引用本文： 程芝靈, 孫桂香, 林輝, 盧堯, 周榆, 文愛清. 血漿置換治療肝衰竭臨床療效和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(6): 664-671. doi: 10.7507/1672-2531.20150111 復制
肝衰竭（liver failure，LF）是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致肝細胞合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙[1, 2]，病死率高達30%～40%[3]，是一種嚴重威脅肝病患者生命的疾病。
血漿置換（plasma exchange，PE）是一種較為成熟的中間型人工肝，可以清除肝衰竭患者體內中、小分子的代謝毒素，還可清除蛋白、免疫復合物等大分子物質，糾正酸堿平衡及電解質紊亂，穩定內環境，使損傷的肝細胞得以再生，對有害物質的清除率遠比血液透析、血液濾過、血液灌流高；同時又補充了體內所缺乏的白蛋白、凝血因子等必需物質，較好地替代了肝臟某些功能，有效降低患者的病死率[2]。《2013第六版美國血漿分離協會針對血漿分離的技術指南》[4]推薦PE可用于肝衰竭患者的治療。
但目前國內外文獻對PE治療肝衰竭的療效褒貶不一。有研究認為PE可有效阻斷膽紅素、促炎因子等有毒物質對肝細胞的損傷，改善凝血功能，促進肝細胞恢復和再生；也有研究認為使用PE的治療時間短，不能持續治療，對血管通透性高、分布在血管外的小分子毒性物質清除率低，對水負荷過重的情況無改善作用，并且肝衰竭本身已存在凝血機制障礙、電解質紊亂的傾向，而PE有可能進一步加重上述情況。為此，我們采用系統評價和Meta分析方法，對PE治療肝衰竭的臨床療效進行評價，以期為臨床治療肝衰竭提供決策參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT）和臨床對照試驗（CCT），文種限中、英文。?
1.1.2 研究對象
明確診斷為肝衰竭的患者，均符合2006年《肝衰竭診療指南的標準》[1]關于肝衰竭診斷和分級標準以及血漿置換療效判斷標準，其種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用血漿置換，對照組采用常規內科治療。
1.1.4 結局指標
① 有效率；② 病死率；③ 不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 聯合采用其他人工肝治療；② 文獻提供的數據在分析時無法轉化或應用，樣本資料交代不全或不清，經聯系文獻作者也無法獲得者；③ 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年7月）、CBM、CNKI和VIP數據庫，搜集血漿置換治療肝衰竭的相關RCT和CCT，檢索時限均為建庫至2014年8月。同時，手工檢索碩博士學位論文、會議論文、學術報告獲取血漿置換治療肝衰竭的相關灰色文獻。檢索采用MeSH詞和自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括肝衰竭、血漿置換，英文檢索詞包括plasma exchange、apheresis、blood component removal、plasmapheresis、hepatic failure、liver failure。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。?
框 1 PubMed檢索策略
#1 plasma exchange [MeSH] OR apheresis OR plasmapheresis #2 liver failure [MeSH] OR hepatic failure #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立按納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對：首先閱讀文題，如符合納入標準，則進一步閱讀摘要、全文，符合納入標準后納入。如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。
采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：文題、作者、文獻來源、發表時間、研究地點等納入研究的基本信息；研究對象的基線信息；干預措施的具體細節；質量評價的關鍵要素；各研究所評價的結局指標和相應的結果數據。?
