引用本文： 馬麗, 田旭, 易莉娟, 王燕. 金黃散外敷治療糖尿病足部潰瘍效果的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(5): 581-585. doi: 10.7507/1672-2531.20150096 復制
世界衛生組織（WHO）將糖尿病足部潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）定義為與下肢遠端神經異常和不同程度的周圍血管病變相關的足部感染、潰瘍和（或）深層組織破壞 [1]。DFU是糖尿病（diabetes mellitus，DM）的主要并發癥之一，由于血管和神經病變的雙重作用，患者足部容易出現受損、潰爛，繼發細菌感染，如治療不及時將導致局部組織壞死，最終致殘和致死 [2]。DM患者足部發生潰瘍的概率是非DM患者的15倍 [3]，約15%的DM患者有足部潰瘍的發生 [4]，是造成DM患者高致殘率，降低DM患者生活質量的重要原因 [5-7]。目前DFU的治療方法眾多，如局部清創、足底減壓、下肢血管的干細胞移植及下肢動脈閉塞性病變的超聲消融治療等，但其治療時間長，成本較高，療效欠佳，且容易復發，因此迫切需要尋求一種有效的治療手段。
金黃散由姜黃、大黃、黃柏、蒼術、厚樸、陳皮、甘草等10味藥材組成，具有清熱解毒、消腫止痛等功效，臨床上主要用于治療壓力性潰瘍、靜脈炎及過敏等疾病 [8]。鑒于金黃散對慢性傷口的療效顯著，有學者開展了金黃散對DFU療效的相關實驗及臨床研究。盡管多數研究證實金黃散外敷對DFU有一定治療效果，但金黃散外敷治療是否優于其他療法尚有爭議。本研究通過Meta分析的方法對金黃散外敷治療DFU的效果加以評價，為其臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），文種限中、英文，無論是否采用盲法及分配隱藏。
1.1.2 研究對象
納入對象應明確診斷為DFU，排除糖尿病以外原因（物理性、化學性、損傷及感染）引起的足部皮膚損傷、感染、化膿及其他壞疽類型（如：動脈粥樣硬化性壞疽、血栓閉塞性脈管炎、神經營養性壞疽）等。
1.1.3 干預措施
試驗組為常規治療（控制血糖、抗感染、改善微循環、營養支持、常規換藥等）輔以金黃散外敷，對照組僅采取常規治療。
1.1.4 結局指標
總有效率：（治愈+好轉+有效）例數/總例數；創面愈合時間。
1.1.5 排除標準
數據報告不完整或數據無法利用的文獻；干預措施為非單純金黃散外敷療法的研究；重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫，查找關于金黃散外敷治療DFU的相關RCT，檢索時限均為從建庫至2013年12月。同時，追溯納入文獻的參考文獻。英文檢索詞包括Jinhuang powder、golden yellow powder、golden powder、Jinhuangsan、diabetic foot、“foot,diabetic”、diabetic feet、“feet,diabetic”、“foot ulcer,diabetic”、random*。中文檢索詞包括糖尿病足、金黃散、金黃乳膏、隨機。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 diabetic foot [MeSH] #2 foot,diabetic #3 diabetic feet #4 feet,diabetic #5 foot ulcer,diabetic #6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 Jinhuang powder #8 golden yellow powder #9 golden powder #10 Jinhuangsan #11 #7 OR #8 OR #9 OR #10 #12 random* #13 #6 and #11 and #12
