訪6個月時的ARR，2個[2, 7]報道了隨訪12個月時的ARR，1個[3]報道了隨訪48個月時的ARR。按不同隨訪時間點分別進行合并分析，結果顯示：EC-MPS組與MMF組在不同隨訪時間點的ARR差異均無統計學意義[4周：RR=0.33，95%CI（0.01，8.06）；6個月：RR=0.94，95%CI（0.73，1.22）；12個月：RR=0.88，95%CI（0.63，1.24）；48個月：RR=0.93，95%CI （0.01，8.05）]。
2.3.2 慢性排斥反應發生率（ACR）
納入研究中，1個[9]報道了隨訪6個月時的ACR，2個[2, 7]報道了隨訪12個月時的ACR。按不同隨訪時間點分別進行合并分析，結果顯示： EC-MPS組與MMF組在不同隨訪時間點的ACR差異無統計學意義[6個月：RR=0.66，95%CI （0.27，1.58）；12個月：RR=0.57，95%CI （0.29，1.15）]。
2.3.3 移植物失功/丟失率
納入研究中，2個[8, 9]報道了隨訪6個月時的移植物丟失率，3個[2, 4, 7]報道了隨訪12個月時的移植物丟失率，1個[3]報道了隨訪48個月時的移植物丟失率。按不同隨訪時間點分別進行合并分析，結果顯示：EC-MPS組與MMF組在不同隨訪時間點的移植物丟失率差異均無統計學意義[6個月：RR=0.79，95%CI （0.41，1.50）；12個月：RR=0.76，95%CI （0.40，1.43）；48個月：RR=1.38，95%CI （0.59，3.23）]。
2.3.4 不良反應
Meta分析結果見表 3。由表 3可見，EC-MPS組的肺炎發生率顯著低于MMF組，而胃腸道不良反應（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化不良）、CMV、尿路感染、淋巴瘤、中性粒細胞減少發生率在兩組間差異均無統計學意義。
表3
主要不良反應的Meta分析結果
3 討論
本次Meta分析結果顯示，EC-MPS組的急性排斥反應發生率、慢性排斥反應發生率、移植物失功/丟失率與MMF組相當。在安全性方面，EC-MPS組的肺炎發生率低于MMF組，其他安全性指標在EC-MPS組和MMF組間的差異均無統計學意義。
基于當前證據，EC-MPS與MMF的臨床有效性相當，而EC-MPS的臨床安全性至少不低于MMF。有研究表明[12, 13]，當腎移植患者在使用MMF一段時間后轉換為EC-MPS，其胃腸道不良反應癥狀得到了改善。Salvadori等[14]的研究指出，盡管EC-MPS與MMF的胃腸道不良反應發生率相近，但接受EC-MPS治療的患者幾乎未見因胃腸道反應改變給藥方案者。另外，有研究[13, 15]顯示，與MMF相比，EC-MPS在治療過程中很少因不良反應而調整劑量。Cooper等[10]、Sollinger等[11]的研究指出，EC-MPS與MMF用于腎移植術后免疫抑制治療的臨床效果相當，且EC-MPS較MMF具有更低的急性排斥反應發生率。但是，目前相關的RCT較少，該結論尚需進一步驗證。
腎移植術后給予MMF或EC-MPS免疫抑制劑治療的過程中，患者免疫力明顯下降，極容易感染，其中以肺部感染最為嚴重，常導致死亡，移植術后半年內免疫抑制劑用量較大，更容易發生感染[21]，因此對于腎移植術后發生肺炎的患者必須高度重視。EC-MPS的肺炎發生率顯著低于MMF，其具體機制目前尚無相關報道。有研究提示，對患有自身免疫性疾病（如類風濕性關節炎）[17, 18]或腎移植術后的患者[19]，當給予EC-MPS治療時，其活性成分MPA能夠引起一系列炎癥反應。Pocivalnik等[16]首次報道了腎移植術后由于采用EC-MPS藥物療法而出現高熱、肺炎的病例，經調查發現高熱肺炎的病情嚴重程度與EC-MPS或MMF體內活性成分麥考酚酸（MPA）的暴露量顯著相關，當MPA的暴露量增加時，病情進一步惡化，Maes等[19]在其研究中也有類似報道。Budde等[20]在一項關于EC-MPS和MMF的藥動學/藥效學（PK/PD）研究中指出，EC-MPS 720 mg bid與MMF 1 000 mg bid的藥時曲線下面積（AUC）幾乎相等，但二者的Cmax存在一定差異，其中EC-MPS的Cmax較小。從PK/PD的角度分析，EC-MPS的肺炎發生率小于MMF可能與二者的Cmax差異存在一定相關性，但目前尚未相關研究予以證實道。因此，EC-MPS與MMF的藥效學性質與二者的Cmax差異是否存在相關性以及是否具有重要臨床意義仍需進一步的研究進行證實。
本次Meta分析結果是建立在國內外腎移植術后MMF與EC-MPS進行免疫抑制治療的有效性和安全性原始研究結果的基礎上，由于未檢索到國內相關的臨床試驗，故納入研究均來自國外。但納入研究大多描述了詳細的隨機方法，部分描述了具體的分配隱藏方法，且有7個研究描述了退出/失訪情況，納入研究整體質量較高。
綜上所述，當前證據顯示，腎移植術后EC-MPS與MMF相比，近期療效相似，EC-MPS組的肺炎發生率低于MMF組，其他安全性指標發生率相近。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量研究來驗證。
