引用本文： 汪月娥, 王霞, 熊茜, 張天嵩. FibroScan診斷慢性乙型肝炎肝纖維化的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(5): 529-536. doi: 10.7507/1672-2531.20150089 復制
肝纖維化是肝臟對各種病因所致肝損傷的修復反應，慢性乙型肝炎可伴有肝纖維化。隨著病情進展，極易發展為肝硬化、肝功能失代償和肝細胞肝癌。如能對纖維化進行較早期的分期，將對疾病的診斷和治療有很大幫助。目前肝穿刺活組織檢查仍是臨床診斷肝纖維化的“金標準”，但肝活檢為創傷性檢查，患者接受度差，難以重復檢查，且存在組織標本取樣誤差等原因，應用受到限制，故無創性肝纖維化診斷方法研究成為當前的熱點。2003年法國學者Sandrin等[1]首先報道利用瞬時彈性成像（transient elasography，TE）技術測量肝臟硬度（1iver stiffness measurement，LSM），對肝纖維化程度進行定量評估。法國Echosens公司研制的瞬時彈性成像系統被稱為FibroScan，它是一種無創、無痛、快速、簡單、客觀的定量檢測肝纖維化的方法，近10年來越來越多地用于評估診斷肝纖維化，特別是近5年，用于評估慢性乙型肝炎肝纖維化的研究也呈增多趨勢，但尚未取得共識。為了更準確地了解FibroScan對肝纖維化的診斷價值，本研究對近10年的有關FibroScan用于慢性乙型肝炎肝纖維化診斷的文獻進行系統評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
FibroScan用于慢性乙型肝炎肝纖維化預測的診斷性試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
① 慢性乙型肝炎患者，其種族、國籍及病程不限；② 以肝活檢的組織病理學分期作為診斷的金標準；③ 肝病理評價系統為METAVIR、Ishak、Brunt、Ludwig、Knodell或 Scheue。肝纖維化分期：F0無肝纖維化；F1為匯管區纖維化但無纖維間隔；F2為匯管區纖維化伴少量間隔；F3為間隔纖維化；F4為早期肝硬化。
1.1.3 診斷方法
待評價試驗為FibroScan用于肝纖維化及肝硬化的診斷性能，以肝活檢作為病理診斷的金標準。
1.1.4 結局指標
靈敏度（Sen）、特異度（Spe）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（-LR）、診斷比值比（DOR）、綜合受試者工作特征曲線（SROC）下面積（AUC）。AUC越接近1，說明診斷試驗的準確性和診斷價值越高。
1.1.5 排除標準
① 無法提取原始數據獲得四格表；② 包括慢性乙型肝炎，但統計資料以包括慢性乙型肝炎的所有患者的總體形式出現的文獻，不能提取慢性乙型肝炎單一數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Knowledge、CBM、WangFang Data和CNKI數據庫，查找關于FibroScan用于慢性乙型肝炎肝纖維化診斷方面的研究，檢索時限為2003年1月1日至2013年8月31日。此外，追溯納入文獻的參考文獻。英文檢索詞包括FibroScan、transient elastography、liver stiffness、liver fibrosis、chronic hepatitis B、liver biopsy；中文檢索詞包括慢性乙型肝炎、肝活檢、肝纖維化、肝瞬時彈性成像。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 FibroScan #2 transient elastography #3 liver fibrosis #4 liver stiffness #5 chronic hepatitis B #6 liver biopsy #7 #1 AND #2 #8 #7 AND #6 #9 #3 OR #4 #10 #7 AND #8 AND #9