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位研究者獨立根據納入與排除標準篩選文獻、提取資料，并交叉核對。若遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決。采用事先設計的資料提取表提取資料，提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、國家、發表年限、研究對象的年齡、性別、樣本量等；② 干預措施的具體方法；③ 方法學質量評價的關鍵要素；④ 結局指標。如研究報告的資料或數據不全，則進一步與作者聯系補充，若仍不能獲得相關數據，則將該文獻排除。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [9]評價納入研究的方法學質量。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%CI為效應分析統計量，連續性變量采用均數差（MD）或標準均數差（SMD）及其95%CI為效應分析統計量。本研究連續性變量采用干預后與基線水平的差值為效應分析數據。若從原始研究不能獲得該數據，則采用轉換公式X差值 = |X干預后 - X基線| （）計算獲得。式中，R為常數0.4或0.5。首先采用χ2檢驗進行異質性檢驗，并結合I2定量判斷異質性的大小。若P＞ 0.10，提示各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤ 0.10，則提示各研究結果間存在統計學異質性，進一步分析異質性產生的原因，在排除明顯的臨床異質性后，采用隨機效應模型進行Meta分析。若有臨床異質性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻15篇，經逐層篩選，最終納入3個研究 [10-12]，共198例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
本研究納入的3個研究均來自國內。崔曉斌等關于DFU的診斷標準為《糖尿病足檢查及診斷標準》 [13]結合wagner分級 [14]；由于賈秀卿等 [11]的研究根據《糖尿病足潰瘍診斷標準》 [15]及Wagner分級將患者足部潰瘍分為1級與2級，數據相互獨立，將其視為2個獨立的RCT處理，因此最終納入4個RCT進行合并分析。納入研究的基本特征見表 1，方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總有效率
共納入3個研究（4個RCT） [10-12]。固定效應模型Meta分析結果顯示，金黃散外敷治療組總有效率優于對照組，其差異有統計學意義[RR=1.25，95%CI（1.10，1.41），P=0.000 5]（圖 2）。
圖2
兩組總有效率比較的Meta分析
2.3.2 創面愈合時間
共納入2個研究（3個RCT） [10, 11]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，金黃散外敷治療組創面愈合時間短于對照組，其差異有統計學意義[SMD= -3.32，95%CI（-5.69，-0.96），P=0.006]（圖 3）。
圖3
兩組創面愈合時間比較的Meta分析
3 討論
DFU是DM嚴重的并發癥之一，是DM患者致殘的主要原因，其病變部位大都發生在肢（趾）末端，又稱肢端壞疽[13-15]。據最新流行病學調查顯示，中國DM的總體患病率為9.7%，約12%～25%的DM患者在病程進展中可并發足部潰瘍 [16]。嚴重的DFU可引起敗血癥甚至截肢，威脅DM患者的生命 [17]。美國保肢醫療體系（Madigan Army Medical Center）推薦的糖尿病足治療的優先順序為：積極治療感染；評價血管狀況及重建血運；減輕患肢、傷口的壓力；通過清創、換藥及護理改善傷口的環境 [18]。目前的臨床治療首先是全身性治療，如控制血糖、高血壓和糾正血脂異常、抗感染治療、改善微循環及營養不良狀況、糾正浮腫等，另外還包括局部清創換藥，局部理療（微波、紅外線等），高壓氧治療糖尿病足部潰瘍，糖尿病足的外科處置，如移植皮治療、動脈血管球囊擴張、血管支架、超聲消融、血管搭橋或更換人工血管等。但其治療過程較困難，遠期治療效果差，創口愈合所需時間長，產生的醫療費用較高，加重患者的疾病負擔及心理痛苦，嚴重影響其生活質量，同時也增加了家庭及社會的負擔。
