引用本文： 楊雪梅, 張正馨, 譚小義, 楊愛玲, 田金徽, 張清霞. 術后早期咀嚼口香糖對結直腸癌術后胃腸道功能恢復效果的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(5): 542-549. doi: 10.7507/1672-2531.20150091 復制
近年來，隨著人民生活水平的不斷提高，飲食習慣和結構改變及人口老齡化，我國結直腸癌的發病率和死亡率呈上升趨勢。結直腸癌發病率居男性常見惡性腫瘤第三位、居女性第二位。2008年，全球共120萬新發病例，有60.9萬人因該病死亡[1]。我國年均新發結直腸癌病例達13萬，且以年均4%的增速增加[2]。自1999到2011年，全球約有102萬例結直腸癌患者行手術治療[3]。術后由于創傷，腸道功能受抑制，容易出現早期腸麻痹，甚至可引發麻痹性腸梗阻、腸道屏障功能受損等。其主要表現為肛門停止排便排氣，惡心、嘔吐、腹脹、腹痛，直接影響營養的攝入和吸收，影響術后康復，延長住院時間，增加護理工作量和醫療護理費用。
咀嚼無糖口香糖實為假飼的一種，其機制為刺激頭-迷走神經，引起神經介質的釋放和腺體分泌，促進胃腸蠕動，此方法方便、便宜、安全。已有研究證實，早期咀嚼口香糖對結直腸手術后胃腸道功能恢復有促進作用[4-11]，但目前結論仍不統一。此外，術后早期咀嚼口香糖對結直腸癌術后胃腸道功能作用尚無系統評價，因此，本研究對術后早期咀嚼口香糖對結直腸癌術后胃腸道功能恢復效果的研究進行系統評價和Meta分析，以期為其臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
① 因結直腸癌手術的成年（≥18歲）患者；② 組織學分型包括：腺癌、粘液癌和未分化癌；③ 不包括息肉及其他良性腫瘤；
1.1.3 干預措施
直結腸術后常規禁食水等治療基礎上，試驗組術后早期（術后24 h內）咀嚼無糖口香糖，對照組為空白對照。
1.1.4 結局指標
① 術后首次排氣時間（從手術結束到第一次通氣時間）；② 排便時間（從手術結束到第一次排便時間）；③ 術后住院時間（從手術結束到出院時間）；④ 術后不適感（惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腸梗阻）。
1.1.5 排除標準
① 無法提取數據的文獻；② 僅有摘要而無全文的文獻等。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、CBM、CNKI數據庫，同時追溯納入研究的參考文獻，納入早期咀嚼口香糖對結直腸癌術后胃腸道功能恢復的RCT，檢索時限均為建庫至2014年12月。中文檢索詞包括結直腸癌、結直腸腫瘤、直腸癌、直腸腫瘤、大腸癌、大腸腫瘤、口香糖；英文檢索詞包括colorectal neoplasm、colorectal tumo、colorectal cancer、colorectal carcinoma、colonic neoplasm、colon neoplasm、colon cancer、colonic cancer、rectal neoplasm、rectum neoplasm、rectum cancer、rectal cancer、rectal tumor、large bowel tumour、large bowel neoplasm、large bowel cancer、chewing gum。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 “colorectal neoplasms”[Mesh] #2 (“colorectal neoplasm*”[Title/Abstract] OR “colorectal tumor*” [Title/Abstract] OR “colorectal cancer*”[Title/Abstract] OR “colorectal carcinoma*”[Title/Abstract]) #3 #1 OR #2 #4 “colonic neoplasms”[Mesh] #5 (“colonic neoplasm*”[Title/Abstract] OR “colon neoplasm*” [Title/Abstract] OR “colon cancer*”[Title/Abstract] OR “colonic cancer*” [Title/Abstract]) #6 #4 