患者價值觀及偏好是循證醫學研究的要素之一，也是當前和未來制定循證指南必須考慮的重要內容，但我國在該領域的研究才剛剛起步。本文基于國際上對患者價值觀和偏好的研究現狀，對其概念、方法、影響因素和在我國的發展進行介紹，以期在基于患者價值觀和偏好考慮的情況下制定中國的循證指南提供參考。
引用本文： 解染, 陳耀龍, 陳昊, 王琪, 翟所迪, 趙榮生. 循證指南制定中患者價值觀和偏好的研究方法. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(5): 586-591. doi: 10.7507/1672-2531.20150097 復制
循證醫學作為一種醫學實踐方法，強調將患者價值觀與偏好（patient values and preferences）、臨床醫生的技能與經驗以及臨床研究證據三者結合，以便患者及醫務人員做出最佳臨床決策 [1]。2011年，美國醫學科學院（Institution of Medicine，IOM）對臨床實踐指南進行了重新定義，同時指出作為一部值得信賴的指南，必須具備的條件之一是，推薦意見中對患者價值觀和偏好的恰當體現 [2]。本文基于國際上對患者價值觀和偏好的有關研究，對其概念、方法、影響因素和在我國的發展進行介紹，為我國循證醫學和臨床指南中正確開展相關研究、決策中恰當體現患者價值觀和偏好提供一些參考。
1 患者價值觀和偏好的概念
“患者價值觀和偏好”這一術語目前尚無統一定義，有學者認為其既包括患者對他們的健康以及壽命的觀點、信念、期望和目標，也包括患者權衡不同治療方案或與疾病管理選擇相關的潛在獲益、傷害、花費及其負擔 [3]。還有學者將患者偏好定義為“患者在被告知某干預措施（或某臨床過程或健康狀況的某個方面）的相關知識及其可能導致的獲益與風險的程度后，患者對該干預措施的評價” [4]。例如，針對某疾病有手術和藥物兩種療法時選哪種，或面對一種效果尚不確定的預防措施時選擇是否使用此方案，或在慢病治療中選擇是否使用強化治療。
2 制定指南考慮患者價值觀和偏好的原因
雖然患者的價值觀與醫護人員的價值觀大部分是趨同的，但也會存在差異。醫護人員往往認為基于循證醫學的決策比患者自己的看法更科學 [5]。然而，每位患者都有不同的經歷和文化背景，因此他們的價值觀和偏好也會有所不同。偏好不同會造成不同患者對醫療決策的選擇有可能完全不同。由于臨床決策的直接應用者是患者，所以將患者價值觀和偏好納入到臨床決策中是合理的。同時，高質量的循證指南也越來越重視將患者價值觀和偏好整合到其最終的推薦意見中。其主要原因包括：
（1）符合倫理和患者自主權的考慮。當醫生給患者提供多種可行的治療方案時，很多時候患者并未被告知相關的醫學知識，因此在醫生與患者之間存在高度的信息不對稱。一般情況下，患者會把治療方案的決策權交給醫生。但為確保患者的權利，醫生在進行臨床決策之前，應與患者積極溝通并講解各種治療方案可能帶來的利弊，當患者充分知情同意后醫生做出的決定可能讓患者更有認同感。隨機對照試驗的系統評價結果顯示，患者偏好與臨床治療的結局密切相關 [6]。隨著社會的發展，患者將對自主權有更為深入的認識，也逐漸有更強烈的意愿希望醫生能夠與自己交流，并主動參與到臨床決策制定。
（2）在多數情況下，臨床指南只有一部分推薦意見有高質量證據支持。而對于那些缺乏高質量證據支持的推薦意見，其利弊很可能存在高度的不確定性。因而患者對相關推薦意見的偏好及價值觀，有利于更好地形成推薦意見和確定推薦強度。
（3）即便指南基于高質量研究證據，在臨床實踐中效果顯著，但在患者偏好方面仍可能會有很大差異。例如在治療房顫時，已有充分的證據表明房顫是卒中的危險因素。口服抗凝藥（華法林）具有很好的卒中預防效果，但與此同時服用該藥也會增加患者的出血風險，因此我們需要權衡抗凝藥治療的利弊。針對房顫的治療，患者與醫生關注的臨床結局有較大差異，如醫生更關注出血這一副作用，而患者則可能更傾向于預防卒中，此時及時收集和整合患者偏好，將會最大程度上保障患者的利益和改善其臨床結局。
（4）同樣在有高質量證據的情況下，也可能會出現多個有效治療方案并存的情況，從醫學角度上講，各種治療方案的效果各有優勢，即所謂“臨床均勢”。例如，阿司匹林是房顫患者預防卒中的一種可選藥物，其有效性低于華法林，但其出血風險也明顯低于華法林。此時指南制定者也應該在最佳證據的基礎上，基于患者偏好盡量做出最有利于患者的推薦意見。
