引用本文： 劉鐸, 吳東媛, 劉朦朦, 閆存玲, 董梅. 全球腫瘤患者超說明書用藥現狀的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(5): 508-513. doi: 10.7507/1672-2531.20150086 復制
超說明書用藥是指處方或藥物使用不在官方管理機構批準的藥品說明書范圍內的用藥行為[1]。由于藥物說明書編寫于藥品上市前，其更新和完善往往滯后于醫學研究和實踐。腫瘤患者作為特殊的疾病群體具有病情較重、治愈率低、輔助用藥繁多等特點。面對晚期腫瘤患者，醫生和患者往往愿意承擔更大風險去嘗試新的治療方法。然而，由于沒有獲得藥品監管部門批準，同時也缺乏臨床數據的支持，這種嘗試在某種程度上存在一定風險。
腫瘤患者超說明書用藥研究多以個人觀點和專家意見為主，更多見于某一類藥物或某一類型腫瘤的研究。目前僅Levêque[2]在2008年對1990～2002年的超說明書用藥文獻進行了描述性系統評價，但其部分納入文獻僅涉及某一類型腫瘤，近年來尚未見全球范圍內腫瘤患者超說明書用藥的研究報道。本文對全球腫瘤患者超說明書用藥的現狀進行系統評價，以期了解醫療機構腫瘤患者超說明書用藥的現狀和問題，并為政府決策提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：所有調查腫瘤患者超說明書用藥的研究全文或摘要，患者性別、年齡、來源（門診/住院）、醫療機構級別等因素不限，文種限中、英文。
排除標準：① 針對腫瘤患者應用的某類（種）藥物的超說明書用藥研究；② 針對某類（種）腫瘤的超說明書用藥研究。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、CNKI、CBM和VIP數據庫，收集中、英文發表的腫瘤患者超說明書用藥研究，檢索時限均為從建庫至2014年10月。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 off lable use [mesh major topic] #2 drug labeling [mesh major topic] #3 off label [title/abstract] #4 unlabeled [title/abstract] #5 cancer [title/abstract] #6 tumor [title/abstract] #7 tumour [title/abstract] #8 oncoma [title/abstract] #9 phyma [title/abstract] #10 neoplasm [title/abstract] #11 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #12 #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 #13 #11 AND #12
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立根據納入與排除標準篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量，并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決。資料提取內容包括：第一作者姓名、發表年份、患者類型（門診或住院）、國別、國家收入、納入分析醫囑條數、超說明書用藥醫囑條數和占比、患者人均接受超說明書用藥醫囑條數。將超說明書用藥醫囑分為超劑量、超適應癥、超溶媒品種、超溶媒劑量、超藥物濃度給藥、超用藥途徑、超說明書范圍聯合用藥、超頻次給藥等8類。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用Combieg橫斷面研究質量評價工具[3]評價納入研究的方法學質量，包括：① 研究設計是否科學；② 數據收集策略是否合理；③ 報告樣本應答率；④ 樣本對總體代表性；⑤ 研究目的和方法是否合理；⑥ 報告檢驗效能；⑦ 統計方法是否合理。