OR #5 #7 “rectal neoplasms”[Mesh] #8 (“rectal neoplasm*”[Title/Abstract] OR “rectum neoplasm*”[Title/Abstract] OR “rectum cancer*”[Title/Abstract] OR “rectal cancer*” [Title/Abstract] OR “rectal tumor”[Title/Abstract]) #9 #7 OR #8 #10 large bowel tumor #11 #3 OR #6 OR #9 OR #10 #12 “chewing gum”[Mesh] #13 “chewing gum*”[Title/Abstract] #14 #12 OR #13 #15 #11 AND #14
1.3 文獻篩選、資料提取和方法學質量評價
由兩位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻和提取資料。資料提取包括性別、年齡、結局指標、術后不適感、術后不同時間胃泌素水平、腫瘤TNM分期、手術方式、手術時間、術中出血量、咀嚼口香糖時間和頻率、口香糖類型等。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具[12]評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI，計數資料采用比值比（OR）及其95%CI為療效分析統計量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻55篇，經逐層篩選，最終納入9個RCT[13-21]，共686例患者。文獻篩選流程與結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 首次排氣時間
共納入9個研究[13-21]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，咀嚼口香糖組在縮短結直腸癌術后排氣時間方面優于對照組，其差異有統計學意義[MD= -17.33，95%CI（-23.96，-10.70），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
結直腸癌術后咀嚼口香糖組和對照組首次排氣時間比較的Meta分析
2.3.2 首次排便時間
共納入7個研究[13-15, 17-20]。隨機效應模型Meta 分析結果顯示，咀嚼口香糖組在縮短結直腸癌術后排便時間方面優于對照組，其差異有統計學意義[MD= -22.25，95%CI（-36.45，-8.05），P=0.002]（圖 3）。
圖3
結直腸癌術后咀嚼口香糖組和對照組首次排便時間比較的Meta分析
2.3.3 術后住院時間
共納入6個研究[13, 15, 17, 18, 20, 21]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，咀嚼口香糖組在縮短結直腸癌術后住院時間方面優于對照組，其差異有統計學意義[MD= -1.37，95%CI（-2.25，-0.49），P=0.002]（圖 4）。
圖4
結直腸癌術后咀嚼口香糖組和對照組住院時間比較的Meta分析
2.3.4 術后不適感
共納入3個研究[13, 20, 21]。固定效應模型Meta分析結果顯示，咀嚼口香糖組在減少直腸癌術后腸梗阻方面優于對照組，其差異有統計學意義[OR=0.33，95%CI（0.14，0.77），P=0.01]。2個研究[20, 21]分別報道了術后惡心與嘔吐例數，固定效應模型Meta 分析結果顯示，咀嚼口香糖組在減少直腸癌術后惡心與嘔吐方面與對照組差異無統計學意義[惡心：OR=0.73，95%CI（0. 41，1.07），P=0.29；嘔吐：OR=0.80，95%CI（0.42，1.52），P=0.49]。僅有1個研究[21]報道了自覺口感舒適（圖 5）。
圖5
結直腸癌術后咀嚼口香糖組和對照組腸梗阻、惡心、嘔吐比較的Meta分析
4個研究[16, 19-21]報道了術后腹脹、腹痛例數。隨機效應模型Meta分析結果顯示，咀嚼口香糖組在減少直腸癌術后腹脹、腹痛方面與對照組差異無統計學意義[OR=0.83，95%CI（0.24，2.94），P=0.78]（圖 6）。
圖6
結直腸癌術后咀嚼口香糖組和對照組腹痛、腹脹比較的Meta分析
3 討論
