引用本文： 李雨, 馬寧, 鄧嬌, 程剛. 拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療拉米夫定耐藥慢性乙肝患者療效的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(5): 573-580. doi: 10.7507/1672-2531.20150095 復制
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染所引起的肝臟疾病嚴重危害人類的健康和生活質量。據WHO統計，2012年全球約有20億人感染HBV，每年約60萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化及原發性肝癌[1]。治療慢性乙型肝炎的目標在于長期抑制或消除HBV，以期待控制病情的發展[2]。隨著核苷類藥物的出現，極大地提高了HBV的治療水平，目前我國臨床上應用的核苷類藥物包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）和替比夫定等。該類藥物共同的作用靶點為HBV多聚酶。其中，拉米夫定的治療效果顯著且應用廣泛，它可持續抑制血清HBV-DNA，預防疾病進展，防止肝硬化和肝細胞癌的發生。但隨著拉米夫定的廣泛和長期臨床使用，病毒變異導致耐藥的問題日漸突出，患者發生耐藥變異的比例在第一、二、三、四年分別為14%、38%、49%和66%[3]。已有研究結果顯示，對拉米夫定耐藥患者，可以選擇兩種無交叉耐藥的聯合治療如阿德福韋酯聯合拉米夫定，或選擇低耐藥發生率的單藥治療如恩替卡韋進行治療[4, 5]。但是對于聯合治療還是單藥序貫治療拉米夫定耐藥乙肝患者，國內外專家意見不一，已有指南推薦也缺乏高級別循證醫學證據支持，故采用何種治療策略，臨床尚無統一結論。本研究采用Meta分析方法系統評價拉米夫定聯合阿德福韋酯與單用恩替卡韋治療拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的療效，以期為臨床應用提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）及隊列研究。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
① 拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者，其診斷符合慢性乙型肝炎防治指南（2005年版）診斷標準；② 患者的ALT測定高于正常值上限的2倍或以上。
1.1.3 干預措施
聯合組為拉米夫定聯合阿德福韋酯治療，拉米夫定（100 mg，1次/d）聯合阿德福韋酯（10 mg，1次/d）；對照組為恩替卡韋單藥治療，恩替卡韋（1.0 mg，1次/d）。療程48周以上。
1.1.4 結局指標
① 血清HBV-DNA陰轉率；② 血清ALT復常率；③ 血清HBeAg轉換率（血清HBeAg消失且HBeAg抗體出現）；④ 血清HBeAg轉陰率。
1.1.5 排除標準
① 同時感染HIV、HCV及HDV者；② 患有其他肝病者，如自身免疫性肝病、酒精性肝病、膽汁淤積性肝病或肝癌及肝移植患者；③ 失代償期肝病者；④ 自身對照試驗以及無法獲得充分統計數據的研究。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2013年第12期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，收集拉米夫定聯合阿德福韋酯與單用恩替卡韋比較的RCT和隊列研究，同時追溯納入文獻的參考文獻，檢索時限均為從建庫至2013年12月。所有檢索采取主題檢索和自由檢索相結合的方式，并根據具體數據庫調整檢索策略。英文檢索詞包括：LAM、ADV、ETV、CHB、chronic hepatitis B、entecavir、lamivudine、adefovir、resistant；中文檢索詞包括：耐藥、慢性乙型肝炎、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 CNKI檢索策略
#1 乙型肝炎 OR 慢性乙型肝炎 #2 拉米夫定 OR 阿德福韋酯 OR 恩替卡韋 OR 耐藥 #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名評價者按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量，并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評價工具[6]評價納入RCT的方法學質量。采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）[7]評價納入隊列研究的方法學質量，從人群選擇、可比性、結局測量3個方面進行評價，總分為9分，0～4分為低質量，5～9分為高質量。
1.5 統計分析
