引用本文： 劉迎春, 吳德云, 高宗恩, 李敏. 高血壓患者頸動脈粥樣硬化與同型半胱氨酸的相關性研究. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(5): 503-507. doi: 10.7507/1672-2531.20150085 復制
高同型半胱氨酸（Hcy）血癥是腦卒中和冠心病的獨立危險因素，血漿Hcy水平每升高4.7 μmol/L，腦血管病的發生率增加20%～40%，高Hcy血癥患者腦卒中的發生率為19%～42%[1]。自Wilcken于1976年通過流行病學調查最先提出Hcy是心血管疾病的獨立危險因子后，已有多個研究證實Hcy與急性心肌梗死[2]、腦卒中[3]、冠狀動脈病變[4]和外周血管病變[5, 6]相關。已有研究提示，高Hcy血癥是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[7]，而關于兩者關系的研究結果卻不盡相同。Linnebank等[8]的研究認為Hcy水平與頸動脈的硬化無相關性，Sasaki等[9]得出的結論卻是Hcy水平的增高是頸動脈斑塊形成的獨立危險因素，Hcy可通過誘導炎性因子的釋放，加重粥樣硬化和神經元的缺血，促進動脈粥樣硬化的形成。本研究以東營市腦卒中篩查項目為基礎，以篩查出的高血壓患者為研究對象，評價Hcy水平與頸動脈粥樣硬化的相關性，為研究其發病機制提供理論依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
納入2012年9月～2013年1月參加“東營市腦卒中篩查與防治項目”的高血壓患者2 132人。高血壓的診斷按高血壓的診斷標準[5]進行。排除標準：糖尿病；有嚴重全身性或其他內科疾病，如嚴重心、肝、腎等器質性病變，嚴重貧血、甲狀腺疾病等；因年齡、低文化或失明、聾啞等其他因素不能配合接受檢查或問卷調查者。所有患者均簽署知情同意書。
1.2 研究方法
對納入患者進行問卷調查、體格檢查、血生化檢查及頸部血管超聲檢查。
1.2.1 一般資料
問卷調查人員由固定的研究調查員和體檢醫生組成，均經過統一培訓。
1.2.2 體格檢查
體格檢查包括身高、體重、腹圍、血壓等的測定。
1.2.3 血生化檢查
納入研究患者禁食12小時，取清晨空腹靜脈血4 mL，離心分離血清送檢，測定血糖、血脂及血漿Hcy等指標。
1.2.4 頸部血管超聲檢查
操作由經專門培訓的醫師在固定的儀器上進行，所有圖像由專人閱讀、測量。常規采用寬頻或變頻線陣探頭。患者取仰臥位，充分暴露頸部，檢查時頭偏向對側，左側從無名動脈、右側從頸總動脈起始部做橫切面及縱切面檢測，依次檢查雙側頸總動脈、頸內外動脈分叉處、頸內動脈顱外段全程、頸外動脈主干及分支，判斷有無斑塊形成。一側或雙側頸動脈有斑塊則為斑塊陽性，雙側均無斑塊則標記為斑塊陰性。
1.3 統計分析
采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示。兩組間比較采用獨立樣本t檢驗或χ2檢驗，多因素分析應用logistic回歸模型。以P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 納入患者的一般情況