1.4 納入研究的偏倚風險評價
RCT的偏倚風險評價由2名評價員按照Cochrane協作網針對RCT的偏倚風險評估工具[3, 4]進行評價。同時，采用質量指數（quality index）[5]評估納入研究的方法學質量。質量指數既可以用于RCT也可以用于CCT，其包括5個部分共27個條目，每個條目按評價結果為是、否或不清楚賦予不同的分數，總分越高說明研究質量越高。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用OR及其95%CI為效應分析統計量，Meta分析的檢驗水準取α=0.05。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
初檢出相關文獻5 141篇，經逐層篩選，最終納入16篇文獻[6-21]，包括7個RCT和9個CCT。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 病死率
共納入8個研究[6-12, 21]，其中RCT 2個，CCT 6個。RCT和CCT的Meta分析結果均顯示，PE組病死率低于對照組，其差異有統計學意義[RCT：OR=0.24，95%CI（0.13，0.43）；CCT：OR=0.48，95%CI（0.30，0.78）]。
圖2
PE組與常規內科治療組病死率比較的Meta分析
2.3.2 總體有效率
共納入9個研究[7, 8, 13-16, 18-20]，其中RCT 5個，CCT 4個。RCT和CCT的Meta分析結果均顯示，PE組總體有效率均明顯高于對照組[RCT：OR=4.04，95%CI（2.80，5.85）；CCT：OR=3.45，95%CI（2.11，5.64）]（圖 3）。
圖3
PE組與常規內科治療組總體有效率比較的Meta分析
2.3.3 不同分期肝衰竭患者的有效率
3個RCT[13, 15, 19]報告了早、中、晚不同分期肝衰竭患者的治療有效率。Meta分析結果顯示，PE可提高早期和中期肝衰竭有效率[OR=4.78，95%CI（1.87，12.23）；OR=4.43，95%CI（1.77，11.08）]，但對晚期肝衰竭無明顯療效[OR=1.61，95%CI（0.35，7.38）]（圖 4）。
圖4
PE組與常規內科治療組在不同分期肝衰竭患者有效率比較的Meta分析
2.3.4 安全性
共有8個研究[8, 10, 13, 14, 17-19, 20]報告PE組發生不良反應187例次，以皮膚瘙癢和蕁麻疹為主（43%），其他依次為皮疹（26%）、血壓下降（12%）、口唇周圍麻木和四肢麻木（9%）、穿刺部位瘀斑和出血癥狀（4%）等，給予對癥治療后癥狀均緩解好轉，見表 3。
表3
PE治療的不良反應類型及構成比
圖5
基于總有效率的漏斗圖
2.4 發表偏倚分析
基于總體有效率這一結局，采用Begg’s Test進行發表偏倚分析，結果表明納入研究無明顯發表偏倚（Z=8.901，P＜0.000 01），漏斗圖也顯示納入研究在漏斗兩側大致呈對稱分布。
3 討論
肝衰竭的發生機制十分復雜，迄今尚未完全明確。目前多數學者支持二次損傷學說，認為首先是原發性損傷對肝臟造成第一次打擊，其次是發病過程中激活的炎性細胞釋放大量炎癥介質引起肝臟的繼發性二次損傷，從而進一步加重了肝臟原發性損傷。PE通過借助體外裝置，從血液中分離并棄除血漿，同時補充新鮮冰凍血漿或/和白蛋白等置換液，部分或暫時替代衰竭肝臟功能的治療方法。PE也存在一些不足之處，在置換過程中會損失許多患者血漿中的有益物質，消耗大量新鮮冰凍血漿，可引起血漿過敏反應。Nakae等[22]發現，經新鮮冰凍血漿置換后肝衰竭患者血清枸櫞酸鹽濃度明顯升高，而且置換前后TNF-α、IL-8、IL-6等炎癥因子變化不大。Sadahiro等[23]發現，PE后肝衰竭患者會出現代謝性堿中毒、高鈉血癥和膠體滲透壓的下降。這又會加劇內環境的紊亂，加重腦水腫，同時也發現PE也不能有效清除促炎因子。Takahashi[24]研究發現，PE并不能提高暴發型肝炎的生存率，但可延長肝性腦病發生后患者的生存時間。故為了進一步明確血漿置換對于肝衰竭的安全性、療效及適用時機，有必要對現有研究進行系統評價和Meta分析，從而提高統計檢驗效能，獲得更可靠的結論。
本次Meta分析結果顯示：與常規內科治療組相比，PE能夠降低肝衰竭患者的病亡率，提高早、中期肝衰竭患者的治療有效率，但對晚期肝衰竭患者作用不明顯。8個研究報告PE治療肝衰竭存在一定的不良反應發生風險，以過敏反應為主，但經對癥治療后癥狀均緩解，未影響治療效果。
無論患者是急性快速起病還是慢性化過程進展，處于早中期病程階段的患者肝臟細胞壞死速度相對來說均比較緩慢，肝臟組織中還存在很多正常肝細胞。而通過采用人工肝血漿置換治療的方式，可為患者提供一個非常好的內環境狀態。在治療間歇內，內毒素血癥相對緩慢的加重，為再生肝細胞創造了必要的條件。相反對于晚期患者，因有大塊壞死程度較重的肝細胞，甚至無法再生，同時會發生全身炎癥反應綜合征和持續的內毒素血癥，造成預后極差，損害了肝臟和其他重要的臟器功能[25]。正由于此，對于晚期肝衰竭患者來說，PE治療的效果比早、中期肝衰竭患者差。