采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.2軟件進行統計分析。二分類變量采用RR及其95%CI為效應分析統計量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。納入研究≥10個時，采用漏斗圖分析潛在的發表偏倚；納入研究＜10個時，則采用Begg檢驗及Egger檢驗定量分析潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共得到627篇文獻，經逐層篩選后，最終納入18篇文獻[8-25]，其中中文11篇[8-14, 16, 17, 24, 25]，英文7篇[15, 18-23]。18個納入研究包括13個RCT[8-18, 24-25]和5個隊列研究[19-22, 23]，共1 336例患者，其中聯合用藥組685例，單藥組651例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
13個RCT均提及采用隨機分組，但均未描述具體的隨機方法、分配隱藏方案及盲法的實施情況，僅1個研究[18]提及失訪。5個隊列研究的方法學質量評價結果見表 2。
表2
納入隊列研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 血清HBV-DNA陰轉率
13個RCT[8-18, 24, 25]均報告了血清HBV-DNA陰轉率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組48周時的血清HBV-DNA陰轉率差異無統計學意義[RR=1.00，95%CI（0.91，1.10），P=0.94]（圖 2）。5個隊列研究[19-23]也均報告了血清HBV-DNA陰轉率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組48周時的血清HBV-DNA陰轉率差異無統計學意義[RR=1.37，95%CI（0.91，2.06），P=0.13]（圖 3）。
圖2
兩組血清HBV-DNA陰轉率比較的Meta分析（RCT）
圖3
兩組血清HBV-DNA陰轉率比較的Meta分析（隊列研究）
2.4.2 血清ALT復常率
10個RCT[8-17, 24]報告了血清ALT復常率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組48周時的血清ALT復常率差異無統計學意義[RR=0.97，95%CI（0.90，1.05），P=0.45]（圖 4）。4個隊列研究[19-22]報告了血清ALT復常率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組48周時的血清ALT復常率差異無統計學意義[RR=0.99，95%CI（0.87，1.12），P=0.87]（圖 5）。
圖4
兩組血清ALT復常率比較的Meta分析（RCT）
圖5
兩組血清ALT復常率比較的Meta分析（隊列研究）
2.4.3 HBeAg血清轉換率
9個RCT[8-10, 13-17, 24]報告了HBeAg血清轉換率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組48周時的HBeAg血清轉換率差異無統計學意義[RR=0.90，95%CI（0.70，1.17），P=0.43]（圖 6）。2個隊列研究[20, 21]報告了HBeAg血清轉換率，固定效應模型Meta分析結果顯示，單藥組的HBeAg血清轉換率高于聯合用藥組，兩組差異有統計學意義[RR=0.24，95%CI（0.07，0.79），P=0.02]（圖 7）。
圖6
兩組血清HBeAg血清轉換率比較的Meta分析（RCT）
圖7
兩組血清HBeAg血清轉換率比較的Meta分析（隊列研究）
2.4.4 HBeAg陰轉率
4個RCT[10, 14, 15, 16]報告了HBeAg陰轉率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組48周時的HBeAg陰轉率差異無統計學意義[RR=0.71，95%CI（0.40，1.24），P=0.22]（圖 8）。
圖8
兩組血清HBeAg陰轉率比較的Meta分析（RCT）
2.5 發表偏倚分析
對血清HBV-DNA陰轉率（納入13個RCT）進行發表偏倚分析，漏斗圖顯示，僅一點在漏斗圖中稍有偏離，其余各點在圖中分布基本對稱；Begg法檢驗Z=0.21，Pr＞|Z|=0.837＞0.05；Egger法檢驗t= -0.59，P=0.566＞0.05。其結果均顯示，血清HBV-DNA陰轉率結果存在發表偏倚的可能性較小（圖 9）。
圖9
血清HB-DNA陰轉率發表偏倚的漏斗圖（RCT）
3 討論