總之，在指南制定過程中，無論有無高質量證據存在，患者價值觀和偏好都可能會在形成最終推薦意見和指導臨床醫生做出最佳決策方面起到至關重要的作用。
3 研究患者價值觀和偏好的常用方法和注意事項
3.1 預試驗
預試驗對進行患者價值觀和偏好研究至關重要，因為它不僅可以降低試驗成本，還能增加試驗的可控性，從而及時對試驗進行調整。比如有些研究沒有對患者的理解力、偏好誘導方法（如時間權衡法、概率權衡法、標準博弈法）進行預試驗，從而導致患者在參與過程中不能完全理解其內容而不得不終止 [7]。因此，為確定患者是否對所述醫學內容有較好的理解力，進行預試驗是確保整個研究順利進行的前提。
3.2 正式試驗
進行患者偏好調查的研究設計類型主要以橫斷面研究為主，但也有其他類型的研究形式。表 1為抗凝治療患者價值觀和偏好的系統評價中所納入的48個研究的設計類型及數量分布情況 [3]。
表1
患者偏好調查的研究設計類型及數量[3]
3.3 研究人群
人群的選擇應該有統一明確的納入排除標準，根據調研目的的不同納入標準也不盡相同。表 2為抗凝治療患者價值觀和偏好的系統評價中研究人群類型的分布情況 [3]。但其中大部分研究就算針對同一個具體的治療方案，其納入的人數、遴選的標準都有很大差異。
表2
抗凝治療患者偏好研究的人群類型[3]
3.4 研究地點
最佳的研究地點應該是來自多個有代表性的地域或醫療機構，因為地點的多樣性會減少地域局限對研究結果的影響，從而增加結果的普適性。研究地點可以為某個國家一個城市的多個醫療中心 [8-10]、某個國家多個城市的醫療中心 [11-13]或多個國家的醫療中心 [14]等。
3.5 實施方式和結果測量
3.5.1 實施方式
調查患者偏好的主要措施為訪談，即以面對面訪問的形式交流相關信息。以下以抗凝藥物治療中的患者價值觀和偏好的例子予以說明：① 每個采訪平均耗時30～40分鐘。② 采訪者在采訪之前先設計好大綱和內容（其中包含需要闡述的相關醫學信息及需要調研的若干問題），第一個環節為對相關的醫學信息進行介紹，對于理解相關醫學內容可能有困難的部分患者，可借助決策板、掛圖表、錄音和錄像等，幫助其理解相關內容。但需注意的是，這些醫學信息的來源不同，可能會造成最終收集到的患者價值觀和偏好有差異。例如，有些訪談使用的知識來源于醫學書籍 [15]、有些來自前期研究的相關數據 [16]、有些則來源于Meta分析以及非隨機的臨床試驗 [9]。一般而言，由于知識存在時效性，醫學書籍的數據可能與當前的相關疾病的數據有所差異，且先前不同的研究其結果也不盡相同，因此，在調研過程中數據的來源應基于當前最佳的研究證據，如系統評價和Meta分析的結果。在對患者介紹完相關醫學信息后，研究人員需要評價患者是否具備完全的判斷能力。若患者在該環節應答順暢，則可進入第二個環節。該環節耗時15～20分鐘。③ 第二個環節為患者目前正處于某個健康狀態或假設患者處于某一健康狀態需要作相關決策，應用相關的偏好誘導試驗方法對患者的偏好進行調研，在此過程中研究人員需對涉及到的偏好誘導試驗向參與者做適當的解釋，以確保能夠順利進行。常用的偏好誘導方法有：視覺模擬標尺法、時間權衡法、標準博弈法、概率權衡技術、決策輔助等，例如在抗凝治療的患者偏好調查中采取較多的方法為：假定某種特定的健康狀態，不同的治療方案各有利弊，此時可借助圖表或決策板等呈現相關內容，讓患者決定選擇哪種治療方案；或套用某種決策模型將相關的治療方案制作成決策樹或其他形式，讓患者對呈現的相關內容做出決策。與此同時，調研中還常常針對調研可能涉及的健康狀態（如抗凝中的出血、卒中等）進行效用值的調研，其中患者對各個健康狀態賦予的效用值往往反映患者對該健康狀態的偏好程度。當面臨多個可選治療方案時，患者是對可能涉及的多個健康狀態綜合考慮后做出的決策。患者對某一個或多個健康狀態偏好越大，若某個治療方案能使其在該健康狀態上獲益越多，則其更可能選擇該治療方案。
3.5.2 結果測量
健康效用值是指人們對某種特定健康狀態的偏好程度，是生命質量的量化指標，可以用來計算質量調整生命年，具體反映的是其中的生命質量權重 [17]。健康效用值的取值范圍為-1～1，其中完全健康狀態為1，死亡為0。若某種健康狀態比死亡還要差，則其效用值為負值，任何非完全健康狀態的效用值是在以完全健康和死亡為參照下測得的人們對其的偏好程度。測量該指標可分為直接法和間接法。直接法為視覺模擬標尺法、時間權衡法或標準博弈法等，間接法為通過建立效用值積分體系的生命質量量表而獲得相應的健康效用值。