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立按納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。按預先制定的資料提取表提取資料，提取內容包括：① 納入研究的基本特征，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③ 患者基本情況，包括納入例數、年齡、性別等；④ 評價參數含有靈敏度、特異性、陰性預測值、陽性預測值。推算出四格表中的真陽性數、假陽性數、真陰性數及假陰性數。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用診斷性試驗準確性質量評價工具（QUADAS）[2]評估納入研究的方法學質量。
1.5 統計分析
利用Stata13.0的“midas”命令擬合雙變量混合效應模型[3]，對相關參數進行估計。主要合并納入文獻的Sen、Spe、+LR、-LR、DOR，獲得各效應量的點估計及其95%CI；以線性回歸法判斷Deek漏斗圖是否存在不對稱，從而判斷有無發表偏倚；采用Q統計量和I2統計量判斷研究間是否存在異質性，如果Q統計量相應P≤0.1表明存在異質性，則采用Meta回歸探索異質性來源；繪制SROC曲線，并計算曲線下面積AUC及其95%CI；以Jaeschke法判斷FibroScan診斷乙型肝炎肝纖維化的臨床實用性[4]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻380篇，經逐層篩選，最終納入15個研究[5-19]，共2 588例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 擬合雙變量模型主要參數結果
根據病理學診斷將慢性肝病的纖維化分期分為F0～F4，纖維化分期≥F2，則提示有明顯肝纖維化，≥F3代表顯著肝纖維化，F4則表示有早期肝硬化，以明顯纖維化（F2）和早期肝硬化（F4）為靶疾病，擬合雙變量混合效應模型的主要參數結果見表 3。
表3
雙變量模型主要參數結果
診斷性試驗中Sen代表漏診率，Sen越高則漏診率越低，結果表明FibroScan診斷明顯肝纖維化的漏診率約為23%，診斷早期肝硬化的漏診率約為19%。Spe代表誤診率，Spe越高則誤診率越低，本研究結果表明FibroScan診斷明顯肝纖維化的誤診率約為20%，診斷早期肝硬化的誤診率約為11%。+LR說明患者中某種試驗出現陽性結果的機會是非患者的多少倍，其值越大，則試驗的診斷價值越高，本研究結果顯示，以FibroScan檢查，在明顯肝纖維化患者出現陽性結果的可能性是非患者的3.8倍，在早期肝硬化患者出現陽性結果的可能性是非患者的7.5倍。-LR說明患者中某種試驗出現陰性結果的機會是非患者的多少倍，其值越小，則試驗的診斷價值越大。本研究結果顯示，以FibroScan檢查，在明顯肝纖維化患者出現陰性結果的可能性是非患者的29%，在早期肝硬化患者出現陰性結果的可能性是非患者的21%。診斷比值是指某種試驗陽性結果是陰性結果的倍數，本研究表明，FibroScan診斷明顯肝纖維化，出現陽性結果的可能性是陰性結果的13倍；診斷早期肝硬化，出現陽性結果的可能性是陰性結果的36倍。
2.3.2 異質性檢驗、閾值效應、發表偏倚結果
從表 4中發現，無論是以明顯肝纖維化還是以早期硬化為靶疾病，納入研究均存在異質性，其來源可能在于臨床異質性，如觀察對象的人種不同；以早期硬化為靶疾病的Meta分析結果發現，還存在由于閾值效應引起的異質性，也就是說由FibroScan判斷早期肝硬化的切割點不同所致，結果未發現發表偏倚的證據。
表4
異質性檢驗、閾值效應、發表偏倚結果
2.3.3 合并效應量結果
結果見圖 2～4。FibroScan診斷明顯肝纖維化的合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR、SROC AUC分別為0.77[95%CI（0.69，0.83）]、0.8[95%CI（0.70，0.87）]、3.8[95%CI（2.6，5.6）]、0.29[95%CI（0.22，0.38）]、13[95%CI（8，21）]、0.85[95%CI（0.82，0.88）]；FibroScan診斷早期肝硬化的合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR、SROC AUC分別為0.81[95%CI（0.73，0.87）]、0.89[95%CI（0.86，0.92）]、7.5[95%CI（5.3，10.3）]、0.21[95%CI（0.14，0.31）]、36[95%CI（20，65）]、0.93[95%CI（0.90，0.95）]。