本研究針對RCT的Meta 分析結果顯示，對于拉米夫定耐藥者，聯合用藥與單藥治療48周時的血清HBV-DNA陰轉率[RR=1.00，95% CI（0.91，1.10），P=0.94]、 血清ALT復常率[RR=0.97，95% CI（0.90，1.05），P=0.45]、 HBeAg血清轉換率[RR=0.90，95% CI（0.70，1.17），P=0.43] 、HBeAg陰轉率[RR=0.71，95% CI（0.40，1.24），P=0.22]差異均無統計學意義。而針對隊列研究的Meta分析結果顯示，對于拉米夫定耐藥者，聯合用藥與單藥治療48周時的血清HBV-DNA陰轉率[RR=1.37，95% CI（0.91，2.06），P=0.13]、血清ALT復常率[RR=0.99，95% CI（0.87，1.12），P=0.87]差異無統計學意義，但單藥組的HBeAg血清轉換率[RR=0.24 95% CI（0.07，0.79），P=0.02]優于聯合用藥組。總體來看，拉米夫定（100 mg，1次/d）聯合阿德福韋酯（10 mg，1次/d）治療拉米夫定耐藥患者，在48周時療效與恩替卡韋（1.0 mg，1次/d）相當。本研究結果與Huang等[26]和Sheng等[28]的研究結果存在一定差異，產生這種差異的原因可能是Huang等[26]和Sheng等[28]的研究將RCT和部分非RCT結果進行了合并分析，而我們將其分開進行分析。
我們認為，拉米夫定（100 mg，1次/d）聯合阿德福韋酯（10 mg，1次/d）治療拉米夫定耐藥患者，在48周時的療效與恩替卡韋（1.0 mg，1次/d）相當的原因可能為：兩者共同的作用靶點均為HBV多聚酶，相似的作用機制導致兩組療效無明顯差異。
納入研究中有6個[8, 9, 17, 23-25]報道了不良反應，其中：1個研究[7]報道聯合用藥組有1例治療24周時尿常規檢查示尿蛋白（+）、隱血（+）～（++），但腎功正常。另1個研究[23]報道聯合用藥組共出現11例不良反應，其中1例為嚴重不良反應（血清肌酐升高），在減小阿德福韋酯用量后，血清肌酐水平降至正常；單藥組共出現8例不良反應，其中1例較嚴重的不良反應為患者在接受治療1個月后出現劇烈的腹痛、惡心和腹瀉，并因此終止治療，其他不良反應為上呼吸道感染、頭疼、乏力、上腹痛、咳嗽及惡心等。另4個研究[6, 8-10]均未出現腎功能損害、血磷升高及相關不良反應。因此，單藥與聯合用藥組不良反應及嚴重不良反應發生率基本相同，安全性均較好。但有資料顯示，慢性乙肝患者長期服用阿德福韋酯有可能出現腎功能損傷[17]，但由于本研究納入的病例數量較少，觀察時間短，未出現嚴重腎功損傷，其遠期影響有待進一步觀察。
本研究的局限性：① 納入的13個RCT均僅提及隨機，缺乏對隨機化方法及隨機方案隱藏的詳細描述，可能存在選擇性偏倚和實施偏倚的可能性。② 納入研究樣本量均不大，從而導致檢驗效能不足，從而影響Meta分析結果的可靠性。③ 未檢索到未發表或其他在研試驗，不排除存在發表偏倚的可能性。④ 納入的各慢性乙肝患者病情、年齡、地區、依從性等不盡相同，可能影響Meta分析結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，對于拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者，給予拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療均有效。臨床醫師應結合患者腎功能、經濟條件及自身意愿等選擇治療藥物。
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染所引起的肝臟疾病嚴重危害人類的健康和生活質量。據WHO統計，2012年全球約有20億人感染HBV，每年約60萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化及原發性肝癌[1]。治療慢性乙型肝炎的目標在于長期抑制或消除HBV，以期待控制病情的發展[2]。隨著核苷類藥物的出現，極大地提高了HBV的治療水平，目前我國臨床上應用的核苷類藥物包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）和替比夫定等。該類藥物共同的作用靶點為HBV多聚酶。其中，拉米夫定的治療效果顯著且應用廣泛，它可持續抑制血清HBV-DNA，預防疾病進展，防止肝硬化和肝細胞癌的發生。但隨著拉米夫定的廣泛和長期臨床使用，病毒變異導致耐藥的問題日漸突出，患者發生耐藥變異的比例在第一、二、三、四年分別為14%、38%、49%和66%[3]。已有研究結果顯示，對拉米夫定耐藥患者，可以選擇兩種無交叉耐藥的聯合治療如阿德福韋酯聯合拉米夫定，或選擇低耐藥發生率的單藥治療如恩替卡韋進行治療[4, 5]。但是對于聯合治療還是單藥序貫治療拉米夫定耐藥乙肝患者，國內外專家意見不一，已有指南推薦也缺乏高級別循證醫學證據支持，故采用何種治療策略，臨床尚無統一結論。本研究采用Meta分析方法系統評價拉米夫定聯合阿德福韋酯與單用恩替卡韋治療拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的療效，以期為臨床應用提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）及隊列研究。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
① 拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者，其診斷符合慢性乙型肝炎防治指南（2005年版）診斷標準；② 患者的ALT測定高于正常值上限的2倍或以上。
1.1.3 干預措施
聯合組為拉米夫定聯合阿德福韋酯治療，拉米夫定（100 mg，1次/d）聯合阿德福韋酯（10 mg，1次/d）；對照組為恩替卡韋單藥治療，恩替卡韋（1.0 mg，1次/d）。療程48周以上。