患者腹部手術后在12～24 h內腸蠕動完全消失。對于恢復時間，小腸一般需要24 h，胃需要24～48 h，結腸需要3～5 d[22, 23]。術后腸麻痹機制尚未完全闡明，其主要機制包括：① 術后胃腸道電生理功能紊亂；② 抑制性神經反射的過度刺激；③ 侵襲性的外科操作導致各種炎性介質的釋放、血管過度充血致腸道水腫；④ 阿片類藥物的麻醉作用[4]。目前認為，防治術后腸麻痹、加快術后腸功能恢復需多模式結合，包括：術前減少胃腸道準備，進食碳水化合物；術中采取微創手術，應用硬膜外麻醉；術后早期進食、早期活動，應用患者自控式麻醉止痛，減少鼻胃管的常規應用以及無尿潴留時早期拔出尿管等 [24]。通過咀嚼口香糖來模仿進食，可以刺激胃、十二指腸以及直腸蠕動[25]，刺激唾液腺、胃和膽胰部腺體分泌，促進神經遞質的釋放[4]。
本次Meta分析納入的9個研究均描述使用無糖口香糖，只有4個研究[14, 17-19]描述了口香糖的成分。無糖口香糖是一種甜味劑，它本身所含成分能產生非刺激性瀉劑的作用，促進腸功能[26]。由于咀嚼口香糖時間和頻率不同，其得到的結論需要審慎對待。
本次Meta分析結果顯示，結直腸癌患者術后咀嚼口香糖能縮短術后首次排氣、排便時間，這與先前的研究結果一致[4-8]。本研究結果還顯示：結直腸癌患者術后咀嚼口香糖能縮短術后住院時間，這與Purkayastha等[1]和王梟杰等[8]的研究結果一致；結直腸癌術后咀嚼口香糖能減少術后腸梗阻的發生，但對于腹痛、腹脹、惡心、嘔吐無明顯作用。本次Meta分析納入各個研究結果間存在較大異質性，其原因可能與樣本量大小、試驗方案、腫瘤患者的臨床分期、手術方式、手術時間、術后攝入需求、腫瘤病理類型、術后臥床方式、活動時間等相關。這些因素均可能對研究結果造成影響。
本研究的局限性：首先，納入研究樣本量較小可能導致假陽性或假陰性結果；其次，本系統評價納入研究質量總體偏低，不能排除存在選擇性偏倚、測量偏倚和實施偏倚的可能性。故今后的研究應盡可能在方法學上充分實施隨機、分配隱藏和盲法，減少各種偏倚的發生并加強對隨訪相關結局指標的評估以及增大樣本含量。此外，本研究所用資料均為已發表文獻，缺乏灰色文獻，如專題報告、未發表的資料、政府報告和其他傳統或非傳統文獻來源的證據。建議以后的臨床試驗設計更加嚴格和科學，使咀嚼口香糖對結直腸術后腸功能恢復影響得到充分驗證。
總之，當前證據顯示，早期咀嚼口香糖可以促進結直腸癌術后患者胃腸道功能的恢復。
近年來，隨著人民生活水平的不斷提高，飲食習慣和結構改變及人口老齡化，我國結直腸癌的發病率和死亡率呈上升趨勢。結直腸癌發病率居男性常見惡性腫瘤第三位、居女性第二位。2008年，全球共120萬新發病例，有60.9萬人因該病死亡[1]。我國年均新發結直腸癌病例達13萬，且以年均4%的增速增加[2]。自1999到2011年，全球約有102萬例結直腸癌患者行手術治療[3]。術后由于創傷，腸道功能受抑制，容易出現早期腸麻痹，甚至可引發麻痹性腸梗阻、腸道屏障功能受損等。其主要表現為肛門停止排便排氣，惡心、嘔吐、腹脹、腹痛，直接影響營養的攝入和吸收，影響術后康復，延長住院時間，增加護理工作量和醫療護理費用。
咀嚼無糖口香糖實為假飼的一種，其機制為刺激頭-迷走神經，引起神經介質的釋放和腺體分泌，促進胃腸蠕動，此方法方便、便宜、安全。已有研究證實，早期咀嚼口香糖對結直腸手術后胃腸道功能恢復有促進作用[4-11]，但目前結論仍不統一。此外，術后早期咀嚼口香糖對結直腸癌術后胃腸道功能作用尚無系統評價，因此，本研究對術后早期咀嚼口香糖對結直腸癌術后胃腸道功能恢復效果的研究進行系統評價和Meta分析，以期為其臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
① 因結直腸癌手術的成年（≥18歲）患者；② 組織學分型包括：腺癌、粘液癌和未分化癌；③ 不包括息肉及其他良性腫瘤；
1.1.3 干預措施
直結腸術后常規禁食水等治療基礎上，試驗組術后早期（術后24 h內）咀嚼無糖口香糖，對照組為空白對照。
1.1.4 結局指標
① 術后首次排氣時間（從手術結束到第一次通氣時間）；② 排便時間（從手術結束到第一次排便時間）；③ 術后住院時間（從手術結束到出院時間）；④ 術后不適感（惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腸梗阻）。
1.1.5 排除標準