共納入高血壓患者2 132例，其中男性978人（45.87%），女性1 154人（54.13%），平均年齡為60.35±9.164歲（40～79歲），平均Hcy水平為12.53±10.12 mmol/L。入組的高血壓人群按照血漿Hcy水平的三分位數分為3組：第1組共716人，Hcy水平≤12.3 μmol/L，占總數的33.58%；第2組共703人，Hcy水平在12.3～16.5之間，占總數的32.97%；第3組共713人，Hcy水平≥16.5 μmol/L，占總數的33.44%。與第1組相比，第2組平均年齡更大，空腹血糖、Hcy水平更高，且差異均有統計學意義（P＜0.05），而性別、BMI、TG、TC、HDL-C、LDL-C組間無差異（P＞0.05）。與第1組相比，第3組平均年齡更大，BMI、TC、Hcy水平更高，且差異均有統計學意義（P＜0.05），而性別、TG、HDL-C、LDL-C組間無差異（P＞0.05）。與第2組相比，第3組平均年齡更大，BMI、Hcy水平更高，且差異均有統計學意義（P＜0.05），而性別、TG、TC、LDL-C、HDL-C組間無差異（P＞0.05）（表 1）。
表1
納入高血壓患者的一般資料比較
2.2 不同年齡、不同組別人群中頸動脈斑塊的發生率及城鄉差異
所有高血壓患者中頸動脈斑塊的發生率為58.54%，隨年齡增長（40～49，50～59，60～69，70～79）呈增加的趨勢，分別為30.35%、47.19%、70.56%、85.88%，在校正性別、血糖、TC、LDL-C、BMI等相關危險因素后，結果顯示不同組別之間頸動脈斑塊的發生率差異有統計學意義，第2組和第3組在40～50年齡段人群中頸動脈斑塊的發生率分別為第1組的1.002倍[OR=1.002，95%CI（0.878，1.143），P=0.973]和1.175倍[OR=1.175，95%CI（1.023，1.349），P＜0.01]，在50～59、60～69、＞70的年齡段人群中第2組及第3組的頸動脈斑塊的發生率OR值均＞1（表 2）。
表2
不同年齡的高血壓人群頸動脈斑塊的發生率
2.3 城鄉差異
農村高血壓患者頸動脈斑塊的現患率為62.24%，其中第1組為54.21%，第2組為64.10%，第3組為67.15%；城市高血壓患者頸動脈斑塊的現患率為52.39%，其中第1組為46.47%，第2組為54.74%，第3組為58.30%。農村人群的現患率高于城市人群，同水平的Hcy農村組頸動脈斑塊的現患率高于城市組，且隨著Hcy水平的增高，頸動脈斑塊的現患率隨之增高。經過校正性別、年齡、血糖、TG、LDL-C、BMI等相關危險因素后，城市中頸動脈斑塊的現患率是農村的1.292倍[OR=1.292，95%CI（1.15，1.46），P＜0.01]（表 3）。
表3
不同組別頸動脈斑塊現患率的城鄉差異
2.4 logistic回歸校正危險因素對斑塊形成的影響
以頸動脈有無斑塊賦值（0，1）為因變量，Hcy水平為協變量建立logistic回歸模型發現，第2組和第3組是頸動脈斑塊形成的危險因素，第2組斑塊形成是第1組的1.491倍，第3組斑塊形成是第1組的1.752倍。以第1組為參照，對危險因素（性別、年齡、BMI、TG、TC、LDL-C、HDL-C和血糖）校正后，第2組斑塊形成是第1組的1.388倍，第3組斑塊形成是第1組的1.452倍（表 4）。
表4
logistic回歸校正危險因素對斑塊形成的影響
3 討論
