引用本文： 陳相軍, 陳敏, 張磊, 李念, 劉芳, 黃應德. 白介素-33表達與冠心病相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(5): 524-528. doi: 10.7507/1672-2531.20150088 復制
冠狀動脈性心臟病，又稱為冠心病，是動脈粥樣硬化導致的器官病變中最常見且最嚴重的類型。冠心病是我國人口死亡的最主要原因之一[1]，其嚴重影響患者的生活質量和工作能力。目前，冠心病的確切發病機制仍不清楚。
已有研究表明，在冠心病的發生與發展過程中，促炎因子和抗炎因子起重要作用。炎性細胞及其分泌的炎性因子大量聚集在損傷的血管部位，激活人體的細胞和體液免疫反應，打破了人體微環境的平衡，從而導致動脈粥樣硬化的發生和發展、血管斑塊的不穩定以及急性缺血的發生[2-4]。單核巨噬細胞、淋巴細胞和樹突狀細胞在粥樣硬化的發生和發展過程中起重要作用[5]。動物實驗表明，粥樣硬化斑塊的形成與Th1細胞有關，且Th1/Th2細胞比例的失衡與動脈粥樣硬化的進展有密切關系，而IL-33/ST2可通過調整Thl/Th2細胞比例的平衡阻止CAS的形成[6, 7]。近年來，國內外研究者對IL-33表達與冠心病的相關性開展了大量研究，但由于其樣本量偏少、研究質量參差不齊，導致結論不盡相同。本研究采用Meta分析的方法，對IL-33表達與冠心病的相關性進行研究，以期為其發病機制的研究提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
國內外公開發表的關于IL-33與冠心病相關性的病例-對照研究。文種不限。
1.1.2 研究對象
經冠狀動脈造影證實的冠心病患者，包括：① 穩定型心絞痛；② 不穩定型心絞痛；③ ST段抬高心肌梗死；④ 非ST段抬高心肌梗死；⑤ 急性冠狀動脈綜合征。對照組為正常健康對照。
1.1.3 結局指標
5種冠心病IL-33的表達濃度，可直接或間接得到統計指標OR及其95%CI。
1.1.4 排除標準
① 僅有摘要的文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據缺失的文獻。
1.2 檢索方法
計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、VIP、CNKI和WanFang Data數據庫，同時追溯納入文獻的參考文獻，檢索時限截至2014年6月30日。英文檢索詞包括coronary artery disease、coronary heart disease、angina、acute myocardial infarction、interleukin-33和IL-33。中文檢索詞包括冠狀動脈心臟病、冠心病、心絞痛、ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征和白介素33。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 (coronary artery disease) OR (coronary heart disease) OR angina OR (acute myocardial infarction) #2 interleukin-33 OR IL-33 #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選、資料提取與方法學質量評價
由2位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。采用預先制定的資料提取表提取資料，提取內容包括第一作者、發表年限、樣本量、年齡、分組情況等。對納入研究的方法學質量采用NOS量表（病例-對照研究偏倚風險評估工具）進行評估。具體包括3個部分：① 人群選擇，包括病例的選擇、病例的代表性、對照的選擇以及對照的確定4項，每項1分，共4分；② 組間可比性，包括控制了最重要的混雜因素和其他混雜因素，共2分；③ 結果測量，包括暴露因素的確定、暴露因素的確定方法以及無應答率3項，每項1分，共3分。3個部分總分為9分，≥7分為高質量研究。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析，計數資料以相對危險度（RR）及其95%CI為效應量，連續變量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI為效應量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻246篇，經過逐層篩選，最終獲得6篇文獻[8-13]，包括790例患者，240例正常對照。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價（NOS量表，分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 心絞痛
4個研究[8, 9, 12, 13]報告了IL-33在穩定型心絞痛組和正常對照組的表達情況，隨機效應模型Meta分析結果顯示，IL-33表達在兩組間差異無統計學意義[MD= -25.15，95%CI（-51.08，0.77），P=0.06]（圖 2）。3個研究[10-12]報告了IL-33在非穩定型心絞痛組與正常對照組的表達情況，隨機效應模型Meta分析結果顯示，IL-33在正常對照組表達更高，其差異有統計學意義[MD= -24.79，95%CI（-50.00，0.42），P=0.05]（圖 3）。
圖2