近年來，隨著人們對中醫了解的深入，越來越多的研究關注于中醫藥在DFU的局部治療與護理中的應用。中醫學認為DFU的病機主要是消渴日久，氣陰兩虛，經脈瘀阻，血行不暢，肢端失養，加之濕熱下注，熱毒血瘀，而成脈痹、脫疽 [19]。糖尿病患者在氣陰兩虛的病理基礎上，氣虛無力推血運行，血流不暢或阻塞脈道致淤；陰虛火旺煎熬津液，使血液粘滯，運行不暢致淤 [20]。而本次研究的金黃散方中 [21]大黃清熱瀉火解毒，活血消腫，行瘀血，治癰腫、疔瘡；黃柏清熱瀉火、清熱燥濕、用治下焦濕熱所致足膝腫痛；姜黃破血行氣，通經止痛；白芷散濕止痛，排膿消腫；蒼術燥濕辟穢，厚樸燥濕消痰，陳皮燥濕化痰，天南星消腫散結、燥濕化痰且有箍集團聚作用，生用外治癰腫；天花粉清熱、生津、排膿、消腫，甘草緩急止痛，解毒且調和諸藥 [21]。金黃散能清熱解毒、消腫止痛、活血化瘀、燥濕化痰、通經活絡、生肌止痛，外敷金黃散治療DFU能起到較強的抗炎作用，清除足部壞死組織，保護神經髓鞘形成，保持創面濕潤，改善局部血液循環，促進表皮干細胞生長，促進肉芽生長及潰瘍愈合 [22]。同時，金黃散臨床使用方便可行，取適量藥物以生理鹽水或麻油調成糊狀，外敷于創面，嚴實將潰瘍面覆蓋，然后包扎固定，每2～3天換藥一次，方便在社區醫院開展，易于患者掌握并且安全可靠。
Meta分析越來越多地應用在醫學領域，即通過對同一個主題多樣本研究結果的綜合，增加樣本量，提高統計效能，解決單個研究結果之間的不一致性 [23]。本次研究結果顯示，金黃散外敷在治療DFU的效果方面優于常規治療：① 金黃散外敷治療DFU的有效率優于常規治療組，金黃散的作用機制包括抑菌、抗感染、鎮痛、解痙，減輕局部疼痛、水腫、滲出物過多和繼發性感染等 [24]。② 金黃散外敷治療DFU的創面愈合時間更短，這在一定程度上減少了醫療成本、減輕了患者及其家屬的經濟負擔。
本系統評價的局限性：① 缺乏對灰色文獻的檢索（如未發表的資料、專題討論會議記錄等），可能會漏掉部分陰性結果的研究。② 納入3個研究對DFU的診斷標準不盡相同，崔曉斌等依據《糖尿病足檢查及診斷標準》并根據Wagner分級標準，賈秀卿等依據《糖尿病足潰瘍診斷標準》及Wagner分級標準，馬書田等未報告依據的診斷標準，可能導致研究間存在臨床異質性。
綜上所示，在常規西醫治療的基礎上輔以金黃散外敷療DFU有效，但受納入研究數量和質量所限，本研究結論尚需開展更多大樣本、高質量的RCT進一步驗證。
世界衛生組織（WHO）將糖尿病足部潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）定義為與下肢遠端神經異常和不同程度的周圍血管病變相關的足部感染、潰瘍和（或）深層組織破壞 [1]。DFU是糖尿病（diabetes mellitus，DM）的主要并發癥之一，由于血管和神經病變的雙重作用，患者足部容易出現受損、潰爛，繼發細菌感染，如治療不及時將導致局部組織壞死，最終致殘和致死 [2]。DM患者足部發生潰瘍的概率是非DM患者的15倍 [3]，約15%的DM患者有足部潰瘍的發生 [4]，是造成DM患者高致殘率，降低DM患者生活質量的重要原因 [5-7]。目前DFU的治療方法眾多，如局部清創、足底減壓、下肢血管的干細胞移植及下肢動脈閉塞性病變的超聲消融治療等，但其治療時間長，成本較高，療效欠佳，且容易復發，因此迫切需要尋求一種有效的治療手段。
金黃散由姜黃、大黃、黃柏、蒼術、厚樸、陳皮、甘草等10味藥材組成，具有清熱解毒、消腫止痛等功效，臨床上主要用于治療壓力性潰瘍、靜脈炎及過敏等疾病 [8]。鑒于金黃散對慢性傷口的療效顯著，有學者開展了金黃散對DFU療效的相關實驗及臨床研究。盡管多數研究證實金黃散外敷對DFU有一定治療效果，但金黃散外敷治療是否優于其他療法尚有爭議。本研究通過Meta分析的方法對金黃散外敷治療DFU的效果加以評價，為其臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），文種限中、英文，無論是否采用盲法及分配隱藏。
1.1.2 研究對象
納入對象應明確診斷為DFU，排除糖尿病以外原因（物理性、化學性、損傷及感染）引起的足部皮膚損傷、感染、化膿及其他壞疽類型（如：動脈粥樣硬化性壞疽、血栓閉塞性脈管炎、神經營養性壞疽）等。
1.1.3 干預措施
試驗組為常規治療（控制血糖、抗感染、改善微循環、營養支持、常規換藥等）輔以金黃散外敷，對照組僅采取常規治療。