1.5 統計分析
采用Kappa值[4]評價兩名研究者文獻篩選結果的一致性。Kappa值＜0.40，一致性較差；0.40～0.59具有中等一致性；0.60～0.74一致性較好；≥0.75一致性極好。對納入研究進行定性分析，比較不同地區腫瘤患者超說明書用藥的發生率及構成比。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共得到1535篇文獻，經逐層篩選，最終納入14個橫斷面研究[5-18]。文獻篩選流程及結果見圖 1。研究者文獻篩選結果一致性的Kappa值為0.78，提示兩名研究者文獻篩選結果一致性好。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價
納入研究的基本特征見表 1。14個納入研究中，3個來自高收入發達國家（瑞士[5]、意大利[6]、澳大利亞[7]），11個來自中國[8-18]。各研究共納入醫囑152 259條，涉及門診和住院的腫瘤患者。7個研究對患者人數進行了統計，共涉及3 713名患者，13 238條醫囑，其中超說明書用藥醫囑2 844條，占21.48%，患者人均接受超說明書用藥醫囑數0.77條。
表1
納入研究的基本特征
納入研究的方法學質量評價結果見表 2。14個研究均有科學的研究設計、合理的數據收集策略、研究目的和方法；1個研究未報告樣本應答率；13個研究在觀察時間內納入的醫囑數大于理論樣本數，故樣本可代表總體；14個研究均未報告檢驗效能。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 不同國家/地區腫瘤患者超說明書用藥發生情況
我們對不同國家和地區的腫瘤患者超說明書用藥發生情況進行了分層分析，見表 1。由表 1可見，瑞士（歐洲）、意大利（歐洲）、中國（亞洲）和澳大利亞（澳洲）的腫瘤患者超說明書用藥醫囑占比相似，約22%；而瑞士和意大利患者人均接受超說明書用藥醫囑條數分別為0.44條和0.31條，少于中國（0.98條）和澳大利亞（2.25條）。
2.4 超說明書用藥種類構成比
14項研究共涉及含有用藥種類構成信息的超說明書用藥醫囑3 837條，分為超劑量、超適應癥、超溶媒品種、超溶媒劑量、超藥物濃度給藥、超用藥途徑、超說明書范圍聯合用藥和超給藥頻次等8類超說明書用藥，見表 3。其中，超劑量用藥（24.58%）、超適應癥用藥（19.98%）、超溶媒品種（18.24%）和溶媒劑量（17.69%）均占較大比重，四者占比合計超過80%；而超藥物濃度、超用藥途徑、超說明書范圍聯合用藥和超給藥頻次給藥占比較低，分別為6.52%、4.85%、4.44%和3.70%。
表3
超說明書用藥醫囑種類構成（條）
3 討論
藥品說明書的更新往往滯后于臨床實踐，若超說明書用藥是根據合理的科學理論、臨床試驗或專家共識獲得的，則是出于患者利益考慮的，超藥品說明書用藥是合理的。但關鍵問題是如何判斷臨床出現的超說明書用藥行為是否合理，專家共識、科研文獻在一定程度上往往并不具有法律效力，此時藥品說明書就成為唯一的法律依據。
3.1 抗腫瘤藥物超說明書用藥的原因
3.1.1 腫瘤疾病特點決定
惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命的疾病，其惡性程度高，患者預后差，大多數腫瘤仍缺乏有效標準的治療。尤其是對于晚期腫瘤患者，在常規治療失敗后，需要嘗試新的治療方法以延緩疾病的進展，這使得醫生和患者愿意承擔更大的風險，嘗試使用已批準用于其他適應癥的藥物。
3.1.2 抗瘤藥物審批管理的因素
新藥上市時基于有限的臨床試驗數據，藥物上市后會對不同瘤種、同一瘤種的不同人群、不同劑量、給藥方式、聯合用藥等進行探索。而新產品往往會先在生產國獲批，導致藥物在不同國家的上市時間存在差異，當國外有新適應癥批準時，醫生和患者面臨迫切的治療需求時，便不可避免出現超說明書用藥的情況。