1.1.4 結局指標
① 血清HBV-DNA陰轉率；② 血清ALT復常率；③ 血清HBeAg轉換率（血清HBeAg消失且HBeAg抗體出現）；④ 血清HBeAg轉陰率。
1.1.5 排除標準
① 同時感染HIV、HCV及HDV者；② 患有其他肝病者，如自身免疫性肝病、酒精性肝病、膽汁淤積性肝病或肝癌及肝移植患者；③ 失代償期肝病者；④ 自身對照試驗以及無法獲得充分統計數據的研究。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2013年第12期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，收集拉米夫定聯合阿德福韋酯與單用恩替卡韋比較的RCT和隊列研究，同時追溯納入文獻的參考文獻，檢索時限均為從建庫至2013年12月。所有檢索采取主題檢索和自由檢索相結合的方式，并根據具體數據庫調整檢索策略。英文檢索詞包括：LAM、ADV、ETV、CHB、chronic hepatitis B、entecavir、lamivudine、adefovir、resistant；中文檢索詞包括：耐藥、慢性乙型肝炎、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 CNKI檢索策略
#1 乙型肝炎 OR 慢性乙型肝炎 #2 拉米夫定 OR 阿德福韋酯 OR 恩替卡韋 OR 耐藥 #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名評價者按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量，并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評價工具[6]評價納入RCT的方法學質量。采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）[7]評價納入隊列研究的方法學質量，從人群選擇、可比性、結局測量3個方面進行評價，總分為9分，0～4分為低質量，5～9分為高質量。
1.5 統計分析
采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.2軟件進行統計分析。二分類變量采用RR及其95%CI為效應分析統計量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。納入研究≥10個時，采用漏斗圖分析潛在的發表偏倚；納入研究＜10個時，則采用Begg檢驗及Egger檢驗定量分析潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共得到627篇文獻，經逐層篩選后，最終納入18篇文獻[8-25]，其中中文11篇[8-14, 16, 17, 24, 25]，英文7篇[15, 18-23]。18個納入研究包括13個RCT[8-18, 24-25]和5個隊列研究[19-22, 23]，共1 336例患者，其中聯合用藥組685例，單藥組651例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
13個RCT均提及采用隨機分組，但均未描述具體的隨機方法、分配隱藏方案及盲法的實施情況，僅1個研究[18]提及失訪。5個隊列研究的方法學質量評價結果見表 2。
表2
納入隊列研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 血清HBV-DNA陰轉率
13個RCT[8-18, 24, 25]均報告了血清HBV-DNA陰轉率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組48周時的血清HBV-DNA陰轉率差異無統計學意義[RR=1.00，95%CI（0.91，1.10），P=0.94]（圖 2）。5個隊列研究[19-23]也均報告了血清HBV-DNA陰轉率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組48周時的血清HBV-DNA陰轉率差異無統計學意義[RR=1.37，95%CI（0.91，2.06），P=0.13]（圖 3）。
圖2
兩組血清HBV-DNA陰轉率比較的Meta分析（RCT）
圖3
兩組血清HBV-DNA陰轉率比較的Meta分析（隊列研究）
2.4.2 血清ALT復常率
10個RCT[8-17, 24]報告了血清ALT復常率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組48周時的血清ALT復常率差異無統計學意義[RR=0.97，95%CI（0.90，1.05），P=0.45]（圖 4）。4個隊列研究[19-22]報告了血清ALT復常率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組48周時的血清ALT復常率差異無統計學意義[RR=0.99，95%CI（0.87，1.12），P=0.87]（圖 5）。
圖4
兩組血清ALT復常率比較的Meta分析（RCT）
圖5
兩組血清ALT復常率比較的Meta分析（隊列研究）