① 無法提取數據的文獻；② 僅有摘要而無全文的文獻等。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、CBM、CNKI數據庫，同時追溯納入研究的參考文獻，納入早期咀嚼口香糖對結直腸癌術后胃腸道功能恢復的RCT，檢索時限均為建庫至2014年12月。中文檢索詞包括結直腸癌、結直腸腫瘤、直腸癌、直腸腫瘤、大腸癌、大腸腫瘤、口香糖；英文檢索詞包括colorectal neoplasm、colorectal tumo、colorectal cancer、colorectal carcinoma、colonic neoplasm、colon neoplasm、colon cancer、colonic cancer、rectal neoplasm、rectum neoplasm、rectum cancer、rectal cancer、rectal tumor、large bowel tumour、large bowel neoplasm、large bowel cancer、chewing gum。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 “colorectal neoplasms”[Mesh] #2 (“colorectal neoplasm*”[Title/Abstract] OR “colorectal tumor*” [Title/Abstract] OR “colorectal cancer*”[Title/Abstract] OR “colorectal carcinoma*”[Title/Abstract]) #3 #1 OR #2 #4 “colonic neoplasms”[Mesh] #5 (“colonic neoplasm*”[Title/Abstract] OR “colon neoplasm*” [Title/Abstract] OR “colon cancer*”[Title/Abstract] OR “colonic cancer*” [Title/Abstract]) #6 #4 OR #5 #7 “rectal neoplasms”[Mesh] #8 (“rectal neoplasm*”[Title/Abstract] OR “rectum neoplasm*”[Title/Abstract] OR “rectum cancer*”[Title/Abstract] OR “rectal cancer*” [Title/Abstract] OR “rectal tumor”[Title/Abstract]) #9 #7 OR #8 #10 large bowel tumor #11 #3 OR #6 OR #9 OR #10 #12 “chewing gum”[Mesh] #13 “chewing gum*”[Title/Abstract] #14 #12 OR #13 #15 #11 AND #14
1.3 文獻篩選、資料提取和方法學質量評價
由兩位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻和提取資料。資料提取包括性別、年齡、結局指標、術后不適感、術后不同時間胃泌素水平、腫瘤TNM分期、手術方式、手術時間、術中出血量、咀嚼口香糖時間和頻率、口香糖類型等。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具[12]評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI，計數資料采用比值比（OR）及其95%CI為療效分析統計量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻55篇，經逐層篩選，最終納入9個RCT[13-21]，共686例患者。文獻篩選流程與結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 首次排氣時間
共納入9個研究[13-21]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，咀嚼口香糖組在縮短結直腸癌術后排氣時間方面優于對照組，其差異有統計學意義[MD= -17.33，95%CI（-23.96，-10.70），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
結直腸癌術后咀嚼口香糖組和對照組首次排氣時間比較的Meta分析