2011年發布的腦卒中指南已將高Hcy作為腦卒中一級預防的危險因素[10]。大量研究[11]證實，高Hcy血癥是心腦血管疾病的獨立危險因素[12]，動脈粥樣硬化、腦卒中心肌梗死患者Hcy水平明顯高于正常人[13]。Fan等[14]的研究從生理學角度研究血漿Hcy水平升高與頸動脈斑塊的關系，證實Hcy不僅與動脈粥樣硬化相關，且具有致病效應。姚濤等[15]將5 000余名平均年齡為55歲的健康職工按Hcy水平的三分位數分成3組，結果發現，Hcy水平是頸動脈斑塊形成的危險因素，高Hcy水平可引起頸動脈內-中膜厚度（IMT）增加，導致頸動脈斑塊的形成。Dietrich等[16]對2 000多例非心血管病的人群進行研究，按照Hcy四分位數分成4組，發現Hcy水平最高的一組人群的頸動脈IMT明顯高于其余3組。但國內目前缺乏關于高血壓患者Hcy水平與頸動脈斑塊形成之間的關系以及城鄉差異的大樣本流行病學調查與研究。
本研究對高血壓患者按Hcy水平的三分位數進行分組調查發現，隨著Hcy水平的增高，男性頸動脈斑塊的檢出率逐漸增高。單因素分析顯示，頸動脈斑塊的形成率與Hcy水平呈正相關。第2組的斑塊形成率是第1組的1.491倍，第3組的斑塊形成率是第1組的1.752倍。在校正性別、年齡、BMI、TG、TC、LDL-C、HDL-C和血糖等相關危險因素后，仍發現頸動脈斑塊的形成率與Hcy水平呈正相關，第2、3組的斑塊形成率分別是第1組的1.388和1.452倍。本研究結果表明，隨著Hcy水平升高，頸動脈粥樣硬化的檢出率有升高的趨勢，Hcy水平與頸動脈粥樣硬化有正相關性。
目前已知高Hcy血癥的診斷標準為＞15 μmol/L，最近也有研究[17]指出，應提出高Hcy血癥臨界值的概念，即認為Hcy水平＞10 μmol/L對人體心腦血管方面有一定影響，為達到預防的目的，應提前對其進行干預治療[18]。本研究并未對Hcy測量的數值進行系統分析，認為高水平的Hcy值為＞15 μmol/L[19, 20]，這是本研究的缺陷之一。此外，本研究并非大樣本的調查隨訪研究，尚需要對大樣本人群進行干預和隨訪，以進一步明確Hcy水平與頸動脈斑塊形成的關系。
總之，高血壓患者Hcy水平的增高與頸動脈斑塊呈正相關，是高血壓患者頸動脈斑塊發生的獨立危險因素。高血壓合并高Hcy血癥的患者應早期干預高Hcy，防治頸動脈粥樣硬化的發展，從而預防腦血管病事件的發生。
高同型半胱氨酸（Hcy）血癥是腦卒中和冠心病的獨立危險因素，血漿Hcy水平每升高4.7 μmol/L，腦血管病的發生率增加20%～40%，高Hcy血癥患者腦卒中的發生率為19%～42%[1]。自Wilcken于1976年通過流行病學調查最先提出Hcy是心血管疾病的獨立危險因子后，已有多個研究證實Hcy與急性心肌梗死[2]、腦卒中[3]、冠狀動脈病變[4]和外周血管病變[5, 6]相關。已有研究提示，高Hcy血癥是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[7]，而關于兩者關系的研究結果卻不盡相同。Linnebank等[8]的研究認為Hcy水平與頸動脈的硬化無相關性，Sasaki等[9]得出的結論卻是Hcy水平的增高是頸動脈斑塊形成的獨立危險因素，Hcy可通過誘導炎性因子的釋放，加重粥樣硬化和神經元的缺血，促進動脈粥樣硬化的形成。本研究以東營市腦卒中篩查項目為基礎，以篩查出的高血壓患者為研究對象，評價Hcy水平與頸動脈粥樣硬化的相關性，為研究其發病機制提供理論依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
納入2012年9月～2013年1月參加“東營市腦卒中篩查與防治項目”的高血壓患者2 132人。高血壓的診斷按高血壓的診斷標準[5]進行。排除標準：糖尿病；有嚴重全身性或其他內科疾病，如嚴重心、肝、腎等器質性病變，嚴重貧血、甲狀腺疾病等；因年齡、低文化或失明、聾啞等其他因素不能配合接受檢查或問卷調查者。所有患者均簽署知情同意書。
