引用本文： 史長城, 田港, 樓江, 吳靜. 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療帕金森病伴抑郁有效性與安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(4): 439-444. doi: 10.7507/1672-2531.20150073 復制
帕金森病（Parkinson disease，PD）是一種常見于中老年人的神經系統變性疾病，主要臨床表現為靜止性震顫、強直、動作遲緩和姿勢不穩等運動癥狀。近年來，PD的非運動癥狀越來越得到重視，尤其是抑郁。已有研究證實，PD患者抑郁的發病率高達17% [1]。抑郁加重運動和認知功能障礙，嚴重影響患者的生活質量和預后 [2]。
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）是臨床廣泛應用的新型抗抑郁藥物，其代表藥物有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明等。與傳統的三環類抗抑郁藥物相比，SSRIs具有療效相似或略強，耐受性好等特點 [3]。在美國，63%的PD伴抑郁患者使用SSRIs，而三環類抗抑郁藥物僅為7.5% [4]。但應用SSRIs治療PD伴抑郁的臨床療效和安全性結論不一。本研究采用Meta分析方法，對SSRIs治療PD伴抑郁的有效性和安全性進行評價，以期為臨床應用SSRIs治療PD伴抑郁提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
比較SSRIs治療PD伴抑郁的隨機對照試驗（RCT）。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入PD伴抑郁的患者：患者應符合英國PD協會（UKPDS）[5]或全國椎體外系疾病研討會 [6]制定的PD診斷標準。抑郁診斷應符合《美國精神障礙診斷與統計手冊第四版》（DSM-IV）標準或經抑郁評分量表證實存在抑郁。排除繼發性帕金森綜合征、有抑郁癥精神病史和家族史以及嚴重心、肺、肝、腎功能障礙等。
1.1.3 干預措施
試驗組采用SSRIs治療，包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明中任一藥物。對照組采用安慰劑治療。
1.1.4 結局指標
療效指標：抗抑郁治療有效率。其中各抑郁評分量表，包括漢密爾頓抑郁量表（HAMD）或蒙哥馬利抑郁量表（MADRS）等評分減分率≥ 50%視為治療有效。安全性指標：① 不良事件相關的失訪發生率；② 不良事件發生率。
1.1.5 排除標準
① 無法提取數據的文獻；② 重復發表的文獻；③ 摘要、綜述等。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2014年第5期）、PubMed、EMbase、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，全面收集SSRIs治療PD伴抑郁的RCT，檢索時限均為從建庫至2014年5月。采取主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，按照PICOS原則制定檢索式 [7]，并根據具體數據庫調整檢索策略。中文檢索詞包括：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、氟西汀、西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、抑郁、帕金森病；英文文獻檢索詞包括：SSRIs、fluoxetine、citalopram、paroxetine、sertraline、fluvoxamine、depression、Parkinson*、randonmized controlled trial。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed 檢索策略
#1 randonmized controlled trial[pt] #2 controlled clinical trial[pt] #3 randonmized[tiab] #4 placebo[tiab] #5 clinical trials as topic[sh] #6 randomly[tiab] #7 trial[tiab] #8 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 #9 Parkinson*[tiab] #10 Parkinson Disease[mh] #11 #9 OR #10 #12 fluoxetine[tiab] #13 citalopram[tiab] #14 paroxetine[tiab] #15 sertraline[tiab] #16 fluvoxamine[tiab] #17 selective serotonin reuptake inhibitors[tiab] #18 SSRI[tiab] #19 #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 #20 depression[tiab] #21 depression[mh] #22 #20 OR #21 #23 #8 AND #11 AND #19 AND #22
