引用本文： 何倩雯, 馮英, 文印憲, 周游, 王揚淦. ACEI/ARB治療舒張性心力衰竭療效及安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(6): 672-680. doi: 10.7507/1672-2531.20150112 復制
心力衰竭是各種心臟結構或功能性疾病導致心室充盈及（或）射血能力受損而引起的一組綜合征，是各種心血管疾病的終末階段。據統計，目前美國成人中約有510萬心衰患者[1]，而我國有超過1 100萬心衰患者[2]，隨著人口老齡化和生活方式的改變，其患病率還將會持續增加。心衰嚴重降低了患者的生存質量，其5年死亡率高達50%[3, 4]。65歲以上心衰患者30天內再住院率和死亡率分別可達22.9%和11.3%[5]。
根據左心室功能，心衰可分為收縮性心衰（systolic heart failure，SHF）和舒張性心衰（diastolic heart failure，DHF）。SHF是指左室射血分數下降的心衰，而DHF指左室射血分數保留的心衰。流行病學資料表明，DHF患者占總心衰患者的50%以上，且其發病率逐漸上升[6, 7]。與SHF相比，DHF在老年女性患者中更為常見，且在高血壓、糖尿病、房顫患者中患病率更高，但DHF患者的冠狀動脈性心臟病的患病率低于SHF患者[8]。
目前關于DHF的治療并無統一標準。大量研究表明，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）作為SHF的一線治療藥物，能顯著降低SHF患者的住院率、死亡率，提高患者的生活質量[9]，而目前國內外有關ACEI/ARB治療DHF患者的大樣本臨床試驗主要致力于探討其對終點事件（如死亡率等）的影響[10-12]。由于DHF多發生在老年患者，因此改善患者的運動耐量及生活質量比降低終點事件發生率更有意義。我們采用系統評價的方法，對ACEI/ARB對DHF患者運動耐量、生活質量、舒張功能、血漿BNP等的影響進行評價，以期為臨床治療DHF提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（quasi-RCT），文種不限。
1.1.2 研究對象
≥18歲的DHF患者，其診斷符合歐洲心臟協會和超聲學會提出的診斷標準[13]、中國《慢性心力衰竭診斷治療指南》[14]或中國《射血分數正常心力衰竭診治的中國專家共識》[15]。患者病因不限，但無嚴重瓣膜性心臟病、心包疾病、肺部疾病、腎臟功能失代償。
1.1.3 干預措施
試驗組在常規心衰治療的基礎上使用ACEI/ARB；對照組僅給予常規心衰治療或在此基礎上加用安慰劑。兩組給藥劑量、給藥持續時間不限。
1.1.4 結局指標
① 運動耐量；② 生活質量；③ 左室舒張功能；④ 血漿BNP或NT-proBNP指標；⑤ 臨床心功能療效；⑥ 死亡率；⑦ 住院率；⑧ 不良反應。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 樣本量＜10例；③ 對照組為正常人群或收縮性心衰患者；④ 同時納入收縮性心衰和舒張性心衰患者，無法區分；⑤ 患者基線資料明顯不齊。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年第11期）、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM數據庫，搜集ACEI/ARB治療DHF患者的相關RCT和quasi-RCT，檢索時間均為從建庫至2014年11月。同時，追溯納入研究的參考文獻，并手工檢索會議論文，以補充獲取相關文獻。
采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括：血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、舒張性心衰、射血分數保留的心衰等，英文檢索詞包括：angiotensin-converting enzyme inhibitor、ACEI、angiotensin receptor blocker、ARB、diastolic heart failure、heart failure with normal ejection fraction、heart failure with preserved ejection fraction等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 