在直接測量法中，通過標準博弈法測定的是效用值（即在具有不確定性或一定風險情況下受訪者基于自身偏好做出的選擇），該法操作繁瑣，應答者一般難于理解，漏答率高 [18]。而通過視覺模擬標尺法和時間權衡法測得的是價值（即在確定情況下受訪者做出的選擇）。其中，時間權衡法比標準博弈法漏答率低，結構效度測定高，在臨床決策或大樣本測定中，可獲得更為完整的試驗數據 [18]。使用視覺模擬標尺法的優點為簡單便捷、耗費較低、調查結果處理容易，但其缺點是結果的穩定性差。在這三種方法中沒有一種方法能自動估計出效用值，目前也仍無證據顯示哪種方法更優。
在間接測量法中，健康效用值還可以通過生命質量量表間接測量得到，常用的偏好量表為SF-6D、EQ-5D、QOL量表。與直接測量方法相比，生命質量量表具有更簡單、耗時短、結果可用于所有項目的優點 [17]。經過各種測量方法所得到的測量值需統一轉化為-1～1的健康效用值，進而使各測量結果具有可比性，轉化后的數值即可反映人們對某種特定健康狀態的偏好程度。在調研患者對多種可選藥物治療某疾病的偏好程度時，可將服用各藥物作為多個健康狀態進行調研，進而確定患者更偏好哪種治療藥物。
3.6 臨床結局的選擇
研究目的不同會導致其設置的臨床終點結局指標有所不同。在抗凝治療方面，房顫患者抗凝治療研究主要關注的指標為：輕度及重度卒中的發生率、輕度及重度出血發生率、藥物治療所導致的負擔（包括經濟負擔以及生活負擔）；對于靜脈血栓的預防主要關注的指標為：靜脈血栓的發生率以及重度出血發生率；對于卒中和心梗預防治療主要關注的指標為：輕度及重度卒中的發生率、心梗發生率、重度消化道出血發生率、每天服用藥物帶來的負擔（包括經濟負擔及生活負擔）；對于心梗的抗凝治療主要關注的指標為：出血性卒中的發生率、病死率、經濟負擔等。研究人員在進行患者偏好調查時，需要基于指南納入的對患者而言最為關鍵和重要的結局指標。
4 影響患者價值觀和偏好的因素
試驗設計的不同，其患者價值觀和偏好研究的結果也不盡相同。下面以抗凝藥物治療的患者價值觀和偏好研究中影響結果的潛在因素進行闡述：
4.1 入選人群
患者之前是否有過相關治療的經歷可能會影響調研結果。比較典型的情況是，一個治療方案先前的暴露很可能會導致患者繼續選擇相同的治療方案，即使當前所提供的信息表明該方案并不是最佳選擇，因為患者不愿相信他們之前所做出的選擇是錯誤的。而此時就發生了所謂的“認知失衡”。一項研究 [9]發現，只呈現三種治療方案（華法林、阿司匹林、不治療）的利弊而不標注三個治療方案名稱與揭盲后相比，36%的參與者會出現偏好改變，多數患者選擇用阿司匹林進行抗凝治療，因為大部分患者有過阿司匹林治療的經歷。另一項研究 [19]顯示，31%的參與者之前有過阿司匹林的治療經歷，他們在服用阿司匹林的兩年期間均未發生過卒中，因此，這部分參與者可能會認為服用阿司匹林是有效的，他們更偏重于選擇阿司匹林進行抗凝治療。
為減少認知失衡，參與者要盡量選取之前沒有過相關治療經歷的人群，雖然有過相關經歷的人群能更好地理解相關的治療方案，但這可能會引入非偏好因素（如認知失衡）對健康狀態的影響。對于房顫患者進行抗凝治療的價值觀和偏好，最為理想的人群可能是最新診斷為房顫且正在考慮選擇抗凝治療以預防卒中的患者。但在實施方面可能會面臨巨大挑戰，如需要提前確定該樣本人群；確保他們在做出是否服用抗凝藥物治療的決定之前參與該研究。因此，如果僅按照上述入選標準來招募患者人群，很難在短時間內做出大樣本的前瞻性研究，為盡量增大獲得能真實反映患者偏好且有意義應答的可能性，可以考慮次選人群，即有房顫高危因素的人群，包括高齡、有高血壓、糖尿病、心血管疾病史、心臟瓣膜疾病、心臟衰竭等危險因素的人群，其在將來可能發展成為房顫患者而必須做出相關選擇。相比那些無高危因素的人群來說，這類人群會認為該試驗過程與他們有關，從而促進調查的順利進行。
另外不同年齡的參與者對相關信息的接受程度或理解力會有所不同。例如，有研究發現，如果參與者更年輕，則反對使用某種干預措施的潛在可能性要比年老組低 [15, 20]。因此，在研究設計過程中要考慮到年齡因素對研究結果的影響。
4.2 呈現信息的方式