3.1.3 抗瘤藥物生產企業的因素
新適應癥和用法用量的批準必須基于充分的臨床研究證據，其投入成本高，又缺乏可預期的市場價值，藥品生產企業往往缺乏申請動力，這就導致有些抗腫瘤藥物未能獲得嚴格的循證醫學證據，僅憑級別較低的證據進行超說明書的使用，如奧沙利鉑、紫杉醇等化療藥物在臨床已廣泛應用于晚期胃癌患者，但其說明書卻未包括該適應癥。其次，罕見腫瘤由于其發病率低，則可能很難得到充分的循證醫學證據。此外，相較于成年腫瘤患者，在兒童人群中實施臨床試驗具有難度大、風險高等特點，導致很多兒童腫瘤患者的用藥劑量是基于個人用藥經驗從成人劑量換算得來的。
3.2 不同國家/地區腫瘤患者超說明書用藥發生情況
不同國家/地區或同一地區不同醫院之間腫瘤的診療思路不同，導致患者用藥種類存在差異，這種差異往往會影響超說明書用藥發生情況。本研究結果表明，瑞士、意大利、中國及澳大利亞的腫瘤患者超說明書用藥發生率相似，但瑞士和意大利平均每例腫瘤患者接受超說明書用藥醫囑條數低于中國和澳大利亞水平。我們進一步分析發現，腫瘤患者超說明書用藥發生情況與其用藥種類（化療藥物/輔助藥物）相關。任海霞等[10]的研究結果提示，化療藥物超說明書醫囑占比高于輔助藥物，但其他研究卻無法按患者用藥類型單獨提取數據。如能對全球不同地區腫瘤患者按化療藥物的用藥種類進行分層分析，則能更好地了解各地區醫療機構腫瘤患者超說明書用藥的現狀及潛在問題，進而為政府出臺相關法律法規提供依據。
3.3 超說明書用藥構成比
3.3.1 超單次劑量給藥
正確的化療方案必須給予適當的給藥劑量，劑量過低可能使化療敏感的腫瘤患者首次化療失敗[19]；劑量過高則易導致藥物蓄積進而產生不良反應，難以達到理想的治療效果。然而，在腫瘤患者臨床用藥過程中，一些超過藥品說明書范圍的用藥往往會取得更好的治療效果。萬正蘭等[9]的研究結果表明，對于已絕經且對三苯氧胺耐藥或對芳香化酶抑制劑無效的乳腺癌患者，大劑量（120 mg/d）藥物比說明書劑量（60 mg/d）療效更好，且藥物的不良反應均能耐受。此外，長春新堿的說明書建議年齡＞65歲的患者，每次最大劑量為1 mg，但臨床給予2 mg/次后患者療效較好，除4例患者出現手指麻木或足趾輕微抽動的癥狀外，其余患者均只出現了輕微的胃腸道反應，對癥處理后便可緩解[9]。不同個體藥物代謝酶的活性存在很大差異，藥物消除率可因研究人群的差異而不同。因此，在給藥過程中仍需特別注意老年、兒童等特殊人群的給藥劑量[18]。
3.3.2 超適應癥
奧沙利鉑適用于經氟尿嘧啶治療失敗的轉移性結直腸癌患者，但有文獻報道對于晚期非小細胞肺癌患者，含奧沙利鉑的聯合化療方案有效率達34%[20]。甲氨蝶呤是常見的抗腫瘤藥物，同時也是治療類風濕關節炎的首選藥物，在緩解癥狀、體征，減少致殘及延緩影像學結構破壞等方面明顯優于其他抗風濕藥[21]；然而，其說明書中卻未提及該藥可用于類風濕關節炎。臨床上存在很多超說明書適應癥用藥的現象。一方面應及時規范說明書審批，確保其科學性、準確性和全面性；另一方面醫師超說明書用藥要有可靠的循證醫學證據，經過論證后應向患者告知，以免造成醫療糾紛。
3.4 本研究的局限性
本研究擬通過對全球腫瘤患者超說明書用藥現狀進行系統評價，為腫瘤患者的超說明書用藥現狀提供基線數據，但僅納入了14篇文獻，且其中涉及患者人數等具體信息的僅7篇，涉及國家僅瑞士、意大利、澳大利亞和中國四國，不能達到反映全球腫瘤患者超說明書用藥現狀的目的。此外，本研究僅檢索了PubMed和EMbase兩個英文數據庫，不排除一些符合納入標準的研究未被納入的可能。
3.5 對未來研究的建議
今后涉及腫瘤患者超說明書用藥的研究應注意以下方面：① 明確住院腫瘤患者與門診腫瘤患者，注明患者人數，超說明書用藥人數、醫囑等信息；② 應關注超說明書用藥相關法律、政策和規范等管理措施，以及措施出臺后超說明書用藥發生率變化。