1.2 研究方法
對納入患者進行問卷調查、體格檢查、血生化檢查及頸部血管超聲檢查。
1.2.1 一般資料
問卷調查人員由固定的研究調查員和體檢醫生組成，均經過統一培訓。
1.2.2 體格檢查
體格檢查包括身高、體重、腹圍、血壓等的測定。
1.2.3 血生化檢查
納入研究患者禁食12小時，取清晨空腹靜脈血4 mL，離心分離血清送檢，測定血糖、血脂及血漿Hcy等指標。
1.2.4 頸部血管超聲檢查
操作由經專門培訓的醫師在固定的儀器上進行，所有圖像由專人閱讀、測量。常規采用寬頻或變頻線陣探頭。患者取仰臥位，充分暴露頸部，檢查時頭偏向對側，左側從無名動脈、右側從頸總動脈起始部做橫切面及縱切面檢測，依次檢查雙側頸總動脈、頸內外動脈分叉處、頸內動脈顱外段全程、頸外動脈主干及分支，判斷有無斑塊形成。一側或雙側頸動脈有斑塊則為斑塊陽性，雙側均無斑塊則標記為斑塊陰性。
1.3 統計分析
采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示。兩組間比較采用獨立樣本t檢驗或χ2檢驗，多因素分析應用logistic回歸模型。以P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 納入患者的一般情況
共納入高血壓患者2 132例，其中男性978人（45.87%），女性1 154人（54.13%），平均年齡為60.35±9.164歲（40～79歲），平均Hcy水平為12.53±10.12 mmol/L。入組的高血壓人群按照血漿Hcy水平的三分位數分為3組：第1組共716人，Hcy水平≤12.3 μmol/L，占總數的33.58%；第2組共703人，Hcy水平在12.3～16.5之間，占總數的32.97%；第3組共713人，Hcy水平≥16.5 μmol/L，占總數的33.44%。與第1組相比，第2組平均年齡更大，空腹血糖、Hcy水平更高，且差異均有統計學意義（P＜0.05），而性別、BMI、TG、TC、HDL-C、LDL-C組間無差異（P＞0.05）。與第1組相比，第3組平均年齡更大，BMI、TC、Hcy水平更高，且差異均有統計學意義（P＜0.05），而性別、TG、HDL-C、LDL-C組間無差異（P＞0.05）。與第2組相比，第3組平均年齡更大，BMI、Hcy水平更高，且差異均有統計學意義（P＜0.05），而性別、TG、TC、LDL-C、HDL-C組間無差異（P＞0.05）（表 1）。
表1
納入高血壓患者的一般資料比較
2.2 不同年齡、不同組別人群中頸動脈斑塊的發生率及城鄉差異
所有高血壓患者中頸動脈斑塊的發生率為58.54%，隨年齡增長（40～49，50～59，60～69，70～79）呈增加的趨勢，分別為30.35%、47.19%、70.56%、85.88%，在校正性別、血糖、TC、LDL-C、BMI等相關危險因素后，結果顯示不同組別之間頸動脈斑塊的發生率差異有統計學意義，第2組和第3組在40～50年齡段人群中頸動脈斑塊的發生率分別為第1組的1.002倍[OR=1.002，95%CI（0.878，1.143），P=0.973]和1.175倍[OR=1.175，95%CI（1.023，1.349），P＜0.01]，在50～59、60～69、＞70的年齡段人群中第2組及第3組的頸動脈斑塊的發生率OR值均＞1（表 2）。
表2
不同年齡的高血壓人群頸動脈斑塊的發生率
2.3 城鄉差異