進行患者偏好調查主要采取的方式為面對面的訪談形式，其他還包括決策板、掛圖表、視頻、音頻、計算機化的決策工具等。采用不同輔助工具呈現相關的醫學信息，其調研結果也可能存在差異。例如，在靜脈血栓或深靜脈血栓的抗凝方面的研究中，有研究 [20]結果表明沒有參與者愿意使用鏈激酶進行溶栓，然而有研究 [15]則表明大多數的參與者愿意使用鏈激酶。其中前者是以書面資料的形式為患者提供相關信息，參與者可能無法完全理解抗凝治療相關的結局，進而影響他們做出決策；而后者則通過視頻和音頻為參與者展現深靜脈血栓的風險以及抗凝治療的利與弊，患者對此理解程度較高。因此，從患者對所提供的信息的理解程度方面考慮，以視頻、音頻等患者容易理解的形式提供信息可能優于書面等患者不易理解的形式。
4.3 呈現相關內容的順序
傳遞有關治療風險和獲益信息的順序也可能顯著影響患者偏好的結果。例如，Bergus等[21]的研究結果表明，參與者先接受治療獲益的信息再接受治療伴隨的風險信息比相反順序介紹更易于接受阿司匹林的治療。這個可能與“厭惡損失”有關，它指的是當獲益同時伴隨風險時，個人更傾向于避免風險帶來的損失而不看重獲益。但目前該因素可能無法避免，如果試驗設計有一個統一的標準，如先介紹獲益再介紹風險，這樣各試驗間才具有可比性。
4.4 健康效用值測量的方法
直接測量法中通過標準博弈法得到的效用值是患者在不確定的情況下做出的決策，而視覺模擬法和時間權衡法得到的價值是在確定的情況下而來，還有通過生命質量量表間接轉化的方法，而這些方法在操作步驟的簡易度、被患者理解的難易程度、漏答率、調查結果的處理方法各不相同，采用不同的健康效用值的調研方法會顯著影響患者對治療健康狀態的評估。例如，Man-Son-Hing等[22]在2000年的一項研究結果發現，不同的偏好和健康狀態效用評估方法也可能影響報告的結果。在一項用兩種方法評估42名參與者偏好的研究中，43%的患者基于標準博弈法做出決策，17%的參與者基于決策分析做出決策，剩余40%的參與者沒有用這兩種方法做出決策。因此，選擇適宜的偏好誘導試驗方法對調研結果起著至關重要的作用。
4.5 臨床結局指標的選擇
原則上應該選擇對患者最為重要的結局指標來進行調查。研究人員在闡述不同的治療措施涉及結局指標時，對相關的結局指標所表現的健康狀態的描述可能存在不一致。例如，Stanek等[23]開展的使用組織纖溶酶原激活物（tPA）或鏈激酶（SK）進行心梗抗凝治療的患者偏好的研究結果表明，當臨床結局指標只設定為30天的病死率時，84%的患者傾向于使用tPA，當臨床結局指標只設定卒中風險時，66%的患者傾向于使用SK，當同時設定30天的病死率及卒中風險兩個結局指標時，78%的患者傾向于使用tPA。當描述結局指標時，一些研究可能以對身體影響為關注點，如卒中導致的行動不便，而有些研究可能以其他方面為關注點，如卒中導致抑郁或失去語言理解能力的可能性等，進而造成兩類研究患者的偏好有所差異。因此，關注不同的結局指標，患者的偏好也可能不同。同時，面對一個復雜的治療決策，忽略相對罕見的臨床結局不會對結果造成偏倚。因為過度的增加參與者的負擔反而會影響結果的有效性 [3]。
5 患者價值觀和偏好在我國的發展
盡管循證醫學的概念在20世紀90年代引入我國后，循證醫學學科和系統評價方法得到了迅速發展，然而本文作者在CNKI、萬方、維普數據庫中以“患者意愿”、“患者偏好”或“患者價值觀”組合“指南”或“循證醫學”為主題詞或關鍵詞進行初步檢索后發現，有部分文章提及患者價值觀和偏好，但在該領域進行的科學研究較少，在臨床指南中詳細描述如何考慮患者價值觀和偏好的推薦意見就更為罕見。2012～2013年，由世界衛生組織西太區辦公室立項、中國中醫科學院負責、南京中醫藥大學第二臨床醫學院具體實施的《針灸治療單純性肥胖的循證臨床指南》與《針灸治療突發性耳聾的循證指南》的制定，較早地探索了如何在循證指南制定中系統考慮患者價值觀和偏好。該指南制定小組成員曾在制定過程中調查了患者在面對針灸、西藥和其他干預措施時的價值觀和偏好，作為形成推薦意見時的重要參考，并在指南共識會議時邀請了2名患者代表參加 [24]。2013～2014年，中國藥理學會治療藥物監測專業委員會組織制定的《中國萬古霉素治療藥物監測指南》，基于當前國際患者價值觀和偏好研究的最近成果，采用多中心橫斷面調查，系統收集有關中國萬古霉素治療藥物監測的患者價值觀和偏好證據，為指南形成最終推薦意見提供重要參考。