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 一般資料：人口學特征（平均年齡、性別構成）、疾病特征（診斷標準、療效評定標準）、受試者特征（納入排除標準、例數）等；② 偏倚風險評價的關鍵要素；③ 干預措施：藥品名、劑量、用法、療程等；④ 結果數據：療效、失訪和不良反應發生情況。納入研究的偏倚風險采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [8]推薦針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）作為效應量，計量資料采用均數差（MD）作為效應量，各效應量均給出其95%CI。首先采用χ2檢驗對納入研究結果進行異質性檢驗，并結合I2定量判斷異質性大小。若P≥ 0.1且I2≤ 50%，提示各研究結果同質性較好，則采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.1和/或I2＞50%，提示各研究結果間存在異質性，若無明顯的臨床異質性來源，則采用隨機效應模型進行Meta分析。若異質性檢驗結果顯示I2＞75%則不進行合并分析，僅對納入研究行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共得到相關文獻464篇，經逐層篩選后，最終納入12個RCT [9-20]，共587例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。12個RCT研究中，氟西汀與安慰劑比較3個 [9, 11, 14]，帕羅西汀與安慰劑比較6個 [15-20]，舍曲林與安慰劑比較2個 [12, 13]，西酞普蘭與安慰劑比較1個 [10]。療程4～12周不等。
表1
納入研究的基本特征
納入研究的偏倚風險評價結果見表 2，其中3個研究 [10, 12, 15]報告了具體采用的隨機方法，為隨機數字表法，其余研究隨機方法未描述；僅1個研究 [10]報告了分配隱藏的實施情況，由第三方執行；4個研究 [10, 12, 18, 19]采用雙盲法；所有研究均不存在退出/失訪情況，結果數據完整；2個研究 [18, 19]存在選擇性報告研究結果的情況，其余研究不清楚。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 SSRIs治療PD伴抑郁的有效率
共納入12個研究 [9-20]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，SSRIs治療PD伴抑郁的有效率高于安慰劑組，差異具有統計學意義[RR=2.18，95%CI（1.60，2.97），P＜0.000 01]。按不同藥物進行亞組分析，結果顯示：帕羅西汀[RR=2.23，95%CI（1.46，3.41），P=0.000 2]和氟西汀[RR=3.55，95%CI（1.96，6.41），P＜0.000 1]的有效率高于安慰劑，且差異有統計學意義（圖 2）。按治療時間的不同進行亞組分析，結果顯示： SSRIs治療周期＜12周，其有效率明顯高于安慰劑[RR=2.69，95%CI（1.94，3.72），P＜0.000 1]；SSRIs治療周期≥ 12周，其有效率與安慰劑相比差異無統計學意義[RR=1.44，95%CI（0.97，2.15），P=0.07]（圖 3）。
圖2
SSRIs與安慰劑治療帕金森病伴抑郁有效率比較的Meta分析（按不同SSRIs藥物分亞組）
圖3
SSRIs與安慰劑治療帕金森病伴抑郁有效率比較的Meta分析（按不同療程分亞組）
2.3.2 不良事件相關的失訪發生率
共有3個研究 [10, 18, 19]報道了因不良事件導致的失訪發生情況。固定效應模型Meta分析結果顯示，與安慰劑組相比，SSRIs組因不良事件導致的失訪發生率高于安慰劑組，其差異有統計學意義[OR=3.02，95%CI（1.04，8.79），P=0.04]（圖 4）。
圖4
SSRIs與安慰劑治療帕金森病伴抑郁不良事件相關的失訪發生率比較Meta分析
2.3.3 不良事件發生率
共納入7個研究 [9, 10, 13, 14, 16, 17, 18]。SSRIs組頭暈、疲勞、嗜睡、排尿困難等發生率高于安慰劑組，但差異無統計學意義（P＞0.05）（表 3）。
表3
治療相關的不良事件
3 討論
本研究共納入12個SSRIs對比安慰劑治療PD伴抑郁的RCT，Meta分析結果顯示SSRIs治療PD伴抑郁的有效率高于安慰劑組。亞組分析發現，帕羅西汀和氟西汀治療PD伴抑郁的有效率高于安慰劑，但舍曲林和西酞普蘭則與安慰劑無明顯差異。無統計學差異的原因可能與納入研究樣本量較小有關。亞組分析還發現，SSRIs短期治療（＜12周）有效率顯著高于安慰劑組，但長期治療（≥ 12周）則與安慰劑組無顯著性差異，其可能原因為SSRIs治療周期≥ 12周的研究較少，樣本量較小。
在安全性方面，SSRIs不良事件相關的失訪發生率顯著高于安慰組。但不良事件發生率方面，SSRIs與安慰劑無顯著差異。SSRIs主要的不良反應包括頭暈、疲勞、嗜睡、排尿困難等，多為輕度，提示SSRIs耐受良好。由于僅3個研究 [10, 18, 19]報道了不良事件相關的失訪發生率，樣本量較小，因此有必要開展大樣本RCT進一步觀察SSRIs治療PD伴抑郁的安全性。
本系統評價的局限性：① 由于多數納入研究存在隨機方法報道不詳、未實施分配隱藏和盲法不清等問題，存在選擇性偏倚可能性；② 納入研究樣本量較小，其中Leentjens等 [12]的研究僅納入12例患者，可能產生假陰性結果；③ 各研究PD患者的抑郁嚴重程度存在差異，一些研究僅納入中重度抑郁患者，是否納入輕度抑郁患者各研究不盡相同，可能會對結果產生影響；④ 許多研究僅記錄了抑郁量表評分的平均變化，缺少評分減分率≥ 50%的數值資料，導致不能納入Meta分析。
綜上所述，SSRIs治療PD伴抑郁是有效的。但受納入研究數量和質量所限，本研究結論尚需開展更多大樣本、高質量的RCT進一步驗證。
