引用本文： 唐洪梅, 涂星, 熊芬, 羅騫, 蘇芬麗, 蘇志強, 張慶業, 蔡慶群. 順鉑聯合依托泊苷治療小細胞肺癌的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(4): 452-457. doi: 10.7507/1672-2531.20150075 復制
小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占肺癌的20%，其惡性程度高、倍增時間短、轉移早而廣泛，對放化療敏感，初治緩解率高，易發生繼發性耐藥 [1]。2014年《NCCN 小細胞肺癌臨床實踐指南》提出EP方案（順鉑聯合依托泊苷）、IP方案（伊立替康聯合順鉑）和CAV方案（環磷酰胺、阿霉素聯合長春新堿）治療SCLC具有較大優勢，是一線化療聯合用藥方案 [2]。順鉑主要用于治療小細胞與非小細胞肺癌、睪丸癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肉瘤、頭頸部腫瘤及各種鱗狀上皮癌和惡性淋巴癌，是多種實體瘤的一線用藥 [3, 4]。順鉑與VP-16聯合（EP）方案為治療SCLC的一線方案，其有效率為60%～80% [5]。盡管已有報道順鉑與其他鉑類聯合依托泊苷治療SCLC的研究，但順鉑聯合依托泊苷和其他鉑類聯合依托泊苷在有效性和安全性方面的差異結論仍然不統一。因此，本研究采用系統評價的方法評價順鉑聯合依托泊苷和其他鉑類聯合依托泊苷治療SCLC的研究，以期為臨床治療SCLC提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
順鉑對比其他鉑類聯合依托泊苷治療SCLC的隨機對照試驗（RCT）。無論是否采用盲法和分配隱藏。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
① 經病理組織學和細胞學檢查確診為SCLC患者；② 年齡在18～75歲，無性別限制；③ Kamofsky評分≥ 60分或ECOG評分為0～2分。排除同時患有第二種惡性腫瘤者、接受其他抗癌治療，且洗脫期＜1個月者及小細胞肺癌為轉移病灶者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用順鉑聯合依托泊苷治療；對照組采用其他鉑類聯合依托泊苷治療。
1.1.4 結局指標
療效指標：客觀有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%、疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩定）?總例數×100%；安全性指標：白細胞減少發生率、血小板減少發生率和血紅蛋白減少發生率及嘔吐發生率。療效評價采用WHO的標準：① 完全緩解（CR）：腫瘤消失并持續1月以上；② 部分緩解（PR）：腫瘤2個最大相互垂直的直徑乘積縮小＞50%并持續1月以上；③ 穩定（SD）：腫瘤2個最大的互相垂直的直徑乘積縮小＜50%或增大＜25%并持續1月以上；④ 惡化（PD）：腫瘤2個最大的互相垂直的直徑乘積增大＞25%。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 原始研究數據不能應用，聯系作者也不能獲得有用數據者；③ 綜述、個案報道等。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2013年第8期）、MEDLINE（Ovid）、CNKI、VIP和WanFang Data，同時手工檢索相關專業雜志并追溯納入文獻的參考文獻，查找順鉑聯合依托泊苷對比其他鉑類聯合依托泊苷治療SCLC的RCT，檢索時限均為建庫至2013年8月。按照PICOS原則制定檢索式 [6]，中文檢索詞包括小細胞肺癌、順鉑、依托泊苷、卡鉑、洛鉑、奈達鉑和奧沙利鉑；英文檢索詞包括cisplatin、cis-DDP、cisplatinum、etoposide、etopl-vipeside、VP-16、small-cell lung cancer、randomized controlled trial。