IL-33在穩定型心絞痛患者和健康對照組表達比較的Meta分析
圖3
IL-33在非穩定型心絞痛患者和健康對照組表達比較的Meta分析
2.3.2 心肌梗死
3個研究[9, 11, 12]報告了IL-33在ST段抬高心肌梗死組與正常對照組的表達情況，隨機效應模型Meta分析結果顯示，IL-33表達在兩組間差異無統計學意義[MD= -28.97，95%CI（-62.89，4.95），P=0.09]（圖 4）。3個研究[9-11]報告了IL-33在非ST段抬高心肌梗死組與正常對照組的表達情況，隨機效應模型Meta分析結果顯示，IL-33在正常對照組表達更高，其差異有統計學意義[MD= -14.60，95%CI（-20.09，-9.12），P＜0.000 01]（圖 5）。
圖4
IL-33在ST段抬高心肌梗死患者和健康對照組表達比較的Meta分析
圖5
IL-33在非ST段抬高心肌梗死患者和健康對照組表達比較的Meta分析
3 討論
冠心病是慢性血管局部炎癥狀態導致的學說已成為共識，其除與年齡、性別和體重指數等有關外[14]，還與全身炎癥狀態有關[15-17]。IL-33是IL-1細胞因子家族的一員，由于具有家族的β-三葉形結構，因此具有致炎作用[18]。IL-33在多種細胞中表達，如上皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞、肥大細胞、樹突狀細胞、活化的巨噬細胞等免疫細胞[19]。此外，IL-33在心肌細胞中也有表達，心臟成纖維細胞在受到一定刺激后能夠高表達IL-33[20]。Martinez等[21]發現，IL-33通過調節巨噬細胞的極性，促使M1型向M2型巨噬細胞轉化，發揮抵抗動脈粥樣硬化的作用。IL-33處理可減少糖尿病實驗小鼠的肥胖程度[22]。Zhang等[23]的研究表明，IL-33及其受體可作為急性心肌梗死患者預后的預測因素。IL-33在冠心病的發生和發展過程中起重要作用，但IL-33的表達與冠心病相關性的報道不盡相同。本研究采用Meta分析方法，對IL-33表達與冠心病的相關性進行研究，其結果可為冠心病發病機制的研究提供循證醫學證據。
本Meta分析結果顯示，IL-33在穩定型心絞痛或ST段抬高心肌梗死患者與正常健康人之間無明顯差異，但在非穩定型心絞痛或非ST段抬高心肌梗死患者與正常健康人之間存在顯著差異，這提示IL-33一方面在冠心病患者中起到保護作用，另一方面又受到冠心病病程變化的影響。
本研究的局限性：① 僅納入6個研究，樣本量較少，可能影響結果的可靠性。② 僅納入中、英文文獻，且未檢索灰色文獻，存在語言偏倚和發表偏倚的可能性。③ 納入研究間異質性均較大，這在一定程度上降低了Meta分析結果的證據強度。
綜上所述，當前證據顯示，IL-33表達與非穩定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死具有相關性，但本研究結論尚需開展更多大樣本、多中心、高質量的研究予以證實。
冠狀動脈性心臟病，又稱為冠心病，是動脈粥樣硬化導致的器官病變中最常見且最嚴重的類型。冠心病是我國人口死亡的最主要原因之一[1]，其嚴重影響患者的生活質量和工作能力。目前，冠心病的確切發病機制仍不清楚。
已有研究表明，在冠心病的發生與發展過程中，促炎因子和抗炎因子起重要作用。炎性細胞及其分泌的炎性因子大量聚集在損傷的血管部位，激活人體的細胞和體液免疫反應，打破了人體微環境的平衡，從而導致動脈粥樣硬化的發生和發展、血管斑塊的不穩定以及急性缺血的發生[2-4]。單核巨噬細胞、淋巴細胞和樹突狀細胞在粥樣硬化的發生和發展過程中起重要作用[5]。動物實驗表明，粥樣硬化斑塊的形成與Th1細胞有關，且Th1/Th2細胞比例的失衡與動脈粥樣硬化的進展有密切關系，而IL-33/ST2可通過調整Thl/Th2細胞比例的平衡阻止CAS的形成[6, 7]。近年來，國內外研究者對IL-33表達與冠心病的相關性開展了大量研究，但由于其樣本量偏少、研究質量參差不齊，導致結論不盡相同。本研究采用Meta分析的方法，對IL-33表達與冠心病的相關性進行研究，以期為其發病機制的研究提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
國內外公開發表的關于IL-33與冠心病相關性的病例-對照研究。文種不限。
1.1.2 研究對象
經冠狀動脈造影證實的冠心病患者，包括：① 穩定型心絞痛；② 不穩定型心絞痛；③ ST段抬高心肌梗死；④ 非ST段抬高心肌梗死；⑤ 急性冠狀動脈綜合征。對照組為正常健康對照。
1.1.3 結局指標
5種冠心病IL-33的表達濃度，可直接或間接得到統計指標OR及其95%CI。
1.1.4 排除標準
① 僅有摘要的文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據缺失的文獻。
1.2 檢索方法
計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、VIP、CNKI和WanFang Data數據庫，同時追溯納入文獻的參考文獻，檢索時限截至2014年6月30日。英文檢索詞包括coronary artery disease、coronary heart disease、angina、acute myocardial infarction、interleukin-33和IL-33。中文檢索詞包括冠狀動脈心臟病、冠心病、心絞痛、ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征和白介素33。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 (coronary artery disease) OR (coronary heart disease) OR angina OR (acute myocardial infarction) #2 interleukin-33 OR IL-33 #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選、資料提取與方法學質量評價