randomized controlled trial #2 angiotensin-converting enzyme inhibit* OR angiotensin receptor blocker OR angiotensin receptor antagonist OR angiotensin II receptor antagonist OR angiotensin II type 1 receptor blocker OR ACE inhibit* OR ACEI OR ARB #3 captopril OR enalapril OR benazepril OR perindopril OR alacepril OR zofenopril OR cilazapril OR quinapril OR ramipril OR spirapril OR imidapril OR delapril OR lisinopril OR fosinopril OR trandolapril #4 losartan OR valsartan OR candesartan OR irbesartan OR eprosartan OR telmisartan OR tasosartan OR olmesartan #5 #2 OR #3 OR #4 #6 heart failure AND (preserved OR normal) AND (ejection fraction OR systolic function) #7 diastolic heart failure OR DHF OR HFpEF OR HFnEF #8 #6 OR #7 #9 #1 AND #5 AND #8
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取和質量評價，并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決或征求第三位研究者的意見解決。資料提取內容包括：① 一般資料：標題、作者姓名、發表時間和文獻來源；② 研究特征：研究對象的基本情況、各組患者的基線特征、干預措施的具體細節、隨訪時間、退出/失訪情況及處理；③ 質量評價的關鍵要素；④ 各研究報告的結局指標和測量結果。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具[16]評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析。計數資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）為效應分析統計量，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為效應分析統計量，各效應量均給出其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。當納入研究足夠多時，進行漏斗圖分析判斷是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻701篇，經逐層篩選后，最終納入22個RCT[10-35]，共9 557例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
所納入的22個研究均為平行設計，各研究均報告基線可比。納入研究的基本特征詳見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
所有納入研究均提及“隨機”字樣，但僅6個研究[10-12, 21, 27, 33]報告了具體的隨機方法，且其中1個研究[27]的隨機方法不正確。8個研究[10-12, 17, 19, 21-23]報告采用盲法，2個研究[10, 11]報告了分配隱藏方案。納入研究的偏倚風險評價結果詳見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 運動耐量
9個研究[11, 18, 21, 23, 24, 26-28, 33]報告了6分鐘步行距離，隨機效應模型Meta分析結果顯示，ACEI/ARB組患者6分鐘步行距離長于對照組，其差異有統計學意義[SMD=0.22，95%CI（0.05，0.38），P=0.01]。根據療程長短進行亞組分析，結果表明該優勢在療程≥6個月時才顯現出來（圖 2）。另外，3個研究[17, 22, 23]報告了運動時間，固定效應模型Meta分析結果顯示，ACEI/ARB組運動時間明顯長于對照組，其差異有統計學意義[MD=40.58，95%CI（14.06，67.10），P=0.003]。