綜上所述，不同國家/地區腫瘤患者超說明書用藥醫囑占比接近，但歐洲（瑞士和意大利）腫瘤患者人均接受超說明書用藥醫囑條數均少于亞洲（中國）和澳洲（澳大利亞）腫瘤患者。超藥物使用劑量、超適應癥、超溶媒品種和超溶媒劑量在腫瘤患者超說明書用藥醫囑中更為常見。
超說明書用藥是指處方或藥物使用不在官方管理機構批準的藥品說明書范圍內的用藥行為[1]。由于藥物說明書編寫于藥品上市前，其更新和完善往往滯后于醫學研究和實踐。腫瘤患者作為特殊的疾病群體具有病情較重、治愈率低、輔助用藥繁多等特點。面對晚期腫瘤患者，醫生和患者往往愿意承擔更大風險去嘗試新的治療方法。然而，由于沒有獲得藥品監管部門批準，同時也缺乏臨床數據的支持，這種嘗試在某種程度上存在一定風險。
腫瘤患者超說明書用藥研究多以個人觀點和專家意見為主，更多見于某一類藥物或某一類型腫瘤的研究。目前僅Levêque[2]在2008年對1990～2002年的超說明書用藥文獻進行了描述性系統評價，但其部分納入文獻僅涉及某一類型腫瘤，近年來尚未見全球范圍內腫瘤患者超說明書用藥的研究報道。本文對全球腫瘤患者超說明書用藥的現狀進行系統評價，以期了解醫療機構腫瘤患者超說明書用藥的現狀和問題，并為政府決策提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：所有調查腫瘤患者超說明書用藥的研究全文或摘要，患者性別、年齡、來源（門診/住院）、醫療機構級別等因素不限，文種限中、英文。
排除標準：① 針對腫瘤患者應用的某類（種）藥物的超說明書用藥研究；② 針對某類（種）腫瘤的超說明書用藥研究。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、CNKI、CBM和VIP數據庫，收集中、英文發表的腫瘤患者超說明書用藥研究，檢索時限均為從建庫至2014年10月。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 off lable use [mesh major topic] #2 drug labeling [mesh major topic] #3 off label [title/abstract] #4 unlabeled [title/abstract] #5 cancer [title/abstract] #6 tumor [title/abstract] #7 tumour [title/abstract] #8 oncoma [title/abstract] #9 phyma [title/abstract] #10 neoplasm [title/abstract] #11 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #12 #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 #13 #11 AND #12
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立根據納入與排除標準篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量，并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決。資料提取內容包括：第一作者姓名、發表年份、患者類型（門診或住院）、國別、國家收入、納入分析醫囑條數、超說明書用藥醫囑條數和占比、患者人均接受超說明書用藥醫囑條數。將超說明書用藥醫囑分為超劑量、超適應癥、超溶媒品種、超溶媒劑量、超藥物濃度給藥、超用藥途徑、超說明書范圍聯合用藥、超頻次給藥等8類。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用Combieg橫斷面研究質量評價工具[3]評價納入研究的方法學質量，包括：① 研究設計是否科學；② 數據收集策略是否合理；③ 報告樣本應答率；④ 樣本對總體代表性；⑤ 研究目的和方法是否合理；⑥ 報告檢驗效能；⑦ 統計方法是否合理。