圖2
FibroScan診斷明顯肝纖維化（≥F2）合并Sen和Spe的森林圖
圖3
FibroScan診斷早期肝硬化（F4）合并Sen和Spe的森林圖
圖4
FibroScan診斷明顯肝纖維化的SROC曲線
合并Sen和Spe森林圖分別見圖 2和圖 3。由圖可知，以明顯肝纖維化為靶疾病，以Sen為效應量進行Meta分析，異質性檢驗Q統計量為139.42，相應P＜0.001，且I2=91.39%，提示研究間存在異質性，合并Sen=0.77[95%CI（0.69，0.83）]；以Spe為效應量進行Meta分析，異質性檢驗Q統計量＝221.28，相應P＜0.001，且I2=94.58%，提示研究間存在異質性，合并Spe=0.80[95%CI（0.70，0.87）]。以早期肝硬化為靶疾病，以Sen為效應量進行Meta分析，異質性檢驗Q統計量＝66.53，相應P＜0.001，且I2=78.64%，提示研究間存在異質性，合并Sen=0.81[95%CI（0.73，0.88）]；以Spe為效應量進行Meta分析，異質性檢驗Q統計量＝66.88，相應P＜0.001，且I2=79.07%，提示研究間存在異質性，合并Spe=0.89[95%CI（0.86，0.92）]。
2.3.4 Meta回歸分析結果
以研究質量為協變量進行Meta回歸分析，結果表明研究質量特別是低質量研究（風險偏倚被判為“B”和“C”級的研究）可能是引起異質性的原因，見表 5。
表5
Meta回歸分析結果
2.3.5 繪制SROC曲線結果
以明顯肝纖維化和早期硬化為靶疾病，繪制其SROC曲線，分別見圖 4和圖 5。圖 4中曲線下面積為0.85[95%CI（0.82，0.88）]，表明FibroScan診斷明顯肝纖維化有中度準確性；而圖 5中曲線下面積為0.93[95%CI（0.90，0.95）]，表明FibroScan診斷早期肝硬化有高度準確性。
圖5
FibroScan診斷早期肝硬化的SROC曲線
3 討論
FibroScan是以超聲檢查為基礎，根據聲波傳導速率與組織硬度相關的原理，利用瞬時彈性成像（TE）技術對患者肝臟進行瞬時彈性測定。肝臟彈性波的速度與肝組織的硬度直接相關，肝組織硬度越大，彈性波在肝內傳播速度越快，儀器所顯示的彈性檢測值（Fs值）也越高，據此可判斷出肝纖維化程度。這是一種無創、無痛、快速、簡單、客觀的定量檢測肝纖維化的方法。2003年起，FibroScan被研究用于慢性丙肝等多種慢性肝病的纖維化檢測，均以肝組織活檢的病理診斷作為金標準，研究顯示FibroScan診斷肝纖維化的準確性與肝活檢的一致性較高，可一定程度取代肝活檢。
近年來，診斷試驗的系統評價在醫學研究中應用越來越廣泛，傳統方法是單獨考慮合并Sen和Spe等指標，因忽略了研究組內Sen和Spe之間的負相關性，而直接將Sen和Spe進行合并不合適，所以新近出現了層次SROC曲線和雙變量混合效應模型等診斷試驗Meta分析新策略[20]。本研究在考慮采用新策略的基礎上，結合納入研究間異質性較大，故采用了雙變量混合效應模型進行Meta分析。
診斷性試驗診斷性能的判斷是以AUC值來衡量的，AUC值越接近于1，表明診斷的準確性越高。本研究顯示，FibroScan用于診斷明顯肝纖維化的AUC為0.85[95%CI（0.82，0.88）]，用于診斷早期肝硬化的AUC為0.93 [95%CI（0.90，0.95）]，均高于0.8，結合兩者+LR和-LR的結果，可認為FibroScan用于診斷明顯肝纖維化及早期肝硬化有一定的價值，尤其適用于早期肝硬化，與Talwalkar等[21]的研究結果相似。但FibroScan診斷纖維化和肝硬化的+LR均＜10，而-LR均＞0.1，故本次研究尚不能認為它對診斷慢性乙肝肝纖維化、肝硬化有很好的臨床實用性。