有研究將凝血酶原活動度（PTA）作為影響PE治療肝衰竭療效的重要影響因素，該研究認為PE治療前PTA越低則治療效果越差[26]。《肝衰竭治療指南》[27]也指出：① 各種原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%～40%之間和血小板＞50×109/L為宜；晚期肝衰竭患者也可進行治療，但并發癥多見，應慎重；未達到肝衰竭滲斷標準，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預。② PE治療肝衰竭的適應癥包括：晚期肝衰竭肝移植術前等待供體、肝移植術后排異反應、移植肝無功能期；PE治療肝衰竭的禁忌癥包括：嚴重活動性出血或彌漫性血管內凝血者，對治療過程中所用血制品或藥品如血漿、肝素和魚精蛋白等高度過敏者，循環功能衰竭者，心腦梗塞非穩定期者，妊娠晚期。
同時有研究也指出，對早中期患者進行多次治療，對肝細胞再生爭取時間，可取得較好的治療效果。故治療肝衰竭患者人工肝血漿置換時機掌握非常重要，在臨床運用中也發現人工肝血漿置換也有一定局限性，如對電解質紊亂、水潴留的糾正及血尿素氮、肌酐等小分子毒素的清除不理想；同時可能出現一些不良反應，如因大量新鮮血漿而造成的變態反應所致的皮疹和皮膚瘙癢，股靜脈導管引起的導管相關性醫源性感染等，經對癥治療均得到了好轉[26]。本次Meta分析納入研究中，沒有研究根據PTA來對PE療效進行評估，所以PTA是否會影響PE治療肝衰竭的臨床療效，尚需進一步證實。
本研究存在以下不足：① 納入的16個研究中，9個是以有效率為指標，而對有效率的界定不明確。② 多數納入研究未對PE進行的次數與間隔時間進行描述，PE治療方案存在一定差異。③ 納入RCT均未說明具體的隨機方法，也不清楚是否采用分配隱藏，因此對隨機分配充分性難以判定；另外，受PE治療本身的限制，無法對研究者和患者采用盲法。上述不足，均可能使Meta分析結果出現偏倚。
綜上所述，與常規治療相比，血漿置換治療可能是肝衰竭患者有效的緩解治療手段，但對晚期患者效果不明顯，同時存在以過敏反應為主的不良反應發生風險。受納入研究數量和質量所限，本研究結論尚需開展更多高質量研究予以證實。
肝衰竭（liver failure，LF）是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致肝細胞合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙[1, 2]，病死率高達30%～40%[3]，是一種嚴重威脅肝病患者生命的疾病。
血漿置換（plasma exchange，PE）是一種較為成熟的中間型人工肝，可以清除肝衰竭患者體內中、小分子的代謝毒素，還可清除蛋白、免疫復合物等大分子物質，糾正酸堿平衡及電解質紊亂，穩定內環境，使損傷的肝細胞得以再生，對有害物質的清除率遠比血液透析、血液濾過、血液灌流高；同時又補充了體內所缺乏的白蛋白、凝血因子等必需物質，較好地替代了肝臟某些功能，有效降低患者的病死率[2]。《2013第六版美國血漿分離協會針對血漿分離的技術指南》[4]推薦PE可用于肝衰竭患者的治療。
但目前國內外文獻對PE治療肝衰竭的療效褒貶不一。有研究認為PE可有效阻斷膽紅素、促炎因子等有毒物質對肝細胞的損傷，改善凝血功能，促進肝細胞恢復和再生；也有研究認為使用PE的治療時間短，不能持續治療，對血管通透性高、分布在血管外的小分子毒性物質清除率低，對水負荷過重的情況無改善作用，并且肝衰竭本身已存在凝血機制障礙、電解質紊亂的傾向，而PE有可能進一步加重上述情況。為此，我們采用系統評價和Meta分析方法，對PE治療肝衰竭的臨床療效進行評價，以期為臨床治療肝衰竭提供決策參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT）和臨床對照試驗（CCT），文種限中、英文。?
1.1.2 研究對象
明確診斷為肝衰竭的患者，均符合2006年《肝衰竭診療指南的標準》[1]關于肝衰竭診斷和分級標準以及血漿置換療效判斷標準，其種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用血漿置換，對照組采用常規內科治療。
1.1.4 結局指標
① 有效率；② 病死率；③ 不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 聯合采用其他人工肝治療；② 文獻提供的數據在分析時無法轉化或應用，樣本資料交代不全或不清，經聯系文獻作者也無法獲得者；③ 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年7月）、CBM、CNKI和VIP數據庫，搜集血漿置換治療肝衰竭的相關RCT和CCT，檢索時限均為建庫至2014年8月。同時，手工檢索碩博士學位論文、會議論文、學術報告獲取血漿置換治療肝衰竭的相關灰色文獻。檢索采用MeSH詞和自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括肝衰竭、血漿置換，英文檢索詞包括plasma exchange、apheresis、blood component removal、plasmapheresis、hepatic failure、liver failure。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。?