1.5 統計分析
采用Kappa值[4]評價兩名研究者文獻篩選結果的一致性。Kappa值＜0.40，一致性較差；0.40～0.59具有中等一致性；0.60～0.74一致性較好；≥0.75一致性極好。對納入研究進行定性分析，比較不同地區腫瘤患者超說明書用藥的發生率及構成比。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共得到1535篇文獻，經逐層篩選，最終納入14個橫斷面研究[5-18]。文獻篩選流程及結果見圖 1。研究者文獻篩選結果一致性的Kappa值為0.78，提示兩名研究者文獻篩選結果一致性好。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價
納入研究的基本特征見表 1。14個納入研究中，3個來自高收入發達國家（瑞士[5]、意大利[6]、澳大利亞[7]），11個來自中國[8-18]。各研究共納入醫囑152 259條，涉及門診和住院的腫瘤患者。7個研究對患者人數進行了統計，共涉及3 713名患者，13 238條醫囑，其中超說明書用藥醫囑2 844條，占21.48%，患者人均接受超說明書用藥醫囑數0.77條。
表1
納入研究的基本特征
納入研究的方法學質量評價結果見表 2。14個研究均有科學的研究設計、合理的數據收集策略、研究目的和方法；1個研究未報告樣本應答率；13個研究在觀察時間內納入的醫囑數大于理論樣本數，故樣本可代表總體；14個研究均未報告檢驗效能。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 不同國家/地區腫瘤患者超說明書用藥發生情況
我們對不同國家和地區的腫瘤患者超說明書用藥發生情況進行了分層分析，見表 1。由表 1可見，瑞士（歐洲）、意大利（歐洲）、中國（亞洲）和澳大利亞（澳洲）的腫瘤患者超說明書用藥醫囑占比相似，約22%；而瑞士和意大利患者人均接受超說明書用藥醫囑條數分別為0.44條和0.31條，少于中國（0.98條）和澳大利亞（2.25條）。
2.4 超說明書用藥種類構成比
14項研究共涉及含有用藥種類構成信息的超說明書用藥醫囑3 837條，分為超劑量、超適應癥、超溶媒品種、超溶媒劑量、超藥物濃度給藥、超用藥途徑、超說明書范圍聯合用藥和超給藥頻次等8類超說明書用藥，見表 3。其中，超劑量用藥（24.58%）、超適應癥用藥（19.98%）、超溶媒品種（18.24%）和溶媒劑量（17.69%）均占較大比重，四者占比合計超過80%；而超藥物濃度、超用藥途徑、超說明書范圍聯合用藥和超給藥頻次給藥占比較低，分別為6.52%、4.85%、4.44%和3.70%。
表3
超說明書用藥醫囑種類構成（條）
3 討論
藥品說明書的更新往往滯后于臨床實踐，若超說明書用藥是根據合理的科學理論、臨床試驗或專家共識獲得的，則是出于患者利益考慮的，超藥品說明書用藥是合理的。但關鍵問題是如何判斷臨床出現的超說明書用藥行為是否合理，專家共識、科研文獻在一定程度上往往并不具有法律效力，此時藥品說明書就成為唯一的法律依據。
3.1 抗腫瘤藥物超說明書用藥的原因
3.1.1 腫瘤疾病特點決定
惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命的疾病，其惡性程度高，患者預后差，大多數腫瘤仍缺乏有效標準的治療。尤其是對于晚期腫瘤患者，在常規治療失敗后，需要嘗試新的治療方法以延緩疾病的進展，這使得醫生和患者愿意承擔更大的風險，嘗試使用已批準用于其他適應癥的藥物。
3.1.2 抗瘤藥物審批管理的因素
新藥上市時基于有限的臨床試驗數據，藥物上市后會對不同瘤種、同一瘤種的不同人群、不同劑量、給藥方式、聯合用藥等進行探索。而新產品往往會先在生產國獲批，導致藥物在不同國家的上市時間存在差異，當國外有新適應癥批準時，醫生和患者面臨迫切的治療需求時，便不可避免出現超說明書用藥的情況。
3.1.3 抗瘤藥物生產企業的因素