患者價值觀和偏好是循證醫學的重要元素之一，也是當前和未來制定循證指南必須考慮的重要內容，盡管我國在該領域的研究才剛剛起步，但通過不斷學習國際最新方法，針對我國患者自身積極展開相關研究，相信會為我國指南制定者提供高質量的患者價值觀和偏好的證據。
循證醫學作為一種醫學實踐方法，強調將患者價值觀與偏好（patient values and preferences）、臨床醫生的技能與經驗以及臨床研究證據三者結合，以便患者及醫務人員做出最佳臨床決策 [1]。2011年，美國醫學科學院（Institution of Medicine，IOM）對臨床實踐指南進行了重新定義，同時指出作為一部值得信賴的指南，必須具備的條件之一是，推薦意見中對患者價值觀和偏好的恰當體現 [2]。本文基于國際上對患者價值觀和偏好的有關研究，對其概念、方法、影響因素和在我國的發展進行介紹，為我國循證醫學和臨床指南中正確開展相關研究、決策中恰當體現患者價值觀和偏好提供一些參考。
1 患者價值觀和偏好的概念
“患者價值觀和偏好”這一術語目前尚無統一定義，有學者認為其既包括患者對他們的健康以及壽命的觀點、信念、期望和目標，也包括患者權衡不同治療方案或與疾病管理選擇相關的潛在獲益、傷害、花費及其負擔 [3]。還有學者將患者偏好定義為“患者在被告知某干預措施（或某臨床過程或健康狀況的某個方面）的相關知識及其可能導致的獲益與風險的程度后，患者對該干預措施的評價” [4]。例如，針對某疾病有手術和藥物兩種療法時選哪種，或面對一種效果尚不確定的預防措施時選擇是否使用此方案，或在慢病治療中選擇是否使用強化治療。
2 制定指南考慮患者價值觀和偏好的原因
雖然患者的價值觀與醫護人員的價值觀大部分是趨同的，但也會存在差異。醫護人員往往認為基于循證醫學的決策比患者自己的看法更科學 [5]。然而，每位患者都有不同的經歷和文化背景，因此他們的價值觀和偏好也會有所不同。偏好不同會造成不同患者對醫療決策的選擇有可能完全不同。由于臨床決策的直接應用者是患者，所以將患者價值觀和偏好納入到臨床決策中是合理的。同時，高質量的循證指南也越來越重視將患者價值觀和偏好整合到其最終的推薦意見中。其主要原因包括：
（1）符合倫理和患者自主權的考慮。當醫生給患者提供多種可行的治療方案時，很多時候患者并未被告知相關的醫學知識，因此在醫生與患者之間存在高度的信息不對稱。一般情況下，患者會把治療方案的決策權交給醫生。但為確保患者的權利，醫生在進行臨床決策之前，應與患者積極溝通并講解各種治療方案可能帶來的利弊，當患者充分知情同意后醫生做出的決定可能讓患者更有認同感。隨機對照試驗的系統評價結果顯示，患者偏好與臨床治療的結局密切相關 [6]。隨著社會的發展，患者將對自主權有更為深入的認識，也逐漸有更強烈的意愿希望醫生能夠與自己交流，并主動參與到臨床決策制定。
（2）在多數情況下，臨床指南只有一部分推薦意見有高質量證據支持。而對于那些缺乏高質量證據支持的推薦意見，其利弊很可能存在高度的不確定性。因而患者對相關推薦意見的偏好及價值觀，有利于更好地形成推薦意見和確定推薦強度。
（3）即便指南基于高質量研究證據，在臨床實踐中效果顯著，但在患者偏好方面仍可能會有很大差異。例如在治療房顫時，已有充分的證據表明房顫是卒中的危險因素。口服抗凝藥（華法林）具有很好的卒中預防效果，但與此同時服用該藥也會增加患者的出血風險，因此我們需要權衡抗凝藥治療的利弊。針對房顫的治療，患者與醫生關注的臨床結局有較大差異，如醫生更關注出血這一副作用，而患者則可能更傾向于預防卒中，此時及時收集和整合患者偏好，將會最大程度上保障患者的利益和改善其臨床結局。
（4）同樣在有高質量證據的情況下，也可能會出現多個有效治療方案并存的情況，從醫學角度上講，各種治療方案的效果各有優勢，即所謂“臨床均勢”。例如，阿司匹林是房顫患者預防卒中的一種可選藥物，其有效性低于華法林，但其出血風險也明顯低于華法林。此時指南制定者也應該在最佳證據的基礎上，基于患者偏好盡量做出最有利于患者的推薦意見。
總之，在指南制定過程中，無論有無高質量證據存在，患者價值觀和偏好都可能會在形成最終推薦意見和指導臨床醫生做出最佳決策方面起到至關重要的作用。
3 研究患者價值觀和偏好的常用方法和注意事項
3.1 預試驗