圖2
兩組6分鐘步行距離比較的Meta分析
2.4.2 生活質量
5個研究[12, 18, 21-23]報告了患者的生活質量，包括明尼蘇達州心衰生活質量評分、McMaster生活質量評分和EQ-5D評分。其中僅3個研究[21-23]的數據可提取，Meta分析結果顯示兩組患者明尼蘇達州心力衰竭生活質量評分無顯著差異[MD= -0.18，95%CI（-2.10，1.73），P=0.85]。
2.4.3 左室舒張功能
17個研究[17, 20-35]報告了ACEI/ARB對患者左室舒張功能的影響，包括二尖瓣舒張早期血流速度與二尖瓣舒張晚期血流速度比值（E/A值）和二尖瓣舒張早期血流速度與二尖瓣環運動速度比值（E/E’值）。隨機效應模型Meta分析結果顯示，ACEI/ARB對療程＜6個月患者E/A值的影響與對照干預無明顯差異[MD=0.15，95%CI（-0.07，0.38），P=0.19]，但較對照干預能顯著改善療程≥6個月患者的E/A值[MD=0.24，95%CI（0.10，0.38），P=0.000 6]（圖 3）。固定效應模型Meta分析結果顯示，ACEI/ARB較對照干預能顯著改善DHF患者的E/E’值[MD=-1.69，95%CI（-2.11，-1.27），P＜0.000 01]，且各亞組的Meta分析結果均具有統計學意義（圖 4）。
圖3
兩組E/A值比較的Meta分析
圖4
兩組E/E’值比較的Meta分析
2.4.4 血漿指標
分別有7個研究[19, 22, 23, 25, 29, 31, 32]和5個研究[21, 24, 26, 28, 33]報告了血漿BNP和NT-proBNP水平。隨機效應模型Meta分析結果顯示，ACEI/ARB較對照干預能顯著降低血漿BNP水平[SMD=-0.44，95%CI（-0.72，-0.16），P=0.002]（圖 5）和NT-proBNP水平[SMD=-0.68，95%CI（-1.24，-0.12），P=0.02]（圖 6）。
圖5
兩組血漿BNP水平比較的Meta分析
圖6
兩組血漿NT-proBNP水平比較的Meta分析
2.4.5 不良反應
納入的22個研究中有10個研究[10-12, 20, 22, 23, 26, 27, 28, 30]提及不良反應，主要包括高血鉀、肌酐升高、低血壓和咳嗽。兩組患者的總不良反應[RR=1.11，95%CI（0.89，1.37），P=0.36]、低血壓[Peto OR=1.23，95%CI（0.92，1.64），P=0.16]、咳嗽[Peto OR=2.48，95%CI（0.90，6.83），P=0.08]發生率差異無統計學意義，但ACEI/ARB較對照干預會明顯增加DHF患者高血鉀[Peto OR=1.96，95%CI（1.15，3.34），P=0.01]、肌酐升高[Peto OR=1.69，95%CI（1.35，2.11），P＜0.000 01]的發生率。
2.4.6 其他指標
2個研究[20, 34]報告了臨床心功能療效，結果顯示ACEI/ARB組與對照組總有效率無明顯差異[RR=1.33，95%CI（0.89，1.98），P=0.17]。10個研究[10-12, 18, 20-24, 26]報告了死亡率，結果顯示ACEI/ARB組與對照組的全因死亡率[RR=1.01，95%CI（0.92，1.11），P=0.78]和心血管死亡率[RR=1.00，95%CI（0.89，1.12），P=0.99]差異無統計學意義。6個研究[10-12, 18, 21, 23]報告了住院率，結果顯示ACEI/ARB組與對照組的全因住院率[RR=1.00，95%CI（0.96，1.04），P=0.94]與心衰相關住院率[RR=0.91，95%CI（0.83，1.01），P=0.07]差異均無統計學意義。
2.5 發表偏倚分析
在ACEI/ARB治療舒張性心衰的研究中，以MD為橫坐標，以SE（MD）為縱坐標繪制漏斗圖。基于E/E’值的漏斗圖分析結果顯示，圖形對稱性較差，提示可能存在發表偏倚。
3 討論
舒張性心衰即射血分數保留或左心室收縮功能正常的心衰，占慢性心衰患者的50%左右。不同于收縮性心衰，關于舒張性心衰治療的研究相對較少。目前大多數指南推薦舒張性心衰的治療應控制血壓、治療原發病，而臨床上絕大多數治療方案都是沿襲收縮性心衰的治療而來的，并無足夠的循證醫學證據支持。