本次系統評價納入各研究存在異質性，其主要來源可能在于臨床異質性和存在閾值效應：如研究質量高低不同、研究對象的種族不同、金標準的評價系統不一致、TE的診斷值的臨界值不統一等原因，本次研究通過Meta回歸分析探索異質性來源，發現研究質量高低不同是原因之一。需要特別指出的是，目前全球尚無統一可供參考的F0～F4分期的硬度指標臨界值，也是可能造成各研究中Fs測值對于肝纖維化程度的各個分級存在一定偏差的原因，本研究納入文獻數據顯示，各研究診斷閾值沒有共識，如FibroScan診斷明顯纖維化的cut-off值位于5.8 kpa～9.3 kpa，早期肝硬化的cut-off值為9.4 kpa～15.4 kpa。因此，該問題還需要進一步研究，可通過增加樣本數，找出適合各國人群的診斷各型肝病肝纖維化的LSM臨界值。中國肝臟硬度評估小組的專家們撰寫的“瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家共識”指出，TE對于肝纖維化分期的界值需進一步研究確定。在進行驗證性研究中，TE診斷界值的確定應足夠科學，其PLR＞10才有足夠的陽性證據診斷患病，NLR＜0.1才有足夠的陰性證據排除疾病[22]。本次研究采用了雙變量模型，就是充分考慮了各種研究的診斷界點選取不同、診斷試驗操作規范的差異等原因導致研究間的異質性較強等因素。
本系統評價的局限性：① FibroScan有其自身的局限性，從而影響了診斷的普及率和準確性：操作者本身和操作者之間的穩定性對測量的結果也有影響。體重指數增高及女性患者、年齡較大等都會降低測量的成功率；肝外膽汁淤積[23]、腹水、肝臟周圍大血管，以及肋間隙狹窄等因素也會限制FibroScan的應用；肝硬度除與纖維化程度相關外，還與血清ALT的波動呈正相關[24]。② 納入研究的方法學質量評價結果顯示，有5個條目回答“不清楚”占20%～50%，表明存在一定的偏倚風險，可能在一定程度上影響結果的可靠性。③ 納入研究間存在異質性，雖然采用了雙變量模型處理，但仍有可能影響結果的可靠性。
綜上所述，盡管存在不足，但FibroScan為一無創檢查，可使大部分慢性肝病患者避免肝穿；重復性較好，其檢測值可作為連續性觀察指標，因此有可能成為抗病毒治療，特別是抗肝纖維化治療效果的重要評價手段。我們建議應進一步開展高質量、大樣本研究，評價其診斷價值，并建立不同人群的cut-off值來評估肝纖維化的分期，從而推廣該新穎、無創、無痛、快速和客觀的診斷肝纖維化的方法。診斷性試驗系統評價主要包括診斷性試驗的技術質量評價和準確性評價兩個方面[25]，雖然評價方法不太成熟，但嚴格、準確解釋的系統評價能給臨床醫師提供良好的證據。
肝纖維化是肝臟對各種病因所致肝損傷的修復反應，慢性乙型肝炎可伴有肝纖維化。隨著病情進展，極易發展為肝硬化、肝功能失代償和肝細胞肝癌。如能對纖維化進行較早期的分期，將對疾病的診斷和治療有很大幫助。目前肝穿刺活組織檢查仍是臨床診斷肝纖維化的“金標準”，但肝活檢為創傷性檢查，患者接受度差，難以重復檢查，且存在組織標本取樣誤差等原因，應用受到限制，故無創性肝纖維化診斷方法研究成為當前的熱點。2003年法國學者Sandrin等[1]首先報道利用瞬時彈性成像（transient elasography，TE）技術測量肝臟硬度（1iver stiffness measurement，LSM），對肝纖維化程度進行定量評估。法國Echosens公司研制的瞬時彈性成像系統被稱為FibroScan，它是一種無創、無痛、快速、簡單、客觀的定量檢測肝纖維化的方法，近10年來越來越多地用于評估診斷肝纖維化，特別是近5年，用于評估慢性乙型肝炎肝纖維化的研究也呈增多趨勢，但尚未取得共識。為了更準確地了解FibroScan對肝纖維化的診斷價值，本研究對近10年的有關FibroScan用于慢性乙型肝炎肝纖維化診斷的文獻進行系統評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
FibroScan用于慢性乙型肝炎肝纖維化預測的診斷性試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
① 慢性乙型肝炎患者，其種族、國籍及病程不限；② 以肝活檢的組織病理學分期作為診斷的金標準；③ 肝病理評價系統為METAVIR、Ishak、Brunt、Ludwig、Knodell或 Scheue。肝纖維化分期：F0無肝纖維化；F1為匯管區纖維化但無纖維間隔；F2為匯管區纖維化伴少量間隔；F3為間隔纖維化；F4為早期肝硬化。
1.1.3 診斷方法
待評價試驗為FibroScan用于肝纖維化及肝硬化的診斷性能，以肝活檢作為病理診斷的金標準。