預試驗對進行患者價值觀和偏好研究至關重要，因為它不僅可以降低試驗成本，還能增加試驗的可控性，從而及時對試驗進行調整。比如有些研究沒有對患者的理解力、偏好誘導方法（如時間權衡法、概率權衡法、標準博弈法）進行預試驗，從而導致患者在參與過程中不能完全理解其內容而不得不終止 [7]。因此，為確定患者是否對所述醫學內容有較好的理解力，進行預試驗是確保整個研究順利進行的前提。
3.2 正式試驗
進行患者偏好調查的研究設計類型主要以橫斷面研究為主，但也有其他類型的研究形式。表 1為抗凝治療患者價值觀和偏好的系統評價中所納入的48個研究的設計類型及數量分布情況 [3]。
表1
患者偏好調查的研究設計類型及數量[3]
3.3 研究人群
人群的選擇應該有統一明確的納入排除標準，根據調研目的的不同納入標準也不盡相同。表 2為抗凝治療患者價值觀和偏好的系統評價中研究人群類型的分布情況 [3]。但其中大部分研究就算針對同一個具體的治療方案，其納入的人數、遴選的標準都有很大差異。
表2
抗凝治療患者偏好研究的人群類型[3]
3.4 研究地點
最佳的研究地點應該是來自多個有代表性的地域或醫療機構，因為地點的多樣性會減少地域局限對研究結果的影響，從而增加結果的普適性。研究地點可以為某個國家一個城市的多個醫療中心 [8-10]、某個國家多個城市的醫療中心 [11-13]或多個國家的醫療中心 [14]等。
3.5 實施方式和結果測量
3.5.1 實施方式
調查患者偏好的主要措施為訪談，即以面對面訪問的形式交流相關信息。以下以抗凝藥物治療中的患者價值觀和偏好的例子予以說明：① 每個采訪平均耗時30～40分鐘。② 采訪者在采訪之前先設計好大綱和內容（其中包含需要闡述的相關醫學信息及需要調研的若干問題），第一個環節為對相關的醫學信息進行介紹，對于理解相關醫學內容可能有困難的部分患者，可借助決策板、掛圖表、錄音和錄像等，幫助其理解相關內容。但需注意的是，這些醫學信息的來源不同，可能會造成最終收集到的患者價值觀和偏好有差異。例如，有些訪談使用的知識來源于醫學書籍 [15]、有些來自前期研究的相關數據 [16]、有些則來源于Meta分析以及非隨機的臨床試驗 [9]。一般而言，由于知識存在時效性，醫學書籍的數據可能與當前的相關疾病的數據有所差異，且先前不同的研究其結果也不盡相同，因此，在調研過程中數據的來源應基于當前最佳的研究證據，如系統評價和Meta分析的結果。在對患者介紹完相關醫學信息后，研究人員需要評價患者是否具備完全的判斷能力。若患者在該環節應答順暢，則可進入第二個環節。該環節耗時15～20分鐘。③ 第二個環節為患者目前正處于某個健康狀態或假設患者處于某一健康狀態需要作相關決策，應用相關的偏好誘導試驗方法對患者的偏好進行調研，在此過程中研究人員需對涉及到的偏好誘導試驗向參與者做適當的解釋，以確保能夠順利進行。常用的偏好誘導方法有：視覺模擬標尺法、時間權衡法、標準博弈法、概率權衡技術、決策輔助等，例如在抗凝治療的患者偏好調查中采取較多的方法為：假定某種特定的健康狀態，不同的治療方案各有利弊，此時可借助圖表或決策板等呈現相關內容，讓患者決定選擇哪種治療方案；或套用某種決策模型將相關的治療方案制作成決策樹或其他形式，讓患者對呈現的相關內容做出決策。與此同時，調研中還常常針對調研可能涉及的健康狀態（如抗凝中的出血、卒中等）進行效用值的調研，其中患者對各個健康狀態賦予的效用值往往反映患者對該健康狀態的偏好程度。當面臨多個可選治療方案時，患者是對可能涉及的多個健康狀態綜合考慮后做出的決策。患者對某一個或多個健康狀態偏好越大，若某個治療方案能使其在該健康狀態上獲益越多，則其更可能選擇該治療方案。
3.5.2 結果測量
健康效用值是指人們對某種特定健康狀態的偏好程度，是生命質量的量化指標，可以用來計算質量調整生命年，具體反映的是其中的生命質量權重 [17]。健康效用值的取值范圍為-1～1，其中完全健康狀態為1，死亡為0。若某種健康狀態比死亡還要差，則其效用值為負值，任何非完全健康狀態的效用值是在以完全健康和死亡為參照下測得的人們對其的偏好程度。測量該指標可分為直接法和間接法。直接法為視覺模擬標尺法、時間權衡法或標準博弈法等，間接法為通過建立效用值積分體系的生命質量量表而獲得相應的健康效用值。