ACEI/ARB作為美國心臟病學會和美國心臟協會（ACCF/AHA）推薦的治療收縮性心衰的一線治療方案，能顯著降低患者的住院率和死亡率[9]，但其是否同樣適合于舒張性心衰的治療并無定論。目前舒張性心衰發生的病理生理機制并不十分清楚，包括左室舒張功能失調、心室-血管偶聯受損、運動誘導的血管舒張異常、肺動脈高壓等[36]。研究證明，腎素-血管緊張素系統的激活在舒張性心衰的發生發展中起重要作用[37]。通常情況下，舒張功能失調主要由心肌僵硬度增加導致，而ACEI/ARB可逆轉心室肥厚、心肌纖維化[38-40]，降低心肌僵硬度。再者，舒張性心衰患者中高血壓、糖尿病、房顫等疾病的患病率較收縮性心衰患者高[8]，而ACEI/ARB對于這些共存疾病也具有治療作用，這就奠定了ACEI/ARB治療舒張性心衰的理論基礎。
前期研究發現，ACEI/ARB似乎并不能顯著降低舒張性心衰患者的死亡率[41]，但考慮到舒張性心衰多發生在老年患者，因此改善患者的運動耐量及生活質量與降低終點事件發生率同樣重要。本系統評價結果顯示：ACEI/ARB能顯著改善舒張性心衰患者的運動耐量、左心室舒張功能，降低血漿BNP、NT-proBNP水平。同時，多項研究中提及不同程度的不良反應，主要包括高血鉀、肌酐升高、低血壓和咳嗽等，但經過對癥處理后，可得到較快緩解。通過安全性分析發現，ACEI/ARB組高血鉀、肌酐升高的發生率高于對照組，因此，在舒張性心衰患者中使用ACEI/ARB時需要嚴密監測上述各指標，以及時做出相應處理。但兩組患者在咳嗽副作用的發生率上竟無統計學差異，這與常規報道的咳嗽發生率10%～30%，在常規人群中ACEI所致咳嗽發生率非常高有所不符，提示部分文獻可能存在發表偏倚。
圖7
基于E/E’值的漏斗圖
本研究的局限性：① 納入研究質量參差不齊，尤其是隨機序列產生和隨機方案的隱藏方法；② 納入研究對舒張性心衰的診斷標準不盡相同，有的研究把50%作為射血分數臨界點，而其他研究則選擇45%或40%，部分納入患者并無舒張功能受限的客觀證據；③ 納入研究中所用藥物的種類、劑量、給藥持續時間及隨訪時間不盡相同，Meta分析結果僅能反映ACEI/ARB對舒張性心衰患者的療效總概況。
綜上所述，當前證據顯示，ACEI/ARB能顯著改善舒張性心衰患者的運動耐量、左心室舒張功能，降低血漿BNP、NT-proBNP水平，但其遠期療效尚需進一步研究。受納入研究質量和舒張性心衰診斷不規范的限制，上述結論尚需開展更多高質量的研究加以驗證。
心力衰竭是各種心臟結構或功能性疾病導致心室充盈及（或）射血能力受損而引起的一組綜合征，是各種心血管疾病的終末階段。據統計，目前美國成人中約有510萬心衰患者[1]，而我國有超過1 100萬心衰患者[2]，隨著人口老齡化和生活方式的改變，其患病率還將會持續增加。心衰嚴重降低了患者的生存質量，其5年死亡率高達50%[3, 4]。65歲以上心衰患者30天內再住院率和死亡率分別可達22.9%和11.3%[5]。
根據左心室功能，心衰可分為收縮性心衰（systolic heart failure，SHF）和舒張性心衰（diastolic heart failure，DHF）。SHF是指左室射血分數下降的心衰，而DHF指左室射血分數保留的心衰。流行病學資料表明，DHF患者占總心衰患者的50%以上，且其發病率逐漸上升[6, 7]。與SHF相比，DHF在老年女性患者中更為常見，且在高血壓、糖尿病、房顫患者中患病率更高，但DHF患者的冠狀動脈性心臟病的患病率低于SHF患者[8]。
目前關于DHF的治療并無統一標準。大量研究表明，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）作為SHF的一線治療藥物，能顯著降低SHF患者的住院率、死亡率，提高患者的生活質量[9]，而目前國內外有關ACEI/ARB治療DHF患者的大樣本臨床試驗主要致力于探討其對終點事件（如死亡率等）的影響[10-12]。由于DHF多發生在老年患者，因此改善患者的運動耐量及生活質量比降低終點事件發生率更有意義。我們采用系統評價的方法，對ACEI/ARB對DHF患者運動耐量、生活質量、舒張功能、血漿BNP等的影響進行評價，以期為臨床治療DHF提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（quasi-RCT），文種不限。
1.1.2 研究對象
≥18歲的DHF患者，其診斷符合歐洲心臟協會和超聲學會提出的診斷標準[13]、中國《慢性心力衰竭診斷治療指南》[14]或中國《射血分數正常心力衰竭診治的中國專家共識》[15]。患者病因不限，但無嚴重瓣膜性心臟病、心包疾病、肺部疾病、腎臟功能失代償。