農村高血壓患者頸動脈斑塊的現患率為62.24%，其中第1組為54.21%，第2組為64.10%，第3組為67.15%；城市高血壓患者頸動脈斑塊的現患率為52.39%，其中第1組為46.47%，第2組為54.74%，第3組為58.30%。農村人群的現患率高于城市人群，同水平的Hcy農村組頸動脈斑塊的現患率高于城市組，且隨著Hcy水平的增高，頸動脈斑塊的現患率隨之增高。經過校正性別、年齡、血糖、TG、LDL-C、BMI等相關危險因素后，城市中頸動脈斑塊的現患率是農村的1.292倍[OR=1.292，95%CI（1.15，1.46），P＜0.01]（表 3）。
表3
不同組別頸動脈斑塊現患率的城鄉差異
2.4 logistic回歸校正危險因素對斑塊形成的影響
以頸動脈有無斑塊賦值（0，1）為因變量，Hcy水平為協變量建立logistic回歸模型發現，第2組和第3組是頸動脈斑塊形成的危險因素，第2組斑塊形成是第1組的1.491倍，第3組斑塊形成是第1組的1.752倍。以第1組為參照，對危險因素（性別、年齡、BMI、TG、TC、LDL-C、HDL-C和血糖）校正后，第2組斑塊形成是第1組的1.388倍，第3組斑塊形成是第1組的1.452倍（表 4）。
表4
logistic回歸校正危險因素對斑塊形成的影響
3 討論
2011年發布的腦卒中指南已將高Hcy作為腦卒中一級預防的危險因素[10]。大量研究[11]證實，高Hcy血癥是心腦血管疾病的獨立危險因素[12]，動脈粥樣硬化、腦卒中心肌梗死患者Hcy水平明顯高于正常人[13]。Fan等[14]的研究從生理學角度研究血漿Hcy水平升高與頸動脈斑塊的關系，證實Hcy不僅與動脈粥樣硬化相關，且具有致病效應。姚濤等[15]將5 000余名平均年齡為55歲的健康職工按Hcy水平的三分位數分成3組，結果發現，Hcy水平是頸動脈斑塊形成的危險因素，高Hcy水平可引起頸動脈內-中膜厚度（IMT）增加，導致頸動脈斑塊的形成。Dietrich等[16]對2 000多例非心血管病的人群進行研究，按照Hcy四分位數分成4組，發現Hcy水平最高的一組人群的頸動脈IMT明顯高于其余3組。但國內目前缺乏關于高血壓患者Hcy水平與頸動脈斑塊形成之間的關系以及城鄉差異的大樣本流行病學調查與研究。
本研究對高血壓患者按Hcy水平的三分位數進行分組調查發現，隨著Hcy水平的增高，男性頸動脈斑塊的檢出率逐漸增高。單因素分析顯示，頸動脈斑塊的形成率與Hcy水平呈正相關。第2組的斑塊形成率是第1組的1.491倍，第3組的斑塊形成率是第1組的1.752倍。在校正性別、年齡、BMI、TG、TC、LDL-C、HDL-C和血糖等相關危險因素后，仍發現頸動脈斑塊的形成率與Hcy水平呈正相關，第2、3組的斑塊形成率分別是第1組的1.388和1.452倍。本研究結果表明，隨著Hcy水平升高，頸動脈粥樣硬化的檢出率有升高的趨勢，Hcy水平與頸動脈粥樣硬化有正相關性。
目前已知高Hcy血癥的診斷標準為＞15 μmol/L，最近也有研究[17]指出，應提出高Hcy血癥臨界值的概念，即認為Hcy水平＞10 μmol/L對人體心腦血管方面有一定影響，為達到預防的目的，應提前對其進行干預治療[18]。本研究并未對Hcy測量的數值進行系統分析，認為高水平的Hcy值為＞15 μmol/L[19, 20]，這是本研究的缺陷之一。此外，本研究并非大樣本的調查隨訪研究，尚需要對大樣本人群進行干預和隨訪，以進一步明確Hcy水平與頸動脈斑塊形成的關系。
總之，高血壓患者Hcy水平的增高與頸動脈斑塊呈正相關，是高血壓患者頸動脈斑塊發生的獨立危險因素。高血壓合并高Hcy血癥的患者應早期干預高Hcy，防治頸動脈粥樣硬化的發展，從而預防腦血管病事件的發生。