在直接測量法中，通過標準博弈法測定的是效用值（即在具有不確定性或一定風險情況下受訪者基于自身偏好做出的選擇），該法操作繁瑣，應答者一般難于理解，漏答率高 [18]。而通過視覺模擬標尺法和時間權衡法測得的是價值（即在確定情況下受訪者做出的選擇）。其中，時間權衡法比標準博弈法漏答率低，結構效度測定高，在臨床決策或大樣本測定中，可獲得更為完整的試驗數據 [18]。使用視覺模擬標尺法的優點為簡單便捷、耗費較低、調查結果處理容易，但其缺點是結果的穩定性差。在這三種方法中沒有一種方法能自動估計出效用值，目前也仍無證據顯示哪種方法更優。
在間接測量法中，健康效用值還可以通過生命質量量表間接測量得到，常用的偏好量表為SF-6D、EQ-5D、QOL量表。與直接測量方法相比，生命質量量表具有更簡單、耗時短、結果可用于所有項目的優點 [17]。經過各種測量方法所得到的測量值需統一轉化為-1～1的健康效用值，進而使各測量結果具有可比性，轉化后的數值即可反映人們對某種特定健康狀態的偏好程度。在調研患者對多種可選藥物治療某疾病的偏好程度時，可將服用各藥物作為多個健康狀態進行調研，進而確定患者更偏好哪種治療藥物。
3.6 臨床結局的選擇
研究目的不同會導致其設置的臨床終點結局指標有所不同。在抗凝治療方面，房顫患者抗凝治療研究主要關注的指標為：輕度及重度卒中的發生率、輕度及重度出血發生率、藥物治療所導致的負擔（包括經濟負擔以及生活負擔）；對于靜脈血栓的預防主要關注的指標為：靜脈血栓的發生率以及重度出血發生率；對于卒中和心梗預防治療主要關注的指標為：輕度及重度卒中的發生率、心梗發生率、重度消化道出血發生率、每天服用藥物帶來的負擔（包括經濟負擔及生活負擔）；對于心梗的抗凝治療主要關注的指標為：出血性卒中的發生率、病死率、經濟負擔等。研究人員在進行患者偏好調查時，需要基于指南納入的對患者而言最為關鍵和重要的結局指標。
4 影響患者價值觀和偏好的因素
試驗設計的不同，其患者價值觀和偏好研究的結果也不盡相同。下面以抗凝藥物治療的患者價值觀和偏好研究中影響結果的潛在因素進行闡述：
4.1 入選人群
患者之前是否有過相關治療的經歷可能會影響調研結果。比較典型的情況是，一個治療方案先前的暴露很可能會導致患者繼續選擇相同的治療方案，即使當前所提供的信息表明該方案并不是最佳選擇，因為患者不愿相信他們之前所做出的選擇是錯誤的。而此時就發生了所謂的“認知失衡”。一項研究 [9]發現，只呈現三種治療方案（華法林、阿司匹林、不治療）的利弊而不標注三個治療方案名稱與揭盲后相比，36%的參與者會出現偏好改變，多數患者選擇用阿司匹林進行抗凝治療，因為大部分患者有過阿司匹林治療的經歷。另一項研究 [19]顯示，31%的參與者之前有過阿司匹林的治療經歷，他們在服用阿司匹林的兩年期間均未發生過卒中，因此，這部分參與者可能會認為服用阿司匹林是有效的，他們更偏重于選擇阿司匹林進行抗凝治療。
為減少認知失衡，參與者要盡量選取之前沒有過相關治療經歷的人群，雖然有過相關經歷的人群能更好地理解相關的治療方案，但這可能會引入非偏好因素（如認知失衡）對健康狀態的影響。對于房顫患者進行抗凝治療的價值觀和偏好，最為理想的人群可能是最新診斷為房顫且正在考慮選擇抗凝治療以預防卒中的患者。但在實施方面可能會面臨巨大挑戰，如需要提前確定該樣本人群；確保他們在做出是否服用抗凝藥物治療的決定之前參與該研究。因此，如果僅按照上述入選標準來招募患者人群，很難在短時間內做出大樣本的前瞻性研究，為盡量增大獲得能真實反映患者偏好且有意義應答的可能性，可以考慮次選人群，即有房顫高危因素的人群，包括高齡、有高血壓、糖尿病、心血管疾病史、心臟瓣膜疾病、心臟衰竭等危險因素的人群，其在將來可能發展成為房顫患者而必須做出相關選擇。相比那些無高危因素的人群來說，這類人群會認為該試驗過程與他們有關，從而促進調查的順利進行。
另外不同年齡的參與者對相關信息的接受程度或理解力會有所不同。例如，有研究發現，如果參與者更年輕，則反對使用某種干預措施的潛在可能性要比年老組低 [15, 20]。因此，在研究設計過程中要考慮到年齡因素對研究結果的影響。
4.2 呈現信息的方式
