引用本文： 董苗, 江兵. 羅氟司特治療穩定期COPD療效與安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(4): 458-463. doi: 10.7507/1672-2531.20150076 復制
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征的疾病。其患病人數多，病死率高，社會經濟負擔重，已成為重要的公共衛生問題。COPD目前居全球死亡原因的第4位，據WHO估計，至2020年COPD將位居世界疾病經濟負擔的第5位 [1]。在中重度COPD患者中，急性加重往往與肺功能下降、生活質量下降、死亡率上升明顯相關。但目前并無有效的單獨藥物或者聯合用藥能減少急性發作的次數以及延緩患者肺功能的惡化 [2]。羅氟司特（Roflumilast）是Nycomed公司開發的一種新型口服磷酸二酯酶4抑制劑（phosphodiesterase-4 inhibitor），該藥主要作用于炎癥細胞包括嗜酸粒細胞、中性粒細胞和肥大細胞，能特異地作用于各種細胞內的PDE4，減少cAMP降解，從而阻斷促炎癥反應信號傳遞，具有抗炎活性 [3]。
現今已發表的數個關于羅氟司特治療COPD的臨床試驗 [4-11]中，均指出其在改善肺功能方面的作用，但部分指標結果并不確定，如能否改善呼吸困難、病情惡化率。在藥物的安全性和耐受性方面更是報道不一。因此，本研究旨對現有羅氟司特治療COPD的隨機對照試驗（RCT）進行系統評價，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
所有單用或聯用羅氟司特與安慰劑比較治療COPD的RCT。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）[12]確診為COPD的患者。同時要求：① 年齡≥ 40歲；② 現在或既往吸煙者，吸煙史＞10年。排除：① 有哮喘及其他相關肺部疾病（肺癌、支氣管擴張癥等）；② 需長期氧療；③ 4周內出現COPD急性加重；④ 4周內出現呼吸道感染。
1.1.3 干預措施
試驗組采用羅氟司特治療，500 mg，qd；對照組采用安慰劑治療。其他治療在兩組間一致。
1.1.4 測量指標
主要終點指標：吸入支氣管擴張劑前一秒用力呼氣容積（pre-FEV1）、中度或重度急性加重的次數。次要終點指標：吸入支氣管擴張劑后一秒用力呼氣容積（post-FEV1）、用力肺活量（FVC）、生存質量、不良事件等。
1.1.5 排除標準
① 試驗組樣本量＜100例；② 原始研究數據不能運用，聯系作者也不能獲得有用數據者。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、Web of Science、Springer Link、Ovid、ClinicalTrials.gov、CBM、WangFang Data、CJFD等數據庫，并輔以手工檢索會議資料和追溯納入文獻的參考文獻，收集羅氟司特治療COPD的RCT，檢索時限均為建庫到2014年12月。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：roflumilast、chronic obstruction pulmonary disease等；中文檢索詞包括：羅氟司特、慢性阻塞性肺疾病、COPD等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 randomized controlled trial #2 controlled clinical trial #3 #1 OR #2 #4 randomized #5 randomly #6 trial #7 control #8 #4 OR #5 OR #6 OR #7 #9 #3 OR #8 NOT animal.hw. #10 roflumilast #11 COPD #12 #10 AND #11 #13 #9 AND #12
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名評價者根據納入與排除標準獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決。資料提取內容包括：研究題目、發表雜志（年、卷、期、頁碼）、作者ID號和作者聯系方式等研究基本資料；質量評價的關鍵要素；試驗組與對照組患者的基本資料、干預措施及方法和觀察時間；兩組患者肺功能較基線變化情況、急性加重率、生存質量評估（TDI評分及SGRQ評分）和不良事件數。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用Cochrane手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的方法學質量。