框 1 PubMed檢索策略
#1 plasma exchange [MeSH] OR apheresis OR plasmapheresis #2 liver failure [MeSH] OR hepatic failure #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立按納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對：首先閱讀文題，如符合納入標準，則進一步閱讀摘要、全文，符合納入標準后納入。如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。
采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：文題、作者、文獻來源、發表時間、研究地點等納入研究的基本信息；研究對象的基線信息；干預措施的具體細節；質量評價的關鍵要素；各研究所評價的結局指標和相應的結果數據。?
1.4 納入研究的偏倚風險評價
RCT的偏倚風險評價由2名評價員按照Cochrane協作網針對RCT的偏倚風險評估工具[3, 4]進行評價。同時，采用質量指數（quality index）[5]評估納入研究的方法學質量。質量指數既可以用于RCT也可以用于CCT，其包括5個部分共27個條目，每個條目按評價結果為是、否或不清楚賦予不同的分數，總分越高說明研究質量越高。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用OR及其95%CI為效應分析統計量，Meta分析的檢驗水準取α=0.05。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
初檢出相關文獻5 141篇，經逐層篩選，最終納入16篇文獻[6-21]，包括7個RCT和9個CCT。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 病死率
共納入8個研究[6-12, 21]，其中RCT 2個，CCT 6個。RCT和CCT的Meta分析結果均顯示，PE組病死率低于對照組，其差異有統計學意義[RCT：OR=0.24，95%CI（0.13，0.43）；CCT：OR=0.48，95%CI（0.30，0.78）]。
圖2
PE組與常規內科治療組病死率比較的Meta分析
2.3.2 總體有效率
共納入9個研究[7, 8, 13-16, 18-20]，其中RCT 5個，CCT 4個。RCT和CCT的Meta分析結果均顯示，PE組總體有效率均明顯高于對照組[RCT：OR=4.04，95%CI（2.80，5.85）；CCT：OR=3.45，95%CI（2.11，5.64）]（圖 3）。
圖3
PE組與常規內科治療組總體有效率比較的Meta分析
2.3.3 不同分期肝衰竭患者的有效率
3個RCT[13, 15, 19]報告了早、中、晚不同分期肝衰竭患者的治療有效率。Meta分析結果顯示，PE可提高早期和中期肝衰竭有效率[OR=4.78，95%CI（1.87，12.23）；OR=4.43，95%CI（1.77，11.08）]，但對晚期肝衰竭無明顯療效[OR=1.61，95%CI（0.35，7.38）]（圖 4）。
圖4
PE組與常規內科治療組在不同分期肝衰竭患者有效率比較的Meta分析
2.3.4 安全性
共有8個研究[8, 10, 13, 14, 17-19, 20]報告PE組發生不良反應187例次，以皮膚瘙癢和蕁麻疹為主（43%），其他依次為皮疹（26%）、血壓下降（12%）、口唇周圍麻木和四肢麻木（9%）、穿刺部位瘀斑和出血癥狀（4%）等，給予對癥治療后癥狀均緩解好轉，見表 3。
表3
PE治療的不良反應類型及構成比
圖5
基于總有效率的漏斗圖
2.4 發表偏倚分析
基于總體有效率這一結局，采用Begg’s Test進行發表偏倚分析，結果表明納入研究無明顯發表偏倚（Z=8.901，P＜0.000 01），漏斗圖也顯示納入研究在漏斗兩側大致呈對稱分布。
3 討論