1.1.4 結局指標
總有效率：（治愈+好轉+有效）例數/總例數；創面愈合時間。
1.1.5 排除標準
數據報告不完整或數據無法利用的文獻；干預措施為非單純金黃散外敷療法的研究；重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫，查找關于金黃散外敷治療DFU的相關RCT，檢索時限均為從建庫至2013年12月。同時，追溯納入文獻的參考文獻。英文檢索詞包括Jinhuang powder、golden yellow powder、golden powder、Jinhuangsan、diabetic foot、“foot,diabetic”、diabetic feet、“feet,diabetic”、“foot ulcer,diabetic”、random*。中文檢索詞包括糖尿病足、金黃散、金黃乳膏、隨機。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 diabetic foot [MeSH] #2 foot,diabetic #3 diabetic feet #4 feet,diabetic #5 foot ulcer,diabetic #6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 Jinhuang powder #8 golden yellow powder #9 golden powder #10 Jinhuangsan #11 #7 OR #8 OR #9 OR #10 #12 random* #13 #6 and #11 and #12
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位研究者獨立根據納入與排除標準篩選文獻、提取資料，并交叉核對。若遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決。采用事先設計的資料提取表提取資料，提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、國家、發表年限、研究對象的年齡、性別、樣本量等；② 干預措施的具體方法；③ 方法學質量評價的關鍵要素；④ 結局指標。如研究報告的資料或數據不全，則進一步與作者聯系補充，若仍不能獲得相關數據，則將該文獻排除。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具 [9]評價納入研究的方法學質量。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%CI為效應分析統計量，連續性變量采用均數差（MD）或標準均數差（SMD）及其95%CI為效應分析統計量。本研究連續性變量采用干預后與基線水平的差值為效應分析數據。若從原始研究不能獲得該數據，則采用轉換公式X差值 = |X干預后 - X基線| （）計算獲得。式中，R為常數0.4或0.5。首先采用χ2檢驗進行異質性檢驗，并結合I2定量判斷異質性的大小。若P＞ 0.10，提示各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤ 0.10，則提示各研究結果間存在統計學異質性，進一步分析異質性產生的原因，在排除明顯的臨床異質性后，采用隨機效應模型進行Meta分析。若有臨床異質性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻15篇，經逐層篩選，最終納入3個研究 [10-12]，共198例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
本研究納入的3個研究均來自國內。崔曉斌等關于DFU的診斷標準為《糖尿病足檢查及診斷標準》 [13]結合wagner分級 [14]；由于賈秀卿等 [11]的研究根據《糖尿病足潰瘍診斷標準》 [15]及Wagner分級將患者足部潰瘍分為1級與2級，數據相互獨立，將其視為2個獨立的RCT處理，因此最終納入4個RCT進行合并分析。納入研究的基本特征見表 1，方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總有效率