1.1.4 結局指標
靈敏度（Sen）、特異度（Spe）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（-LR）、診斷比值比（DOR）、綜合受試者工作特征曲線（SROC）下面積（AUC）。AUC越接近1，說明診斷試驗的準確性和診斷價值越高。
1.1.5 排除標準
① 無法提取原始數據獲得四格表；② 包括慢性乙型肝炎，但統計資料以包括慢性乙型肝炎的所有患者的總體形式出現的文獻，不能提取慢性乙型肝炎單一數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Knowledge、CBM、WangFang Data和CNKI數據庫，查找關于FibroScan用于慢性乙型肝炎肝纖維化診斷方面的研究，檢索時限為2003年1月1日至2013年8月31日。此外，追溯納入文獻的參考文獻。英文檢索詞包括FibroScan、transient elastography、liver stiffness、liver fibrosis、chronic hepatitis B、liver biopsy；中文檢索詞包括慢性乙型肝炎、肝活檢、肝纖維化、肝瞬時彈性成像。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 FibroScan #2 transient elastography #3 liver fibrosis #4 liver stiffness #5 chronic hepatitis B #6 liver biopsy #7 #1 AND #2 #8 #7 AND #6 #9 #3 OR #4 #10 #7 AND #8 AND #9
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立按納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。按預先制定的資料提取表提取資料，提取內容包括：① 納入研究的基本特征，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③ 患者基本情況，包括納入例數、年齡、性別等；④ 評價參數含有靈敏度、特異性、陰性預測值、陽性預測值。推算出四格表中的真陽性數、假陽性數、真陰性數及假陰性數。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用診斷性試驗準確性質量評價工具（QUADAS）[2]評估納入研究的方法學質量。
1.5 統計分析
利用Stata13.0的“midas”命令擬合雙變量混合效應模型[3]，對相關參數進行估計。主要合并納入文獻的Sen、Spe、+LR、-LR、DOR，獲得各效應量的點估計及其95%CI；以線性回歸法判斷Deek漏斗圖是否存在不對稱，從而判斷有無發表偏倚；采用Q統計量和I2統計量判斷研究間是否存在異質性，如果Q統計量相應P≤0.1表明存在異質性，則采用Meta回歸探索異質性來源；繪制SROC曲線，并計算曲線下面積AUC及其95%CI；以Jaeschke法判斷FibroScan診斷乙型肝炎肝纖維化的臨床實用性[4]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻380篇，經逐層篩選，最終納入15個研究[5-19]，共2 588例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 擬合雙變量模型主要參數結果
根據病理學診斷將慢性肝病的纖維化分期分為F0～F4，纖維化分期≥F2，則提示有明顯肝纖維化，≥F3代表顯著肝纖維化，F4則表示有早期肝硬化，以明顯纖維化（F2）和早期肝硬化（F4）為靶疾病，擬合雙變量混合效應模型的主要參數結果見表 3。
表3
雙變量模型主要參數結果