由2位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。采用預先制定的資料提取表提取資料，提取內容包括第一作者、發表年限、樣本量、年齡、分組情況等。對納入研究的方法學質量采用NOS量表（病例-對照研究偏倚風險評估工具）進行評估。具體包括3個部分：① 人群選擇，包括病例的選擇、病例的代表性、對照的選擇以及對照的確定4項，每項1分，共4分；② 組間可比性，包括控制了最重要的混雜因素和其他混雜因素，共2分；③ 結果測量，包括暴露因素的確定、暴露因素的確定方法以及無應答率3項，每項1分，共3分。3個部分總分為9分，≥7分為高質量研究。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析，計數資料以相對危險度（RR）及其95%CI為效應量，連續變量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI為效應量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻246篇，經過逐層篩選，最終獲得6篇文獻[8-13]，包括790例患者，240例正常對照。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價（NOS量表，分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 心絞痛
4個研究[8, 9, 12, 13]報告了IL-33在穩定型心絞痛組和正常對照組的表達情況，隨機效應模型Meta分析結果顯示，IL-33表達在兩組間差異無統計學意義[MD= -25.15，95%CI（-51.08，0.77），P=0.06]（圖 2）。3個研究[10-12]報告了IL-33在非穩定型心絞痛組與正常對照組的表達情況，隨機效應模型Meta分析結果顯示，IL-33在正常對照組表達更高，其差異有統計學意義[MD= -24.79，95%CI（-50.00，0.42），P=0.05]（圖 3）。
圖2
IL-33在穩定型心絞痛患者和健康對照組表達比較的Meta分析
圖3
IL-33在非穩定型心絞痛患者和健康對照組表達比較的Meta分析
2.3.2 心肌梗死
3個研究[9, 11, 12]報告了IL-33在ST段抬高心肌梗死組與正常對照組的表達情況，隨機效應模型Meta分析結果顯示，IL-33表達在兩組間差異無統計學意義[MD= -28.97，95%CI（-62.89，4.95），P=0.09]（圖 4）。3個研究[9-11]報告了IL-33在非ST段抬高心肌梗死組與正常對照組的表達情況，隨機效應模型Meta分析結果顯示，IL-33在正常對照組表達更高，其差異有統計學意義[MD= -14.60，95%CI（-20.09，-9.12），P＜0.000 01]（圖 5）。
圖4
IL-33在ST段抬高心肌梗死患者和健康對照組表達比較的Meta分析
圖5
IL-33在非ST段抬高心肌梗死患者和健康對照組表達比較的Meta分析
3 討論
冠心病是慢性血管局部炎癥狀態導致的學說已成為共識，其除與年齡、性別和體重指數等有關外[14]，還與全身炎癥狀態有關[15-17]。IL-33是IL-1細胞因子家族的一員，由于具有家族的β-三葉形結構，因此具有致炎作用[18]。IL-33在多種細胞中表達，如上皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞、肥大細胞、樹突狀細胞、活化的巨噬細胞等免疫細胞[19]。此外，IL-33在心肌細胞中也有表達，心臟成纖維細胞在受到一定刺激后能夠高表達IL-33[20]。Martinez等[21]發現，IL-33通過調節巨噬細胞的極性，促使M1型向M2型巨噬細胞轉化，發揮抵抗動脈粥樣硬化的作用。IL-33處理可減少糖尿病實驗小鼠的肥胖程度[22]。Zhang等[23]的研究表明，IL-33及其受體可作為急性心肌梗死患者預后的預測因素。IL-33在冠心病的發生和發展過程中起重要作用，但IL-33的表達與冠心病相關性的報道不盡相同。本研究采用Meta分析方法，對IL-33表達與冠心病的相關性進行研究，其結果可為冠心病發病機制的研究提供循證醫學證據。
本Meta分析結果顯示，IL-33在穩定型心絞痛或ST段抬高心肌梗死患者與正常健康人之間無明顯差異，但在非穩定型心絞痛或非ST段抬高心肌梗死患者與正常健康人之間存在顯著差異，這提示IL-33一方面在冠心病患者中起到保護作用，另一方面又受到冠心病病程變化的影響。
本研究的局限性：① 僅納入6個研究，樣本量較少，可能影響結果的可靠性。② 僅納入中、英文文獻，且未檢索灰色文獻，存在語言偏倚和發表偏倚的可能性。③ 納入研究間異質性均較大，這在一定程度上降低了Meta分析結果的證據強度。
綜上所述，當前證據顯示，IL-33表達與非穩定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死具有相關性，但本研究結論尚需開展更多大樣本、多中心、高質量的研究予以證實。