1.5 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續性變量采用均數差（MD）為效應分析統計量，分類變量采用相對危險度（RR）為效應分析統計量，各效應量均給出其95%CI。各研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析，并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性（P≥ 0.1且I2＜50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性（P＜0.1和/或I2≥ 50%），則分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析，若存在明顯的臨床異質性，則采用亞組分析等方法進行處理，或僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共得到86篇文獻，經逐層篩選，最終納入8篇文獻，共10個RCT [4-11]，合計9 574例患者（有2篇文獻各報告了2個RCT）。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
納入研究的方法學質量評價結果見表 2。所有研究均描述了具體的隨機方法，8個研究 [4-11]描述了分配隱藏情況，所有研究均采用了意向治療（ITT）分析并對失訪原因做了說明。各研究均進行了基線比較，且試驗組與對照組間基線情況一致。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 pre-FEV1
10個研究 [4-11]報告了pre-FEV1。固定效應模型Meta分析結果顯示：羅氟司特組較安慰劑組能明顯改善COPD患者的pre-FEV1值，兩組差異具有統計學意義[WMD=56.88，95%CI（45.22，68.53），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
羅氟司特與安慰劑治療COPD患者pre-FEV1比較的Meta分析
2.3.2 COPD急性加重發生率
8個研究 [5-11]報告了COPD急性加重，其中5個研究 [4, 7, 8, 11]報告了COPD≥ 1次急性加重的患者人數。固定效應模型Meta分析結果顯示：羅氟司特組較安慰劑組能明顯減少COPD急性加重的發生率，兩組差異有統計學意義[RR=0.84，95%CI（0.75，0.94），P=0.002]（圖 3）。
圖3
羅氟司特與安慰劑治療COPD患者急性加重發生率比較的Meta分析
2.3.3 生存質量
7個研究 [4-7, 11]報告了COPD患者的生存質量，其中5個研究 [6, 7, 11]報告了過渡期呼吸困難指數（TDI）評分，隨機效應模型Meta分析結果顯示：羅氟司特組較安慰劑組能明顯改善COPD患者的TDI評分，兩組差異有統計學意義[WMD=0.23，95%CI（0.04，0.42），P=0.02]（圖 4）；2個研究 [4, 5]報告了圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分，隨機效應模型Meta分析結果顯示：羅氟司特組與安慰劑組SGRQ評分差異無統計學意義[WMD= -0.48，95%CI（-2.39，1.43），P=0.63]（圖 5）。
圖4
羅氟司特與安慰劑治療COPD患者TDI評分比較的Meta分析
圖5
羅氟司特與安慰劑治療COPD患者SGRQ評分比較的Meta分析
2.3.4 其他肺功能指標
Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，羅氟司特能明顯改善COPD患者的post-FEV1、pre-FVC和post-FVC值，其差異均具有統計學意義（表 3）。
表3
羅氟司特與安慰劑治療COPD患者其他肺功能指標比較的Meta分析
2.3.5 不良反應
Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，羅氟司特不良反應發生率增高，最常見的不良反應包括腹瀉、惡心、頭痛、體重減輕（表 4）。
表4
羅氟司特與安慰劑治療COPD患者安全性比較的Meta分析
3 討論