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 small cell lung cancer [Title/Abstract] #2 SCLC[Title/Abstract] #3 non small cell lung cancer[Title/Abstract] #4 NSCLC[Title/Abstract] #5 #3 OR #4 #6 #1 OR #2 NOT #5 #7 cisplatin[Title/Abstract] OR cis-DDP [Title/Abstract] OR cispatinum [Title/Abstract] #8 etoposide[Title/Abstract] OR etopl-vipeside OR VP-16[Title/Abstract] #9 nedaplatin [Title/Abstract] OR lobaplatin [Title/Abstract] OR carboplatin [Title/Abstract] OR oxaliplatin [Title/Abstract] #10 random*[Title/Abstract] #11 “Randomize Controlled Trial” [Publication Type] OR “Randomized Controlled Trial as Topic” [Mesh] OR “Controlled Clinical Trial” [Publication Type] #12 random* [Title/Abstract] #13 #11OR#12 #14 #6 AND #7 AND#8 AND#9 AND #13
1.3 文獻篩選、資料提取與方法學質量評價
由2位評價員按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量評價。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括 [7]：① 研究的基本情況、試驗組和對照組患者的基線情況；② 試驗設計、干預藥物、結局指標、失訪人數和失訪處理；③ 反映研究質量的指標。采用Cochrane手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具 [8]評價納入研究的方法學質量。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。療效和安全性指標均采用OR/RR和95%CI為效應量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析。若P＞0.10且I2＜50%，可認為各研究結果間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析。若P≤ 0.1和/或I2≥ 50%，則進一步分析異質性的來源，在無明顯臨床異質性時，采用隨機效應模型進行Meta分析，在存在明顯臨床異質性時，采用亞組分析等方法進行處理，或僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
初檢出相關文獻792篇，經逐層篩選最終納入6個RCT [9-14]，共684例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價
納入研究的基本特征見表 1，納入研究的方法學質量評價見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 客觀有效率
共納入5個RCT [7-12]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組客觀有效率無明顯差異[RR=1.03，95%CI（0.91，1.17），P=0.63]（圖 2）。
圖2
兩組客觀有效率比較的Meta分析
2.3.2 疾病控制率
共納入6個RCT [7-12]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組疾病控制率無明顯差異[RR=1.04，95%CI（0.97，1.11），P=0.33]（圖 3）。
圖3
兩組疾病控制率比較的Meta分析
2.3.3 白細胞減少發生率
共納入4個RCT [7-9, 12]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組白細胞減少發生率無明顯差異[RR=0.97，95%CI（0.81，1.17），P=0.77]（圖 4）。
圖4
兩組白細胞減少發生率比較的Meta分析
2.3.4 血小板減少發生率
共納入5個RCT [9-12, 14]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組血小板減少發生率顯著低于對照組，其差異有統計學意義[RR=0.56，95%CI （0.33，0.94），P=0.03]（圖 5）。
圖5
兩組血小板減少發生率比較的Meta分析
2.3.5 血紅蛋白減少發生率
共納入3個RCT [9-11]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組血紅蛋白減少發生率差異無統計學意義[RR=0.89，95%CI（0.61，1.31），P=0.56]（圖 6）。