肝衰竭的發生機制十分復雜，迄今尚未完全明確。目前多數學者支持二次損傷學說，認為首先是原發性損傷對肝臟造成第一次打擊，其次是發病過程中激活的炎性細胞釋放大量炎癥介質引起肝臟的繼發性二次損傷，從而進一步加重了肝臟原發性損傷。PE通過借助體外裝置，從血液中分離并棄除血漿，同時補充新鮮冰凍血漿或/和白蛋白等置換液，部分或暫時替代衰竭肝臟功能的治療方法。PE也存在一些不足之處，在置換過程中會損失許多患者血漿中的有益物質，消耗大量新鮮冰凍血漿，可引起血漿過敏反應。Nakae等[22]發現，經新鮮冰凍血漿置換后肝衰竭患者血清枸櫞酸鹽濃度明顯升高，而且置換前后TNF-α、IL-8、IL-6等炎癥因子變化不大。Sadahiro等[23]發現，PE后肝衰竭患者會出現代謝性堿中毒、高鈉血癥和膠體滲透壓的下降。這又會加劇內環境的紊亂，加重腦水腫，同時也發現PE也不能有效清除促炎因子。Takahashi[24]研究發現，PE并不能提高暴發型肝炎的生存率，但可延長肝性腦病發生后患者的生存時間。故為了進一步明確血漿置換對于肝衰竭的安全性、療效及適用時機，有必要對現有研究進行系統評價和Meta分析，從而提高統計檢驗效能，獲得更可靠的結論。
本次Meta分析結果顯示：與常規內科治療組相比，PE能夠降低肝衰竭患者的病亡率，提高早、中期肝衰竭患者的治療有效率，但對晚期肝衰竭患者作用不明顯。8個研究報告PE治療肝衰竭存在一定的不良反應發生風險，以過敏反應為主，但經對癥治療后癥狀均緩解，未影響治療效果。
無論患者是急性快速起病還是慢性化過程進展，處于早中期病程階段的患者肝臟細胞壞死速度相對來說均比較緩慢，肝臟組織中還存在很多正常肝細胞。而通過采用人工肝血漿置換治療的方式，可為患者提供一個非常好的內環境狀態。在治療間歇內，內毒素血癥相對緩慢的加重，為再生肝細胞創造了必要的條件。相反對于晚期患者，因有大塊壞死程度較重的肝細胞，甚至無法再生，同時會發生全身炎癥反應綜合征和持續的內毒素血癥，造成預后極差，損害了肝臟和其他重要的臟器功能[25]。正由于此，對于晚期肝衰竭患者來說，PE治療的效果比早、中期肝衰竭患者差。
有研究將凝血酶原活動度（PTA）作為影響PE治療肝衰竭療效的重要影響因素，該研究認為PE治療前PTA越低則治療效果越差[26]。《肝衰竭治療指南》[27]也指出：① 各種原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%～40%之間和血小板＞50×109/L為宜；晚期肝衰竭患者也可進行治療，但并發癥多見，應慎重；未達到肝衰竭滲斷標準，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預。② PE治療肝衰竭的適應癥包括：晚期肝衰竭肝移植術前等待供體、肝移植術后排異反應、移植肝無功能期；PE治療肝衰竭的禁忌癥包括：嚴重活動性出血或彌漫性血管內凝血者，對治療過程中所用血制品或藥品如血漿、肝素和魚精蛋白等高度過敏者，循環功能衰竭者，心腦梗塞非穩定期者，妊娠晚期。
同時有研究也指出，對早中期患者進行多次治療，對肝細胞再生爭取時間，可取得較好的治療效果。故治療肝衰竭患者人工肝血漿置換時機掌握非常重要，在臨床運用中也發現人工肝血漿置換也有一定局限性，如對電解質紊亂、水潴留的糾正及血尿素氮、肌酐等小分子毒素的清除不理想；同時可能出現一些不良反應，如因大量新鮮血漿而造成的變態反應所致的皮疹和皮膚瘙癢，股靜脈導管引起的導管相關性醫源性感染等，經對癥治療均得到了好轉[26]。本次Meta分析納入研究中，沒有研究根據PTA來對PE療效進行評估，所以PTA是否會影響PE治療肝衰竭的臨床療效，尚需進一步證實。
本研究存在以下不足：① 納入的16個研究中，9個是以有效率為指標，而對有效率的界定不明確。② 多數納入研究未對PE進行的次數與間隔時間進行描述，PE治療方案存在一定差異。③ 納入RCT均未說明具體的隨機方法，也不清楚是否采用分配隱藏，因此對隨機分配充分性難以判定；另外，受PE治療本身的限制，無法對研究者和患者采用盲法。上述不足，均可能使Meta分析結果出現偏倚。
綜上所述，與常規治療相比，血漿置換治療可能是肝衰竭患者有效的緩解治療手段，但對晚期患者效果不明顯，同時存在以過敏反應為主的不良反應發生風險。受納入研究數量和質量所限，本研究結論尚需開展更多高質量研究予以證實。