在全球范圍內，COPD是引起死亡和功能致殘的主要疾病之一，在全球患病率和死亡率位居第四，并呈不斷上升的趨勢。但目前并無單一有效的藥物能針對COPD慢性炎癥的本質、減少急性發作的次數以及延緩中重度COPD患者肺功能的惡化 [12]。羅氟司特為口服磷酸二酯酶-4抑制劑，是全球近10年來批準用于COPD治療的第一個新型藥效類別藥物，可用于治療慢性支氣管炎伴重度或極重度COPD且應用長效支氣管擴張劑療效不佳、頻繁急性加重的患者，減少急性加重次數。
本研究顯示，與安慰劑組相比，羅氟司特治療COPD患者pre-FEV1顯著改善（平均增加54.82 mL），其他肺功能指標也同時改善，這與既往的Meta分析結果 [13]相似。亞組分析的結果提示，羅氟司特對中-重度COPD患者的pre-FEV1的改善比重-極重度患者要更加明顯。同時本研究顯示，羅氟司特組可明顯降低急性發作頻率。與以往結果 [14]相似，羅氟司特可以改善COPD患者的TDI評分，但無法改善SGRQ評分，故尚不能認為羅氟司特可以改善COPD患者的生存質量。此外，羅氟司特組治療相關的不良反應事件顯著增多，主要表現為腹瀉、頭痛、惡心、體重下降，但均可在一周內緩解，但對于近來報告較多的鼻咽炎、上呼吸道感染的不良事件，無明顯相關性。
基礎研究發現，羅氟司特可減少香煙暴露大鼠支氣管中性粒細胞的聚集及黏液分泌，并有效抑制CD4+、CD8+ T細胞、B細胞、巨噬細胞在肺內聚集，發揮抗炎作用 [15]。Grootendorst等 [16]的研究中，與安慰劑相比，羅氟司特顯著抑制了患者痰液中中性粒細胞、嗜酸粒細胞的數量，細胞因子IL-8、中性粒細胞彈性蛋白酶及嗜酸粒細胞陽離子蛋白水平亦受到明顯抑制。羅氟司特還可增加氣道黏膜上皮的纖毛運動，減輕氣道重塑。研究表明，羅氟司特可減輕暴露香煙環境7個月的小鼠肺氣腫改變，減輕卵清蛋白致敏6周小鼠的氣道上皮下膠原沉積 [17]。并且，有研究顯示，羅氟司特可拮抗COPD氧化應激過程，減輕氧自由基的產生。綜上，羅氟司特可通過廣泛抗炎、減輕氣道重塑等作用改善COPD患者癥狀、延緩疾病進展。
本次Meta分析的局限性：① 除1個研究 [11]外，其余9個納入研究均為已發表文獻，存在潛在發表偏倚的可能性較大。② 本次Meta分析僅納入了以英文發表的研究，未納入以其他語種發表的研究，可能存在語言性偏倚。③ 各納入研究藥物治療周期從12～52周不等，觀察終點不統一，部分觀察時間難以達到理想的要求，可能對試驗結果造成影響。
綜上所述，現有證據顯示，羅氟司特治療COPD患者可以顯著改善患者肺功能、減少COPD急性發作頻率，具有較好的安全性。但羅氟司特的長期療效和安全性尚需進一步研究，并關注更多臨床指標，如細胞炎性因子等生化指標，來更好地了解羅氟司特作用于COPD患者的效益及機制。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征的疾病。其患病人數多，病死率高，社會經濟負擔重，已成為重要的公共衛生問題。COPD目前居全球死亡原因的第4位，據WHO估計，至2020年COPD將位居世界疾病經濟負擔的第5位 [1]。在中重度COPD患者中，急性加重往往與肺功能下降、生活質量下降、死亡率上升明顯相關。但目前并無有效的單獨藥物或者聯合用藥能減少急性發作的次數以及延緩患者肺功能的惡化 [2]。羅氟司特（Roflumilast）是Nycomed公司開發的一種新型口服磷酸二酯酶4抑制劑（phosphodiesterase-4 inhibitor），該藥主要作用于炎癥細胞包括嗜酸粒細胞、中性粒細胞和肥大細胞，能特異地作用于各種細胞內的PDE4，減少cAMP降解，從而阻斷促炎癥反應信號傳遞，具有抗炎活性 [3]。
現今已發表的數個關于羅氟司特治療COPD的臨床試驗 [4-11]中，均指出其在改善肺功能方面的作用，但部分指標結果并不確定，如能否改善呼吸困難、病情惡化率。在藥物的安全性和耐受性方面更是報道不一。因此，本研究旨對現有羅氟司特治療COPD的隨機對照試驗（RCT）進行系統評價，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
所有單用或聯用羅氟司特與安慰劑比較治療COPD的RCT。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）[12]確診為COPD的患者。同時要求：① 年齡≥ 40歲；② 現在或既往吸煙者，吸煙史＞10年。排除：① 有哮喘及其他相關肺部疾病（肺癌、支氣管擴張癥等）；② 需長期氧療；③ 4周內出現COPD急性加重；④ 4周內出現呼吸道感染。
1.1.3 干預措施
試驗組采用羅氟司特治療，500 mg，qd；對照組采用安慰劑治療。其他治療在兩組間一致。
1.1.4 測量指標
主要終點指標：吸入支氣管擴張劑前一秒用力呼氣容積（pre-FEV1）、中度或重度急性加重的次數。次要終點指標：吸入支氣管擴張劑后一秒用力呼氣容積（post-FEV1）、用力肺活量（FVC）、生存質量、不良事件等。