圖6
兩組血紅蛋白減少發生率比較的Meta分析
2.3.6 惡心、嘔吐發生率
共納入5個RCT [9-12, 14]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組惡性、嘔吐發生率顯著高于對照組，其差異有統計學意義[RR=1.80，95%CI（1.40，2.31），P＜0.000 01]（圖 7）。
圖7
兩組惡心、嘔吐發生率比較的Meta分析
3 討論
SCLC是侵襲性極強的常見惡性腫瘤，具有增長迅速、病情進展快、易早期廣泛轉移和預后性極差的特點，對化療藥敏感。目前SCLC的化療方案主要有EP方案（順鉑+依托泊苷）和CE方案（卡鉑+依托泊苷）。雖對局限期的首次治療反應率可達80%～90%，但蓄積型的毒性卻限制了復發的再次使用 [15]。順鉑的腎毒性、耳毒性和胃腸道反應等較為嚴重，限制了其臨床使用，尤其對老年患者 [16-19]。第二代鉑類化合物卡鉑與第三代鉑類化合物洛鉑與順鉑抗瘤活性相似，但部分毒副作用明顯降低或消失 [20, 21]。已有研究對順鉑與其他鉑類聯合依托泊苷治療SCLC的療效和安全性進行比較研究，但目前結論尚不統一。
本研究結果顯示，順鉑聯合依托泊苷與其他鉑類（卡鉑、洛鉑）聯合依托泊苷治療SCLC的客觀有效率和疾病控制率均無顯著差異，提示卡鉑、洛鉑可替代順鉑聯合依托泊苷作為SCLC的治療方案，且由于洛鉑和卡鉑體內外與順鉑無交叉耐藥性，尤宜用于對順鉑耐藥的患者。
本研究結果也提示，順鉑聯合依托泊苷與其他鉑類（卡鉑、洛鉑）聯合依托泊苷治療SCLC時均會出現骨髓抑制和胃腸道反應，其中順鉑聯合依托泊苷與其他鉑類聯合依托泊苷治療SCLC時發生白細胞減少發生率、血紅蛋白減少發生率無顯著性差異；而順鉑聯合依托泊苷惡心、嘔吐發生率顯著高于其他鉑類聯合依托泊苷治療SCLC時惡心、嘔吐的發生率，順鉑聯合依托泊苷治療SCLC時血小板減少發生率顯著低于卡鉑和洛鉑聯合依托泊苷時血小板減少發生率。這提示從臨床安全性角度分析，針對血小板減少的SCLC患者，優先選用以順鉑聯合依托泊苷作為化療方案，而對胃腸道反應強烈的SCLC患者應避免使用順鉑聯合依托泊苷作為化療方案。
本研究所納入的6個RCT質量相對較高，提示本研究的結論較為可靠，但由于各研究之間的化療藥物劑量及給藥方式等存在一定差異，可能對結論的穩定性造成一定影響，因此使用本研究結論時應根據具體情況具體分析。
總之，本研究結果發現順鉑聯合依托泊苷與其他鉑類聯合依托泊苷治療SCLC患者療效相當，其在血小板降低方面具有一定優勢，但胃腸道反應劇烈的患者應避免使用。
小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占肺癌的20%，其惡性程度高、倍增時間短、轉移早而廣泛，對放化療敏感，初治緩解率高，易發生繼發性耐藥 [1]。2014年《NCCN 小細胞肺癌臨床實踐指南》提出EP方案（順鉑聯合依托泊苷）、IP方案（伊立替康聯合順鉑）和CAV方案（環磷酰胺、阿霉素聯合長春新堿）治療SCLC具有較大優勢，是一線化療聯合用藥方案 [2]。順鉑主要用于治療小細胞與非小細胞肺癌、睪丸癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肉瘤、頭頸部腫瘤及各種鱗狀上皮癌和惡性淋巴癌，是多種實體瘤的一線用藥 [3, 4]。順鉑與VP-16聯合（EP）方案為治療SCLC的一線方案，其有效率為60%～80% [5]。盡管已有報道順鉑與其他鉑類聯合依托泊苷治療SCLC的研究，但順鉑聯合依托泊苷和其他鉑類聯合依托泊苷在有效性和安全性方面的差異結論仍然不統一。因此，本研究采用系統評價的方法評價順鉑聯合依托泊苷和其他鉑類聯合依托泊苷治療SCLC的研究，以期為臨床治療SCLC提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
順鉑對比其他鉑類聯合依托泊苷治療SCLC的隨機對照試驗（RCT）。無論是否采用盲法和分配隱藏。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
① 經病理組織學和細胞學檢查確診為SCLC患者；② 年齡在18～75歲，無性別限制；③ Kamofsky評分≥ 60分或ECOG評分為0～2分。排除同時患有第二種惡性腫瘤者、接受其他抗癌治療，且洗脫期＜1個月者及小細胞肺癌為轉移病灶者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用順鉑聯合依托泊苷治療；對照組采用其他鉑類聯合依托泊苷治療。
1.1.4 結局指標