診斷性試驗中Sen代表漏診率，Sen越高則漏診率越低，結果表明FibroScan診斷明顯肝纖維化的漏診率約為23%，診斷早期肝硬化的漏診率約為19%。Spe代表誤診率，Spe越高則誤診率越低，本研究結果表明FibroScan診斷明顯肝纖維化的誤診率約為20%，診斷早期肝硬化的誤診率約為11%。+LR說明患者中某種試驗出現陽性結果的機會是非患者的多少倍，其值越大，則試驗的診斷價值越高，本研究結果顯示，以FibroScan檢查，在明顯肝纖維化患者出現陽性結果的可能性是非患者的3.8倍，在早期肝硬化患者出現陽性結果的可能性是非患者的7.5倍。-LR說明患者中某種試驗出現陰性結果的機會是非患者的多少倍，其值越小，則試驗的診斷價值越大。本研究結果顯示，以FibroScan檢查，在明顯肝纖維化患者出現陰性結果的可能性是非患者的29%，在早期肝硬化患者出現陰性結果的可能性是非患者的21%。診斷比值是指某種試驗陽性結果是陰性結果的倍數，本研究表明，FibroScan診斷明顯肝纖維化，出現陽性結果的可能性是陰性結果的13倍；診斷早期肝硬化，出現陽性結果的可能性是陰性結果的36倍。
2.3.2 異質性檢驗、閾值效應、發表偏倚結果
從表 4中發現，無論是以明顯肝纖維化還是以早期硬化為靶疾病，納入研究均存在異質性，其來源可能在于臨床異質性，如觀察對象的人種不同；以早期硬化為靶疾病的Meta分析結果發現，還存在由于閾值效應引起的異質性，也就是說由FibroScan判斷早期肝硬化的切割點不同所致，結果未發現發表偏倚的證據。
表4
異質性檢驗、閾值效應、發表偏倚結果
2.3.3 合并效應量結果
結果見圖 2～4。FibroScan診斷明顯肝纖維化的合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR、SROC AUC分別為0.77[95%CI（0.69，0.83）]、0.8[95%CI（0.70，0.87）]、3.8[95%CI（2.6，5.6）]、0.29[95%CI（0.22，0.38）]、13[95%CI（8，21）]、0.85[95%CI（0.82，0.88）]；FibroScan診斷早期肝硬化的合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR、SROC AUC分別為0.81[95%CI（0.73，0.87）]、0.89[95%CI（0.86，0.92）]、7.5[95%CI（5.3，10.3）]、0.21[95%CI（0.14，0.31）]、36[95%CI（20，65）]、0.93[95%CI（0.90，0.95）]。
圖2
FibroScan診斷明顯肝纖維化（≥F2）合并Sen和Spe的森林圖
圖3
FibroScan診斷早期肝硬化（F4）合并Sen和Spe的森林圖
圖4
FibroScan診斷明顯肝纖維化的SROC曲線
合并Sen和Spe森林圖分別見圖 2和圖 3。由圖可知，以明顯肝纖維化為靶疾病，以Sen為效應量進行Meta分析，異質性檢驗Q統計量為139.42，相應P＜0.001，且I2=91.39%，提示研究間存在異質性，合并Sen=0.77[95%CI（0.69，0.83）]；以Spe為效應量進行Meta分析，異質性檢驗Q統計量＝221.28，相應P＜0.001，且I2=94.58%，提示研究間存在異質性，合并Spe=0.80[95%CI（0.70，0.87）]。以早期肝硬化為靶疾病，以Sen為效應量進行Meta分析，異質性檢驗Q統計量＝66.53，相應P＜0.001，且I2=78.64%，提示研究間存在異質性，合并Sen=0.81[95%CI（0.73，0.88）]；以Spe為效應量進行Meta分析，異質性檢驗Q統計量＝66.88，相應P＜0.001，且I2=79.07%，提示研究間存在異質性，合并Spe=0.89[95%CI（0.86，0.92）]。
2.3.4 Meta回歸分析結果
以研究質量為協變量進行Meta回歸分析，結果表明研究質量特別是低質量研究（風險偏倚被判為“B”和“C”級的研究）可能是引起異質性的原因，見表 5。
表5
Meta回歸分析結果
2.3.5 繪制SROC曲線結果
以明顯肝纖維化和早期硬化為靶疾病，繪制其SROC曲線，分別見圖 4和圖 5。圖 4中曲線下面積為0.85[95%CI（0.82，0.88）]，表明FibroScan診斷明顯肝纖維化有中度準確性；而圖 5中曲線下面積為0.93[95%CI（0.90，0.95）]，表明FibroScan診斷早期肝硬化有高度準確性。
圖5
FibroScan診斷早期肝硬化的SROC曲線
3 討論