2.3.2 首次排便時間
共納入7個研究[13-15, 17-20]。隨機效應模型Meta 分析結果顯示，咀嚼口香糖組在縮短結直腸癌術后排便時間方面優于對照組，其差異有統計學意義[MD= -22.25，95%CI（-36.45，-8.05），P=0.002]（圖 3）。
圖3
結直腸癌術后咀嚼口香糖組和對照組首次排便時間比較的Meta分析
2.3.3 術后住院時間
共納入6個研究[13, 15, 17, 18, 20, 21]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，咀嚼口香糖組在縮短結直腸癌術后住院時間方面優于對照組，其差異有統計學意義[MD= -1.37，95%CI（-2.25，-0.49），P=0.002]（圖 4）。
圖4
結直腸癌術后咀嚼口香糖組和對照組住院時間比較的Meta分析
2.3.4 術后不適感
共納入3個研究[13, 20, 21]。固定效應模型Meta分析結果顯示，咀嚼口香糖組在減少直腸癌術后腸梗阻方面優于對照組，其差異有統計學意義[OR=0.33，95%CI（0.14，0.77），P=0.01]。2個研究[20, 21]分別報道了術后惡心與嘔吐例數，固定效應模型Meta 分析結果顯示，咀嚼口香糖組在減少直腸癌術后惡心與嘔吐方面與對照組差異無統計學意義[惡心：OR=0.73，95%CI（0. 41，1.07），P=0.29；嘔吐：OR=0.80，95%CI（0.42，1.52），P=0.49]。僅有1個研究[21]報道了自覺口感舒適（圖 5）。
圖5
結直腸癌術后咀嚼口香糖組和對照組腸梗阻、惡心、嘔吐比較的Meta分析
4個研究[16, 19-21]報道了術后腹脹、腹痛例數。隨機效應模型Meta分析結果顯示，咀嚼口香糖組在減少直腸癌術后腹脹、腹痛方面與對照組差異無統計學意義[OR=0.83，95%CI（0.24，2.94），P=0.78]（圖 6）。
圖6
結直腸癌術后咀嚼口香糖組和對照組腹痛、腹脹比較的Meta分析
3 討論
患者腹部手術后在12～24 h內腸蠕動完全消失。對于恢復時間，小腸一般需要24 h，胃需要24～48 h，結腸需要3～5 d[22, 23]。術后腸麻痹機制尚未完全闡明，其主要機制包括：① 術后胃腸道電生理功能紊亂；② 抑制性神經反射的過度刺激；③ 侵襲性的外科操作導致各種炎性介質的釋放、血管過度充血致腸道水腫；④ 阿片類藥物的麻醉作用[4]。目前認為，防治術后腸麻痹、加快術后腸功能恢復需多模式結合，包括：術前減少胃腸道準備，進食碳水化合物；術中采取微創手術，應用硬膜外麻醉；術后早期進食、早期活動，應用患者自控式麻醉止痛，減少鼻胃管的常規應用以及無尿潴留時早期拔出尿管等 [24]。通過咀嚼口香糖來模仿進食，可以刺激胃、十二指腸以及直腸蠕動[25]，刺激唾液腺、胃和膽胰部腺體分泌，促進神經遞質的釋放[4]。
本次Meta分析納入的9個研究均描述使用無糖口香糖，只有4個研究[14, 17-19]描述了口香糖的成分。無糖口香糖是一種甜味劑，它本身所含成分能產生非刺激性瀉劑的作用，促進腸功能[26]。由于咀嚼口香糖時間和頻率不同，其得到的結論需要審慎對待。
本次Meta分析結果顯示，結直腸癌患者術后咀嚼口香糖能縮短術后首次排氣、排便時間，這與先前的研究結果一致[4-8]。本研究結果還顯示：結直腸癌患者術后咀嚼口香糖能縮短術后住院時間，這與Purkayastha等[1]和王梟杰等[8]的研究結果一致；結直腸癌術后咀嚼口香糖能減少術后腸梗阻的發生，但對于腹痛、腹脹、惡心、嘔吐無明顯作用。本次Meta分析納入各個研究結果間存在較大異質性，其原因可能與樣本量大小、試驗方案、腫瘤患者的臨床分期、手術方式、手術時間、術后攝入需求、腫瘤病理類型、術后臥床方式、活動時間等相關。這些因素均可能對研究結果造成影響。
本研究的局限性：首先，納入研究樣本量較小可能導致假陽性或假陰性結果；其次，本系統評價納入研究質量總體偏低，不能排除存在選擇性偏倚、測量偏倚和實施偏倚的可能性。故今后的研究應盡可能在方法學上充分實施隨機、分配隱藏和盲法，減少各種偏倚的發生并加強對隨訪相關結局指標的評估以及增大樣本含量。此外，本研究所用資料均為已發表文獻，缺乏灰色文獻，如專題報告、未發表的資料、政府報告和其他傳統或非傳統文獻來源的證據。建議以后的臨床試驗設計更加嚴格和科學，使咀嚼口香糖對結直腸術后腸功能恢復影響得到充分驗證。
總之，當前證據顯示，早期咀嚼口香糖可以促進結直腸癌術后患者胃腸道功能的恢復。