療效指標：客觀有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%、疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩定）?總例數×100%；安全性指標：白細胞減少發生率、血小板減少發生率和血紅蛋白減少發生率及嘔吐發生率。療效評價采用WHO的標準：① 完全緩解（CR）：腫瘤消失并持續1月以上；② 部分緩解（PR）：腫瘤2個最大相互垂直的直徑乘積縮小＞50%并持續1月以上；③ 穩定（SD）：腫瘤2個最大的互相垂直的直徑乘積縮小＜50%或增大＜25%并持續1月以上；④ 惡化（PD）：腫瘤2個最大的互相垂直的直徑乘積增大＞25%。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 原始研究數據不能應用，聯系作者也不能獲得有用數據者；③ 綜述、個案報道等。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2013年第8期）、MEDLINE（Ovid）、CNKI、VIP和WanFang Data，同時手工檢索相關專業雜志并追溯納入文獻的參考文獻，查找順鉑聯合依托泊苷對比其他鉑類聯合依托泊苷治療SCLC的RCT，檢索時限均為建庫至2013年8月。按照PICOS原則制定檢索式 [6]，中文檢索詞包括小細胞肺癌、順鉑、依托泊苷、卡鉑、洛鉑、奈達鉑和奧沙利鉑；英文檢索詞包括cisplatin、cis-DDP、cisplatinum、etoposide、etopl-vipeside、VP-16、small-cell lung cancer、randomized controlled trial。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 small cell lung cancer [Title/Abstract] #2 SCLC[Title/Abstract] #3 non small cell lung cancer[Title/Abstract] #4 NSCLC[Title/Abstract] #5 #3 OR #4 #6 #1 OR #2 NOT #5 #7 cisplatin[Title/Abstract] OR cis-DDP [Title/Abstract] OR cispatinum [Title/Abstract] #8 etoposide[Title/Abstract] OR etopl-vipeside OR VP-16[Title/Abstract] #9 nedaplatin [Title/Abstract] OR lobaplatin [Title/Abstract] OR carboplatin [Title/Abstract] OR oxaliplatin [Title/Abstract] #10 random*[Title/Abstract] #11 “Randomize Controlled Trial” [Publication Type] OR “Randomized Controlled Trial as Topic” [Mesh] OR “Controlled Clinical Trial” [Publication Type] #12 random* [Title/Abstract] #13 #11OR#12 #14 #6 AND #7 AND#8 AND#9 AND #13
1.3 文獻篩選、資料提取與方法學質量評價
由2位評價員按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量評價。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括 [7]：① 研究的基本情況、試驗組和對照組患者的基線情況；② 試驗設計、干預藥物、結局指標、失訪人數和失訪處理；③ 反映研究質量的指標。采用Cochrane手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具 [8]評價納入研究的方法學質量。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。療效和安全性指標均采用OR/RR和95%CI為效應量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析。若P＞0.10且I2＜50%，可認為各研究結果間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析。若P≤ 0.1和/或I2≥ 50%，則進一步分析異質性的來源，在無明顯臨床異質性時，采用隨機效應模型進行Meta分析，在存在明顯臨床異質性時，采用亞組分析等方法進行處理，或僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