1.1.3 干預措施
試驗組在常規心衰治療的基礎上使用ACEI/ARB；對照組僅給予常規心衰治療或在此基礎上加用安慰劑。兩組給藥劑量、給藥持續時間不限。
1.1.4 結局指標
① 運動耐量；② 生活質量；③ 左室舒張功能；④ 血漿BNP或NT-proBNP指標；⑤ 臨床心功能療效；⑥ 死亡率；⑦ 住院率；⑧ 不良反應。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 樣本量＜10例；③ 對照組為正常人群或收縮性心衰患者；④ 同時納入收縮性心衰和舒張性心衰患者，無法區分；⑤ 患者基線資料明顯不齊。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年第11期）、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM數據庫，搜集ACEI/ARB治療DHF患者的相關RCT和quasi-RCT，檢索時間均為從建庫至2014年11月。同時，追溯納入研究的參考文獻，并手工檢索會議論文，以補充獲取相關文獻。
采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括：血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、舒張性心衰、射血分數保留的心衰等，英文檢索詞包括：angiotensin-converting enzyme inhibitor、ACEI、angiotensin receptor blocker、ARB、diastolic heart failure、heart failure with normal ejection fraction、heart failure with preserved ejection fraction等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 randomized controlled trial #2 angiotensin-converting enzyme inhibit* OR angiotensin receptor blocker OR angiotensin receptor antagonist OR angiotensin II receptor antagonist OR angiotensin II type 1 receptor blocker OR ACE inhibit* OR ACEI OR ARB #3 captopril OR enalapril OR benazepril OR perindopril OR alacepril OR zofenopril OR cilazapril OR quinapril OR ramipril OR spirapril OR imidapril OR delapril OR lisinopril OR fosinopril OR trandolapril #4 losartan OR valsartan OR candesartan OR irbesartan OR eprosartan OR telmisartan OR tasosartan OR olmesartan #5 #2 OR #3 OR #4 #6 heart failure AND (preserved OR normal) AND (ejection fraction OR systolic function) #7 diastolic heart failure OR DHF OR HFpEF OR HFnEF #8 #6 OR #7 #9 #1 AND #5 AND #8
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取和質量評價，并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決或征求第三位研究者的意見解決。資料提取內容包括：① 一般資料：標題、作者姓名、發表時間和文獻來源；② 研究特征：研究對象的基本情況、各組患者的基線特征、干預措施的具體細節、隨訪時間、退出/失訪情況及處理；③ 質量評價的關鍵要素；④ 各研究報告的結局指標和測量結果。