2.4.3 HBeAg血清轉換率
9個RCT[8-10, 13-17, 24]報告了HBeAg血清轉換率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組48周時的HBeAg血清轉換率差異無統計學意義[RR=0.90，95%CI（0.70，1.17），P=0.43]（圖 6）。2個隊列研究[20, 21]報告了HBeAg血清轉換率，固定效應模型Meta分析結果顯示，單藥組的HBeAg血清轉換率高于聯合用藥組，兩組差異有統計學意義[RR=0.24，95%CI（0.07，0.79），P=0.02]（圖 7）。
圖6
兩組血清HBeAg血清轉換率比較的Meta分析（RCT）
圖7
兩組血清HBeAg血清轉換率比較的Meta分析（隊列研究）
2.4.4 HBeAg陰轉率
4個RCT[10, 14, 15, 16]報告了HBeAg陰轉率，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組48周時的HBeAg陰轉率差異無統計學意義[RR=0.71，95%CI（0.40，1.24），P=0.22]（圖 8）。
圖8
兩組血清HBeAg陰轉率比較的Meta分析（RCT）
2.5 發表偏倚分析
對血清HBV-DNA陰轉率（納入13個RCT）進行發表偏倚分析，漏斗圖顯示，僅一點在漏斗圖中稍有偏離，其余各點在圖中分布基本對稱；Begg法檢驗Z=0.21，Pr＞|Z|=0.837＞0.05；Egger法檢驗t= -0.59，P=0.566＞0.05。其結果均顯示，血清HBV-DNA陰轉率結果存在發表偏倚的可能性較小（圖 9）。
圖9
血清HB-DNA陰轉率發表偏倚的漏斗圖（RCT）
3 討論
本研究針對RCT的Meta 分析結果顯示，對于拉米夫定耐藥者，聯合用藥與單藥治療48周時的血清HBV-DNA陰轉率[RR=1.00，95% CI（0.91，1.10），P=0.94]、 血清ALT復常率[RR=0.97，95% CI（0.90，1.05），P=0.45]、 HBeAg血清轉換率[RR=0.90，95% CI（0.70，1.17），P=0.43] 、HBeAg陰轉率[RR=0.71，95% CI（0.40，1.24），P=0.22]差異均無統計學意義。而針對隊列研究的Meta分析結果顯示，對于拉米夫定耐藥者，聯合用藥與單藥治療48周時的血清HBV-DNA陰轉率[RR=1.37，95% CI（0.91，2.06），P=0.13]、血清ALT復常率[RR=0.99，95% CI（0.87，1.12），P=0.87]差異無統計學意義，但單藥組的HBeAg血清轉換率[RR=0.24 95% CI（0.07，0.79），P=0.02]優于聯合用藥組。總體來看，拉米夫定（100 mg，1次/d）聯合阿德福韋酯（10 mg，1次/d）治療拉米夫定耐藥患者，在48周時療效與恩替卡韋（1.0 mg，1次/d）相當。本研究結果與Huang等[26]和Sheng等[28]的研究結果存在一定差異，產生這種差異的原因可能是Huang等[26]和Sheng等[28]的研究將RCT和部分非RCT結果進行了合并分析，而我們將其分開進行分析。
我們認為，拉米夫定（100 mg，1次/d）聯合阿德福韋酯（10 mg，1次/d）治療拉米夫定耐藥患者，在48周時的療效與恩替卡韋（1.0 mg，1次/d）相當的原因可能為：兩者共同的作用靶點均為HBV多聚酶，相似的作用機制導致兩組療效無明顯差異。
納入研究中有6個[8, 9, 17, 23-25]報道了不良反應，其中：1個研究[7]報道聯合用藥組有1例治療24周時尿常規檢查示尿蛋白（+）、隱血（+）～（++），但腎功正常。另1個研究[23]報道聯合用藥組共出現11例不良反應，其中1例為嚴重不良反應（血清肌酐升高），在減小阿德福韋酯用量后，血清肌酐水平降至正常；單藥組共出現8例不良反應，其中1例較嚴重的不良反應為患者在接受治療1個月后出現劇烈的腹痛、惡心和腹瀉，并因此終止治療，其他不良反應為上呼吸道感染、頭疼、乏力、上腹痛、咳嗽及惡心等。另4個研究[6, 8-10]均未出現腎功能損害、血磷升高及相關不良反應。因此，單藥與聯合用藥組不良反應及嚴重不良反應發生率基本相同，安全性均較好。但有資料顯示，慢性乙肝患者長期服用阿德福韋酯有可能出現腎功能損傷[17]，但由于本研究納入的病例數量較少，觀察時間短，未出現嚴重腎功損傷，其遠期影響有待進一步觀察。
本研究的局限性：① 納入的13個RCT均僅提及隨機，缺乏對隨機化方法及隨機方案隱藏的詳細描述，可能存在選擇性偏倚和實施偏倚的可能性。② 納入研究樣本量均不大，從而導致檢驗效能不足，從而影響Meta分析結果的可靠性。③ 未檢索到未發表或其他在研試驗，不排除存在發表偏倚的可能性。④ 納入的各慢性乙肝患者病情、年齡、地區、依從性等不盡相同，可能影響Meta分析結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，對于拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者，給予拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療均有效。臨床醫師應結合患者腎功能、經濟條件及自身意愿等選擇治療藥物。