1.1.5 排除標準
① 試驗組樣本量＜100例；② 原始研究數據不能運用，聯系作者也不能獲得有用數據者。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、Web of Science、Springer Link、Ovid、ClinicalTrials.gov、CBM、WangFang Data、CJFD等數據庫，并輔以手工檢索會議資料和追溯納入文獻的參考文獻，收集羅氟司特治療COPD的RCT，檢索時限均為建庫到2014年12月。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：roflumilast、chronic obstruction pulmonary disease等；中文檢索詞包括：羅氟司特、慢性阻塞性肺疾病、COPD等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 randomized controlled trial #2 controlled clinical trial #3 #1 OR #2 #4 randomized #5 randomly #6 trial #7 control #8 #4 OR #5 OR #6 OR #7 #9 #3 OR #8 NOT animal.hw. #10 roflumilast #11 COPD #12 #10 AND #11 #13 #9 AND #12
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名評價者根據納入與排除標準獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決。資料提取內容包括：研究題目、發表雜志（年、卷、期、頁碼）、作者ID號和作者聯系方式等研究基本資料；質量評價的關鍵要素；試驗組與對照組患者的基本資料、干預措施及方法和觀察時間；兩組患者肺功能較基線變化情況、急性加重率、生存質量評估（TDI評分及SGRQ評分）和不良事件數。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用Cochrane手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的方法學質量。
1.5 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續性變量采用均數差（MD）為效應分析統計量，分類變量采用相對危險度（RR）為效應分析統計量，各效應量均給出其95%CI。各研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析，并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性（P≥ 0.1且I2＜50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性（P＜0.1和/或I2≥ 50%），則分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析，若存在明顯的臨床異質性，則采用亞組分析等方法進行處理，或僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共得到86篇文獻，經逐層篩選，最終納入8篇文獻，共10個RCT [4-11]，合計9 574例患者（有2篇文獻各報告了2個RCT）。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
納入研究的方法學質量評價結果見表 2。所有研究均描述了具體的隨機方法，8個研究 [4-11]描述了分配隱藏情況，所有研究均采用了意向治療（ITT）分析并對失訪原因做了說明。各研究均進行了基線比較，且試驗組與對照組間基線情況一致。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 pre-FEV1
10個研究 [4-11]報告了pre-FEV1。固定效應模型Meta分析結果顯示：羅氟司特組較安慰劑組能明顯改善COPD患者的pre-FEV1值，兩組差異具有統計學意義[WMD=56.88，95%CI（45.22，68.53），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
羅氟司特與安慰劑治療COPD患者pre-FEV1比較的Meta分析
2.3.2 COPD急性加重發生率