FibroScan是以超聲檢查為基礎，根據聲波傳導速率與組織硬度相關的原理，利用瞬時彈性成像（TE）技術對患者肝臟進行瞬時彈性測定。肝臟彈性波的速度與肝組織的硬度直接相關，肝組織硬度越大，彈性波在肝內傳播速度越快，儀器所顯示的彈性檢測值（Fs值）也越高，據此可判斷出肝纖維化程度。這是一種無創、無痛、快速、簡單、客觀的定量檢測肝纖維化的方法。2003年起，FibroScan被研究用于慢性丙肝等多種慢性肝病的纖維化檢測，均以肝組織活檢的病理診斷作為金標準，研究顯示FibroScan診斷肝纖維化的準確性與肝活檢的一致性較高，可一定程度取代肝活檢。
近年來，診斷試驗的系統評價在醫學研究中應用越來越廣泛，傳統方法是單獨考慮合并Sen和Spe等指標，因忽略了研究組內Sen和Spe之間的負相關性，而直接將Sen和Spe進行合并不合適，所以新近出現了層次SROC曲線和雙變量混合效應模型等診斷試驗Meta分析新策略[20]。本研究在考慮采用新策略的基礎上，結合納入研究間異質性較大，故采用了雙變量混合效應模型進行Meta分析。
診斷性試驗診斷性能的判斷是以AUC值來衡量的，AUC值越接近于1，表明診斷的準確性越高。本研究顯示，FibroScan用于診斷明顯肝纖維化的AUC為0.85[95%CI（0.82，0.88）]，用于診斷早期肝硬化的AUC為0.93 [95%CI（0.90，0.95）]，均高于0.8，結合兩者+LR和-LR的結果，可認為FibroScan用于診斷明顯肝纖維化及早期肝硬化有一定的價值，尤其適用于早期肝硬化，與Talwalkar等[21]的研究結果相似。但FibroScan診斷纖維化和肝硬化的+LR均＜10，而-LR均＞0.1，故本次研究尚不能認為它對診斷慢性乙肝肝纖維化、肝硬化有很好的臨床實用性。
本次系統評價納入各研究存在異質性，其主要來源可能在于臨床異質性和存在閾值效應：如研究質量高低不同、研究對象的種族不同、金標準的評價系統不一致、TE的診斷值的臨界值不統一等原因，本次研究通過Meta回歸分析探索異質性來源，發現研究質量高低不同是原因之一。需要特別指出的是，目前全球尚無統一可供參考的F0～F4分期的硬度指標臨界值，也是可能造成各研究中Fs測值對于肝纖維化程度的各個分級存在一定偏差的原因，本研究納入文獻數據顯示，各研究診斷閾值沒有共識，如FibroScan診斷明顯纖維化的cut-off值位于5.8 kpa～9.3 kpa，早期肝硬化的cut-off值為9.4 kpa～15.4 kpa。因此，該問題還需要進一步研究，可通過增加樣本數，找出適合各國人群的診斷各型肝病肝纖維化的LSM臨界值。中國肝臟硬度評估小組的專家們撰寫的“瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家共識”指出，TE對于肝纖維化分期的界值需進一步研究確定。在進行驗證性研究中，TE診斷界值的確定應足夠科學，其PLR＞10才有足夠的陽性證據診斷患病，NLR＜0.1才有足夠的陰性證據排除疾病[22]。本次研究采用了雙變量模型，就是充分考慮了各種研究的診斷界點選取不同、診斷試驗操作規范的差異等原因導致研究間的異質性較強等因素。
本系統評價的局限性：① FibroScan有其自身的局限性，從而影響了診斷的普及率和準確性：操作者本身和操作者之間的穩定性對測量的結果也有影響。體重指數增高及女性患者、年齡較大等都會降低測量的成功率；肝外膽汁淤積[23]、腹水、肝臟周圍大血管，以及肋間隙狹窄等因素也會限制FibroScan的應用；肝硬度除與纖維化程度相關外，還與血清ALT的波動呈正相關[24]。② 納入研究的方法學質量評價結果顯示，有5個條目回答“不清楚”占20%～50%，表明存在一定的偏倚風險，可能在一定程度上影響結果的可靠性。③ 納入研究間存在異質性，雖然采用了雙變量模型處理，但仍有可能影響結果的可靠性。
綜上所述，盡管存在不足，但FibroScan為一無創檢查，可使大部分慢性肝病患者避免肝穿；重復性較好，其檢測值可作為連續性觀察指標，因此有可能成為抗病毒治療，特別是抗肝纖維化治療效果的重要評價手段。我們建議應進一步開展高質量、大樣本研究，評價其診斷價值，并建立不同人群的cut-off值來評估肝纖維化的分期，從而推廣該新穎、無創、無痛、快速和客觀的診斷肝纖維化的方法。診斷性試驗系統評價主要包括診斷性試驗的技術質量評價和準確性評價兩個方面[25]，雖然評價方法不太成熟，但嚴格、準確解釋的系統評價能給臨床醫師提供良好的證據。