進行患者偏好調查主要采取的方式為面對面的訪談形式，其他還包括決策板、掛圖表、視頻、音頻、計算機化的決策工具等。采用不同輔助工具呈現相關的醫學信息，其調研結果也可能存在差異。例如，在靜脈血栓或深靜脈血栓的抗凝方面的研究中，有研究 [20]結果表明沒有參與者愿意使用鏈激酶進行溶栓，然而有研究 [15]則表明大多數的參與者愿意使用鏈激酶。其中前者是以書面資料的形式為患者提供相關信息，參與者可能無法完全理解抗凝治療相關的結局，進而影響他們做出決策；而后者則通過視頻和音頻為參與者展現深靜脈血栓的風險以及抗凝治療的利與弊，患者對此理解程度較高。因此，從患者對所提供的信息的理解程度方面考慮，以視頻、音頻等患者容易理解的形式提供信息可能優于書面等患者不易理解的形式。
4.3 呈現相關內容的順序
傳遞有關治療風險和獲益信息的順序也可能顯著影響患者偏好的結果。例如，Bergus等[21]的研究結果表明，參與者先接受治療獲益的信息再接受治療伴隨的風險信息比相反順序介紹更易于接受阿司匹林的治療。這個可能與“厭惡損失”有關，它指的是當獲益同時伴隨風險時，個人更傾向于避免風險帶來的損失而不看重獲益。但目前該因素可能無法避免，如果試驗設計有一個統一的標準，如先介紹獲益再介紹風險，這樣各試驗間才具有可比性。
4.4 健康效用值測量的方法
直接測量法中通過標準博弈法得到的效用值是患者在不確定的情況下做出的決策，而視覺模擬法和時間權衡法得到的價值是在確定的情況下而來，還有通過生命質量量表間接轉化的方法，而這些方法在操作步驟的簡易度、被患者理解的難易程度、漏答率、調查結果的處理方法各不相同，采用不同的健康效用值的調研方法會顯著影響患者對治療健康狀態的評估。例如，Man-Son-Hing等[22]在2000年的一項研究結果發現，不同的偏好和健康狀態效用評估方法也可能影響報告的結果。在一項用兩種方法評估42名參與者偏好的研究中，43%的患者基于標準博弈法做出決策，17%的參與者基于決策分析做出決策，剩余40%的參與者沒有用這兩種方法做出決策。因此，選擇適宜的偏好誘導試驗方法對調研結果起著至關重要的作用。
4.5 臨床結局指標的選擇
原則上應該選擇對患者最為重要的結局指標來進行調查。研究人員在闡述不同的治療措施涉及結局指標時，對相關的結局指標所表現的健康狀態的描述可能存在不一致。例如，Stanek等[23]開展的使用組織纖溶酶原激活物（tPA）或鏈激酶（SK）進行心梗抗凝治療的患者偏好的研究結果表明，當臨床結局指標只設定為30天的病死率時，84%的患者傾向于使用tPA，當臨床結局指標只設定卒中風險時，66%的患者傾向于使用SK，當同時設定30天的病死率及卒中風險兩個結局指標時，78%的患者傾向于使用tPA。當描述結局指標時，一些研究可能以對身體影響為關注點，如卒中導致的行動不便，而有些研究可能以其他方面為關注點，如卒中導致抑郁或失去語言理解能力的可能性等，進而造成兩類研究患者的偏好有所差異。因此，關注不同的結局指標，患者的偏好也可能不同。同時，面對一個復雜的治療決策，忽略相對罕見的臨床結局不會對結果造成偏倚。因為過度的增加參與者的負擔反而會影響結果的有效性 [3]。
5 患者價值觀和偏好在我國的發展
盡管循證醫學的概念在20世紀90年代引入我國后，循證醫學學科和系統評價方法得到了迅速發展，然而本文作者在CNKI、萬方、維普數據庫中以“患者意愿”、“患者偏好”或“患者價值觀”組合“指南”或“循證醫學”為主題詞或關鍵詞進行初步檢索后發現，有部分文章提及患者價值觀和偏好，但在該領域進行的科學研究較少，在臨床指南中詳細描述如何考慮患者價值觀和偏好的推薦意見就更為罕見。2012～2013年，由世界衛生組織西太區辦公室立項、中國中醫科學院負責、南京中醫藥大學第二臨床醫學院具體實施的《針灸治療單純性肥胖的循證臨床指南》與《針灸治療突發性耳聾的循證指南》的制定，較早地探索了如何在循證指南制定中系統考慮患者價值觀和偏好。該指南制定小組成員曾在制定過程中調查了患者在面對針灸、西藥和其他干預措施時的價值觀和偏好，作為形成推薦意見時的重要參考，并在指南共識會議時邀請了2名患者代表參加 [24]。2013～2014年，中國藥理學會治療藥物監測專業委員會組織制定的《中國萬古霉素治療藥物監測指南》，基于當前國際患者價值觀和偏好研究的最近成果，采用多中心橫斷面調查，系統收集有關中國萬古霉素治療藥物監測的患者價值觀和偏好證據，為指南形成最終推薦意見提供重要參考。
患者價值觀和偏好是循證醫學的重要元素之一，也是當前和未來制定循證指南必須考慮的重要內容，盡管我國在該領域的研究才剛剛起步，但通過不斷學習國際最新方法，針對我國患者自身積極展開相關研究，相信會為我國指南制定者提供高質量的患者價值觀和偏好的證據。