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具[16]評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析。計數資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）為效應分析統計量，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為效應分析統計量，各效應量均給出其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。當納入研究足夠多時，進行漏斗圖分析判斷是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻701篇，經逐層篩選后，最終納入22個RCT[10-35]，共9 557例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
所納入的22個研究均為平行設計，各研究均報告基線可比。納入研究的基本特征詳見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
所有納入研究均提及“隨機”字樣，但僅6個研究[10-12, 21, 27, 33]報告了具體的隨機方法，且其中1個研究[27]的隨機方法不正確。8個研究[10-12, 17, 19, 21-23]報告采用盲法，2個研究[10, 11]報告了分配隱藏方案。納入研究的偏倚風險評價結果詳見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 運動耐量
9個研究[11, 18, 21, 23, 24, 26-28, 33]報告了6分鐘步行距離，隨機效應模型Meta分析結果顯示，ACEI/ARB組患者6分鐘步行距離長于對照組，其差異有統計學意義[SMD=0.22，95%CI（0.05，0.38），P=0.01]。根據療程長短進行亞組分析，結果表明該優勢在療程≥6個月時才顯現出來（圖 2）。另外，3個研究[17, 22, 23]報告了運動時間，固定效應模型Meta分析結果顯示，ACEI/ARB組運動時間明顯長于對照組，其差異有統計學意義[MD=40.58，95%CI（14.06，67.10），P=0.003]。
圖2
兩組6分鐘步行距離比較的Meta分析
2.4.2 生活質量
5個研究[12, 18, 21-23]報告了患者的生活質量，包括明尼蘇達州心衰生活質量評分、McMaster生活質量評分和EQ-5D評分。其中僅3個研究[21-23]的數據可提取，Meta分析結果顯示兩組患者明尼蘇達州心力衰竭生活質量評分無顯著差異[MD= -0.18，95%CI（-2.10，1.73），P=0.85]。
2.4.3 左室舒張功能
17個研究[17, 20-35]報告了ACEI/ARB對患者左室舒張功能的影響，包括二尖瓣舒張早期血流速度與二尖瓣舒張晚期血流速度比值（E/A值）和二尖瓣舒張早期血流速度與二尖瓣環運動速度比值（E/E’值）。隨機效應模型Meta分析結果顯示，ACEI/ARB對療程＜6個月患者E/A值的影響與對照干預無明顯差異[MD=0.15，95%CI（-0.07，0.38），P=0.19]，但較對照干預能顯著改善療程≥6個月患者的E/A值[MD=0.24，95%CI（0.10，0.38），P=0.000 6]（圖 3）。固定效應模型Meta分析結果顯示，ACEI/ARB較對照干預能顯著改善DHF患者的E/E’值[MD=-1.69，95%CI（-2.11，-1.27），P＜0.000 01]，且各亞組的Meta分析結果均具有統計學意義（圖 4）。
圖3
兩組E/A值比較的Meta分析
圖4
兩組E/E’值比較的Meta分析
2.4.4 血漿指標
分別有7個研究[19, 22, 23, 25, 29, 31, 32]和5個研究[21, 24, 26, 28, 33]報告了血漿BNP和NT-proBNP水平。隨機效應模型Meta分析結果顯示，ACEI/ARB較對照干預能顯著降低血漿BNP水平[SMD=-0.44，95%CI（-0.72，-0.16），P=0.002]（圖 5）和NT-proBNP水平[SMD=-0.68，95%CI（-1.24，-0.12），P=0.02]（圖 6）。
圖5
兩組血漿BNP水平比較的Meta分析
圖6
兩組血漿NT-proBNP水平比較的Meta分析
2.4.5 不良反應