共納入3個研究（4個RCT） [10-12]。固定效應模型Meta分析結果顯示，金黃散外敷治療組總有效率優于對照組，其差異有統計學意義[RR=1.25，95%CI（1.10，1.41），P=0.000 5]（圖 2）。
圖2
兩組總有效率比較的Meta分析
2.3.2 創面愈合時間
共納入2個研究（3個RCT） [10, 11]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，金黃散外敷治療組創面愈合時間短于對照組，其差異有統計學意義[SMD= -3.32，95%CI（-5.69，-0.96），P=0.006]（圖 3）。
圖3
兩組創面愈合時間比較的Meta分析
3 討論
DFU是DM嚴重的并發癥之一，是DM患者致殘的主要原因，其病變部位大都發生在肢（趾）末端，又稱肢端壞疽[13-15]。據最新流行病學調查顯示，中國DM的總體患病率為9.7%，約12%～25%的DM患者在病程進展中可并發足部潰瘍 [16]。嚴重的DFU可引起敗血癥甚至截肢，威脅DM患者的生命 [17]。美國保肢醫療體系（Madigan Army Medical Center）推薦的糖尿病足治療的優先順序為：積極治療感染；評價血管狀況及重建血運；減輕患肢、傷口的壓力；通過清創、換藥及護理改善傷口的環境 [18]。目前的臨床治療首先是全身性治療，如控制血糖、高血壓和糾正血脂異常、抗感染治療、改善微循環及營養不良狀況、糾正浮腫等，另外還包括局部清創換藥，局部理療（微波、紅外線等），高壓氧治療糖尿病足部潰瘍，糖尿病足的外科處置，如移植皮治療、動脈血管球囊擴張、血管支架、超聲消融、血管搭橋或更換人工血管等。但其治療過程較困難，遠期治療效果差，創口愈合所需時間長，產生的醫療費用較高，加重患者的疾病負擔及心理痛苦，嚴重影響其生活質量，同時也增加了家庭及社會的負擔。
近年來，隨著人們對中醫了解的深入，越來越多的研究關注于中醫藥在DFU的局部治療與護理中的應用。中醫學認為DFU的病機主要是消渴日久，氣陰兩虛，經脈瘀阻，血行不暢，肢端失養，加之濕熱下注，熱毒血瘀，而成脈痹、脫疽 [19]。糖尿病患者在氣陰兩虛的病理基礎上，氣虛無力推血運行，血流不暢或阻塞脈道致淤；陰虛火旺煎熬津液，使血液粘滯，運行不暢致淤 [20]。而本次研究的金黃散方中 [21]大黃清熱瀉火解毒，活血消腫，行瘀血，治癰腫、疔瘡；黃柏清熱瀉火、清熱燥濕、用治下焦濕熱所致足膝腫痛；姜黃破血行氣，通經止痛；白芷散濕止痛，排膿消腫；蒼術燥濕辟穢，厚樸燥濕消痰，陳皮燥濕化痰，天南星消腫散結、燥濕化痰且有箍集團聚作用，生用外治癰腫；天花粉清熱、生津、排膿、消腫，甘草緩急止痛，解毒且調和諸藥 [21]。金黃散能清熱解毒、消腫止痛、活血化瘀、燥濕化痰、通經活絡、生肌止痛，外敷金黃散治療DFU能起到較強的抗炎作用，清除足部壞死組織，保護神經髓鞘形成，保持創面濕潤，改善局部血液循環，促進表皮干細胞生長，促進肉芽生長及潰瘍愈合 [22]。同時，金黃散臨床使用方便可行，取適量藥物以生理鹽水或麻油調成糊狀，外敷于創面，嚴實將潰瘍面覆蓋，然后包扎固定，每2～3天換藥一次，方便在社區醫院開展，易于患者掌握并且安全可靠。
Meta分析越來越多地應用在醫學領域，即通過對同一個主題多樣本研究結果的綜合，增加樣本量，提高統計效能，解決單個研究結果之間的不一致性 [23]。本次研究結果顯示，金黃散外敷在治療DFU的效果方面優于常規治療：① 金黃散外敷治療DFU的有效率優于常規治療組，金黃散的作用機制包括抑菌、抗感染、鎮痛、解痙，減輕局部疼痛、水腫、滲出物過多和繼發性感染等 [24]。② 金黃散外敷治療DFU的創面愈合時間更短，這在一定程度上減少了醫療成本、減輕了患者及其家屬的經濟負擔。
本系統評價的局限性：① 缺乏對灰色文獻的檢索（如未發表的資料、專題討論會議記錄等），可能會漏掉部分陰性結果的研究。② 納入3個研究對DFU的診斷標準不盡相同，崔曉斌等依據《糖尿病足檢查及診斷標準》并根據Wagner分級標準，賈秀卿等依據《糖尿病足潰瘍診斷標準》及Wagner分級標準，馬書田等未報告依據的診斷標準，可能導致研究間存在臨床異質性。
綜上所示，在常規西醫治療的基礎上輔以金黃散外敷療DFU有效，但受納入研究數量和質量所限，本研究結論尚需開展更多大樣本、高質量的RCT進一步驗證。