新適應癥和用法用量的批準必須基于充分的臨床研究證據，其投入成本高，又缺乏可預期的市場價值，藥品生產企業往往缺乏申請動力，這就導致有些抗腫瘤藥物未能獲得嚴格的循證醫學證據，僅憑級別較低的證據進行超說明書的使用，如奧沙利鉑、紫杉醇等化療藥物在臨床已廣泛應用于晚期胃癌患者，但其說明書卻未包括該適應癥。其次，罕見腫瘤由于其發病率低，則可能很難得到充分的循證醫學證據。此外，相較于成年腫瘤患者，在兒童人群中實施臨床試驗具有難度大、風險高等特點，導致很多兒童腫瘤患者的用藥劑量是基于個人用藥經驗從成人劑量換算得來的。
3.2 不同國家/地區腫瘤患者超說明書用藥發生情況
不同國家/地區或同一地區不同醫院之間腫瘤的診療思路不同，導致患者用藥種類存在差異，這種差異往往會影響超說明書用藥發生情況。本研究結果表明，瑞士、意大利、中國及澳大利亞的腫瘤患者超說明書用藥發生率相似，但瑞士和意大利平均每例腫瘤患者接受超說明書用藥醫囑條數低于中國和澳大利亞水平。我們進一步分析發現，腫瘤患者超說明書用藥發生情況與其用藥種類（化療藥物/輔助藥物）相關。任海霞等[10]的研究結果提示，化療藥物超說明書醫囑占比高于輔助藥物，但其他研究卻無法按患者用藥類型單獨提取數據。如能對全球不同地區腫瘤患者按化療藥物的用藥種類進行分層分析，則能更好地了解各地區醫療機構腫瘤患者超說明書用藥的現狀及潛在問題，進而為政府出臺相關法律法規提供依據。
3.3 超說明書用藥構成比
3.3.1 超單次劑量給藥
正確的化療方案必須給予適當的給藥劑量，劑量過低可能使化療敏感的腫瘤患者首次化療失敗[19]；劑量過高則易導致藥物蓄積進而產生不良反應，難以達到理想的治療效果。然而，在腫瘤患者臨床用藥過程中，一些超過藥品說明書范圍的用藥往往會取得更好的治療效果。萬正蘭等[9]的研究結果表明，對于已絕經且對三苯氧胺耐藥或對芳香化酶抑制劑無效的乳腺癌患者，大劑量（120 mg/d）藥物比說明書劑量（60 mg/d）療效更好，且藥物的不良反應均能耐受。此外，長春新堿的說明書建議年齡＞65歲的患者，每次最大劑量為1 mg，但臨床給予2 mg/次后患者療效較好，除4例患者出現手指麻木或足趾輕微抽動的癥狀外，其余患者均只出現了輕微的胃腸道反應，對癥處理后便可緩解[9]。不同個體藥物代謝酶的活性存在很大差異，藥物消除率可因研究人群的差異而不同。因此，在給藥過程中仍需特別注意老年、兒童等特殊人群的給藥劑量[18]。
3.3.2 超適應癥
奧沙利鉑適用于經氟尿嘧啶治療失敗的轉移性結直腸癌患者，但有文獻報道對于晚期非小細胞肺癌患者，含奧沙利鉑的聯合化療方案有效率達34%[20]。甲氨蝶呤是常見的抗腫瘤藥物，同時也是治療類風濕關節炎的首選藥物，在緩解癥狀、體征，減少致殘及延緩影像學結構破壞等方面明顯優于其他抗風濕藥[21]；然而，其說明書中卻未提及該藥可用于類風濕關節炎。臨床上存在很多超說明書適應癥用藥的現象。一方面應及時規范說明書審批，確保其科學性、準確性和全面性；另一方面醫師超說明書用藥要有可靠的循證醫學證據，經過論證后應向患者告知，以免造成醫療糾紛。
3.4 本研究的局限性
本研究擬通過對全球腫瘤患者超說明書用藥現狀進行系統評價，為腫瘤患者的超說明書用藥現狀提供基線數據，但僅納入了14篇文獻，且其中涉及患者人數等具體信息的僅7篇，涉及國家僅瑞士、意大利、澳大利亞和中國四國，不能達到反映全球腫瘤患者超說明書用藥現狀的目的。此外，本研究僅檢索了PubMed和EMbase兩個英文數據庫，不排除一些符合納入標準的研究未被納入的可能。
3.5 對未來研究的建議
今后涉及腫瘤患者超說明書用藥的研究應注意以下方面：① 明確住院腫瘤患者與門診腫瘤患者，注明患者人數，超說明書用藥人數、醫囑等信息；② 應關注超說明書用藥相關法律、政策和規范等管理措施，以及措施出臺后超說明書用藥發生率變化。
綜上所述，不同國家/地區腫瘤患者超說明書用藥醫囑占比接近，但歐洲（瑞士和意大利）腫瘤患者人均接受超說明書用藥醫囑條數均少于亞洲（中國）和澳洲（澳大利亞）腫瘤患者。超藥物使用劑量、超適應癥、超溶媒品種和超溶媒劑量在腫瘤患者超說明書用藥醫囑中更為常見。