納入的22個研究中有10個研究[10-12, 20, 22, 23, 26, 27, 28, 30]提及不良反應，主要包括高血鉀、肌酐升高、低血壓和咳嗽。兩組患者的總不良反應[RR=1.11，95%CI（0.89，1.37），P=0.36]、低血壓[Peto OR=1.23，95%CI（0.92，1.64），P=0.16]、咳嗽[Peto OR=2.48，95%CI（0.90，6.83），P=0.08]發生率差異無統計學意義，但ACEI/ARB較對照干預會明顯增加DHF患者高血鉀[Peto OR=1.96，95%CI（1.15，3.34），P=0.01]、肌酐升高[Peto OR=1.69，95%CI（1.35，2.11），P＜0.000 01]的發生率。
2.4.6 其他指標
2個研究[20, 34]報告了臨床心功能療效，結果顯示ACEI/ARB組與對照組總有效率無明顯差異[RR=1.33，95%CI（0.89，1.98），P=0.17]。10個研究[10-12, 18, 20-24, 26]報告了死亡率，結果顯示ACEI/ARB組與對照組的全因死亡率[RR=1.01，95%CI（0.92，1.11），P=0.78]和心血管死亡率[RR=1.00，95%CI（0.89，1.12），P=0.99]差異無統計學意義。6個研究[10-12, 18, 21, 23]報告了住院率，結果顯示ACEI/ARB組與對照組的全因住院率[RR=1.00，95%CI（0.96，1.04），P=0.94]與心衰相關住院率[RR=0.91，95%CI（0.83，1.01），P=0.07]差異均無統計學意義。
2.5 發表偏倚分析
在ACEI/ARB治療舒張性心衰的研究中，以MD為橫坐標，以SE（MD）為縱坐標繪制漏斗圖。基于E/E’值的漏斗圖分析結果顯示，圖形對稱性較差，提示可能存在發表偏倚。
3 討論
舒張性心衰即射血分數保留或左心室收縮功能正常的心衰，占慢性心衰患者的50%左右。不同于收縮性心衰，關于舒張性心衰治療的研究相對較少。目前大多數指南推薦舒張性心衰的治療應控制血壓、治療原發病，而臨床上絕大多數治療方案都是沿襲收縮性心衰的治療而來的，并無足夠的循證醫學證據支持。
ACEI/ARB作為美國心臟病學會和美國心臟協會（ACCF/AHA）推薦的治療收縮性心衰的一線治療方案，能顯著降低患者的住院率和死亡率[9]，但其是否同樣適合于舒張性心衰的治療并無定論。目前舒張性心衰發生的病理生理機制并不十分清楚，包括左室舒張功能失調、心室-血管偶聯受損、運動誘導的血管舒張異常、肺動脈高壓等[36]。研究證明，腎素-血管緊張素系統的激活在舒張性心衰的發生發展中起重要作用[37]。通常情況下，舒張功能失調主要由心肌僵硬度增加導致，而ACEI/ARB可逆轉心室肥厚、心肌纖維化[38-40]，降低心肌僵硬度。再者，舒張性心衰患者中高血壓、糖尿病、房顫等疾病的患病率較收縮性心衰患者高[8]，而ACEI/ARB對于這些共存疾病也具有治療作用，這就奠定了ACEI/ARB治療舒張性心衰的理論基礎。
前期研究發現，ACEI/ARB似乎并不能顯著降低舒張性心衰患者的死亡率[41]，但考慮到舒張性心衰多發生在老年患者，因此改善患者的運動耐量及生活質量與降低終點事件發生率同樣重要。本系統評價結果顯示：ACEI/ARB能顯著改善舒張性心衰患者的運動耐量、左心室舒張功能，降低血漿BNP、NT-proBNP水平。同時，多項研究中提及不同程度的不良反應，主要包括高血鉀、肌酐升高、低血壓和咳嗽等，但經過對癥處理后，可得到較快緩解。通過安全性分析發現，ACEI/ARB組高血鉀、肌酐升高的發生率高于對照組，因此，在舒張性心衰患者中使用ACEI/ARB時需要嚴密監測上述各指標，以及時做出相應處理。但兩組患者在咳嗽副作用的發生率上竟無統計學差異，這與常規報道的咳嗽發生率10%～30%，在常規人群中ACEI所致咳嗽發生率非常高有所不符，提示部分文獻可能存在發表偏倚。
圖7
基于E/E’值的漏斗圖
本研究的局限性：① 納入研究質量參差不齊，尤其是隨機序列產生和隨機方案的隱藏方法；② 納入研究對舒張性心衰的診斷標準不盡相同，有的研究把50%作為射血分數臨界點，而其他研究則選擇45%或40%，部分納入患者并無舒張功能受限的客觀證據；③ 納入研究中所用藥物的種類、劑量、給藥持續時間及隨訪時間不盡相同，Meta分析結果僅能反映ACEI/ARB對舒張性心衰患者的療效總概況。
綜上所述，當前證據顯示，ACEI/ARB能顯著改善舒張性心衰患者的運動耐量、左心室舒張功能，降低血漿BNP、NT-proBNP水平，但其遠期療效尚需進一步研究。受納入研究質量和舒張性心衰診斷不規范的限制，上述結論尚需開展更多高質量的研究加以驗證。