初檢出相關文獻792篇，經逐層篩選最終納入6個RCT [9-14]，共684例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價
納入研究的基本特征見表 1，納入研究的方法學質量評價見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 客觀有效率
共納入5個RCT [7-12]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組客觀有效率無明顯差異[RR=1.03，95%CI（0.91，1.17），P=0.63]（圖 2）。
圖2
兩組客觀有效率比較的Meta分析
2.3.2 疾病控制率
共納入6個RCT [7-12]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組疾病控制率無明顯差異[RR=1.04，95%CI（0.97，1.11），P=0.33]（圖 3）。
圖3
兩組疾病控制率比較的Meta分析
2.3.3 白細胞減少發生率
共納入4個RCT [7-9, 12]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組白細胞減少發生率無明顯差異[RR=0.97，95%CI（0.81，1.17），P=0.77]（圖 4）。
圖4
兩組白細胞減少發生率比較的Meta分析
2.3.4 血小板減少發生率
共納入5個RCT [9-12, 14]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組血小板減少發生率顯著低于對照組，其差異有統計學意義[RR=0.56，95%CI （0.33，0.94），P=0.03]（圖 5）。
圖5
兩組血小板減少發生率比較的Meta分析
2.3.5 血紅蛋白減少發生率
共納入3個RCT [9-11]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組血紅蛋白減少發生率差異無統計學意義[RR=0.89，95%CI（0.61，1.31），P=0.56]（圖 6）。
圖6
兩組血紅蛋白減少發生率比較的Meta分析
2.3.6 惡心、嘔吐發生率
共納入5個RCT [9-12, 14]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組惡性、嘔吐發生率顯著高于對照組，其差異有統計學意義[RR=1.80，95%CI（1.40，2.31），P＜0.000 01]（圖 7）。
圖7
兩組惡心、嘔吐發生率比較的Meta分析
3 討論
SCLC是侵襲性極強的常見惡性腫瘤，具有增長迅速、病情進展快、易早期廣泛轉移和預后性極差的特點，對化療藥敏感。目前SCLC的化療方案主要有EP方案（順鉑+依托泊苷）和CE方案（卡鉑+依托泊苷）。雖對局限期的首次治療反應率可達80%～90%，但蓄積型的毒性卻限制了復發的再次使用 [15]。順鉑的腎毒性、耳毒性和胃腸道反應等較為嚴重，限制了其臨床使用，尤其對老年患者 [16-19]。第二代鉑類化合物卡鉑與第三代鉑類化合物洛鉑與順鉑抗瘤活性相似，但部分毒副作用明顯降低或消失 [20, 21]。已有研究對順鉑與其他鉑類聯合依托泊苷治療SCLC的療效和安全性進行比較研究，但目前結論尚不統一。
本研究結果顯示，順鉑聯合依托泊苷與其他鉑類（卡鉑、洛鉑）聯合依托泊苷治療SCLC的客觀有效率和疾病控制率均無顯著差異，提示卡鉑、洛鉑可替代順鉑聯合依托泊苷作為SCLC的治療方案，且由于洛鉑和卡鉑體內外與順鉑無交叉耐藥性，尤宜用于對順鉑耐藥的患者。
本研究結果也提示，順鉑聯合依托泊苷與其他鉑類（卡鉑、洛鉑）聯合依托泊苷治療SCLC時均會出現骨髓抑制和胃腸道反應，其中順鉑聯合依托泊苷與其他鉑類聯合依托泊苷治療SCLC時發生白細胞減少發生率、血紅蛋白減少發生率無顯著性差異；而順鉑聯合依托泊苷惡心、嘔吐發生率顯著高于其他鉑類聯合依托泊苷治療SCLC時惡心、嘔吐的發生率，順鉑聯合依托泊苷治療SCLC時血小板減少發生率顯著低于卡鉑和洛鉑聯合依托泊苷時血小板減少發生率。這提示從臨床安全性角度分析，針對血小板減少的SCLC患者，優先選用以順鉑聯合依托泊苷作為化療方案，而對胃腸道反應強烈的SCLC患者應避免使用順鉑聯合依托泊苷作為化療方案。
本研究所納入的6個RCT質量相對較高，提示本研究的結論較為可靠，但由于各研究之間的化療藥物劑量及給藥方式等存在一定差異，可能對結論的穩定性造成一定影響，因此使用本研究結論時應根據具體情況具體分析。
總之，本研究結果發現順鉑聯合依托泊苷與其他鉑類聯合依托泊苷治療SCLC患者療效相當，其在血小板降低方面具有一定優勢，但胃腸道反應劇烈的患者應避免使用。