8個研究 [5-11]報告了COPD急性加重，其中5個研究 [4, 7, 8, 11]報告了COPD≥ 1次急性加重的患者人數。固定效應模型Meta分析結果顯示：羅氟司特組較安慰劑組能明顯減少COPD急性加重的發生率，兩組差異有統計學意義[RR=0.84，95%CI（0.75，0.94），P=0.002]（圖 3）。
圖3
羅氟司特與安慰劑治療COPD患者急性加重發生率比較的Meta分析
2.3.3 生存質量
7個研究 [4-7, 11]報告了COPD患者的生存質量，其中5個研究 [6, 7, 11]報告了過渡期呼吸困難指數（TDI）評分，隨機效應模型Meta分析結果顯示：羅氟司特組較安慰劑組能明顯改善COPD患者的TDI評分，兩組差異有統計學意義[WMD=0.23，95%CI（0.04，0.42），P=0.02]（圖 4）；2個研究 [4, 5]報告了圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分，隨機效應模型Meta分析結果顯示：羅氟司特組與安慰劑組SGRQ評分差異無統計學意義[WMD= -0.48，95%CI（-2.39，1.43），P=0.63]（圖 5）。
圖4
羅氟司特與安慰劑治療COPD患者TDI評分比較的Meta分析
圖5
羅氟司特與安慰劑治療COPD患者SGRQ評分比較的Meta分析
2.3.4 其他肺功能指標
Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，羅氟司特能明顯改善COPD患者的post-FEV1、pre-FVC和post-FVC值，其差異均具有統計學意義（表 3）。
表3
羅氟司特與安慰劑治療COPD患者其他肺功能指標比較的Meta分析
2.3.5 不良反應
Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，羅氟司特不良反應發生率增高，最常見的不良反應包括腹瀉、惡心、頭痛、體重減輕（表 4）。
表4
羅氟司特與安慰劑治療COPD患者安全性比較的Meta分析
3 討論
在全球范圍內，COPD是引起死亡和功能致殘的主要疾病之一，在全球患病率和死亡率位居第四，并呈不斷上升的趨勢。但目前并無單一有效的藥物能針對COPD慢性炎癥的本質、減少急性發作的次數以及延緩中重度COPD患者肺功能的惡化 [12]。羅氟司特為口服磷酸二酯酶-4抑制劑，是全球近10年來批準用于COPD治療的第一個新型藥效類別藥物，可用于治療慢性支氣管炎伴重度或極重度COPD且應用長效支氣管擴張劑療效不佳、頻繁急性加重的患者，減少急性加重次數。
本研究顯示，與安慰劑組相比，羅氟司特治療COPD患者pre-FEV1顯著改善（平均增加54.82 mL），其他肺功能指標也同時改善，這與既往的Meta分析結果 [13]相似。亞組分析的結果提示，羅氟司特對中-重度COPD患者的pre-FEV1的改善比重-極重度患者要更加明顯。同時本研究顯示，羅氟司特組可明顯降低急性發作頻率。與以往結果 [14]相似，羅氟司特可以改善COPD患者的TDI評分，但無法改善SGRQ評分，故尚不能認為羅氟司特可以改善COPD患者的生存質量。此外，羅氟司特組治療相關的不良反應事件顯著增多，主要表現為腹瀉、頭痛、惡心、體重下降，但均可在一周內緩解，但對于近來報告較多的鼻咽炎、上呼吸道感染的不良事件，無明顯相關性。
基礎研究發現，羅氟司特可減少香煙暴露大鼠支氣管中性粒細胞的聚集及黏液分泌，并有效抑制CD4+、CD8+ T細胞、B細胞、巨噬細胞在肺內聚集，發揮抗炎作用 [15]。Grootendorst等 [16]的研究中，與安慰劑相比，羅氟司特顯著抑制了患者痰液中中性粒細胞、嗜酸粒細胞的數量，細胞因子IL-8、中性粒細胞彈性蛋白酶及嗜酸粒細胞陽離子蛋白水平亦受到明顯抑制。羅氟司特還可增加氣道黏膜上皮的纖毛運動，減輕氣道重塑。研究表明，羅氟司特可減輕暴露香煙環境7個月的小鼠肺氣腫改變，減輕卵清蛋白致敏6周小鼠的氣道上皮下膠原沉積 [17]。并且，有研究顯示，羅氟司特可拮抗COPD氧化應激過程，減輕氧自由基的產生。綜上，羅氟司特可通過廣泛抗炎、減輕氣道重塑等作用改善COPD患者癥狀、延緩疾病進展。
本次Meta分析的局限性：① 除1個研究 [11]外，其余9個納入研究均為已發表文獻，存在潛在發表偏倚的可能性較大。② 本次Meta分析僅納入了以英文發表的研究，未納入以其他語種發表的研究，可能存在語言性偏倚。③ 各納入研究藥物治療周期從12～52周不等，觀察終點不統一，部分觀察時間難以達到理想的要求，可能對試驗結果造成影響。
綜上所述，現有證據顯示，羅氟司特治療COPD患者可以顯著改善患者肺功能、減少COPD急性發作頻率，具有較好的安全性。但羅氟司特的長期療效和安全性尚需進一步研究，并關注更多臨床指標，如細胞炎性因子等生化指標，來更好地了解羅氟司特作用于COPD患者的效益及機制。