帕金森病（Parkinson disease，PD）是一種常見于中老年人的神經系統變性疾病，主要臨床表現為靜止性震顫、強直、動作遲緩和姿勢不穩等運動癥狀。近年來，PD的非運動癥狀越來越得到重視，尤其是抑郁。已有研究證實，PD患者抑郁的發病率高達17% [1]。抑郁加重運動和認知功能障礙，嚴重影響患者的生活質量和預后 [2]。
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）是臨床廣泛應用的新型抗抑郁藥物，其代表藥物有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明等。與傳統的三環類抗抑郁藥物相比，SSRIs具有療效相似或略強，耐受性好等特點 [3]。在美國，63%的PD伴抑郁患者使用SSRIs，而三環類抗抑郁藥物僅為7.5% [4]。但應用SSRIs治療PD伴抑郁的臨床療效和安全性結論不一。本研究采用Meta分析方法，對SSRIs治療PD伴抑郁的有效性和安全性進行評價，以期為臨床應用SSRIs治療PD伴抑郁提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
比較SSRIs治療PD伴抑郁的隨機對照試驗（RCT）。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入PD伴抑郁的患者：患者應符合英國PD協會（UKPDS）[5]或全國椎體外系疾病研討會 [6]制定的PD診斷標準。抑郁診斷應符合《美國精神障礙診斷與統計手冊第四版》（DSM-IV）標準或經抑郁評分量表證實存在抑郁。排除繼發性帕金森綜合征、有抑郁癥精神病史和家族史以及嚴重心、肺、肝、腎功能障礙等。
1.1.3 干預措施
試驗組采用SSRIs治療，包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明中任一藥物。對照組采用安慰劑治療。
1.1.4 結局指標
療效指標：抗抑郁治療有效率。其中各抑郁評分量表，包括漢密爾頓抑郁量表（HAMD）或蒙哥馬利抑郁量表（MADRS）等評分減分率≥ 50%視為治療有效。安全性指標：① 不良事件相關的失訪發生率；② 不良事件發生率。
1.1.5 排除標準
① 無法提取數據的文獻；② 重復發表的文獻；③ 摘要、綜述等。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2014年第5期）、PubMed、EMbase、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，全面收集SSRIs治療PD伴抑郁的RCT，檢索時限均為從建庫至2014年5月。采取主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，按照PICOS原則制定檢索式 [7]，并根據具體數據庫調整檢索策略。中文檢索詞包括：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、氟西汀、西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、抑郁、帕金森病；英文文獻檢索詞包括：SSRIs、fluoxetine、citalopram、paroxetine、sertraline、fluvoxamine、depression、Parkinson*、randonmized controlled trial。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed 檢索策略
#1 randonmized controlled trial[pt] #2 controlled clinical trial[pt] #3 randonmized[tiab] #4 placebo[tiab] #5 clinical trials as topic[sh] #6 randomly[tiab] #7 trial[tiab] #8 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 #9 Parkinson*[tiab] #10 Parkinson Disease[mh] #11 #9 OR #10 #12 fluoxetine[tiab] #13 citalopram[tiab] #14 paroxetine[tiab] #15 sertraline[tiab] #16 fluvoxamine[tiab] #17 selective serotonin reuptake inhibitors[tiab] #18 SSRI[tiab] #19 #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 #20 depression[tiab] #21 depression[mh] #22 #20 OR #21 #23 #8 AND #11 AND #19 AND #22
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 一般資料：人口學特征（平均年齡、性別構成）、疾病特征（診斷標準、療效評定標準）、受試者特征（納入排除標準、例數）等；② 偏倚風險評價的關鍵要素；③ 干預措施：藥品名、劑量、用法、療程等；④ 結果數據：療效、失訪和不良反應發生情況。納入研究的偏倚風險采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [8]推薦針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）作為效應量，計量資料采用均數差（MD）作為效應量，各效應量均給出其95%CI。首先采用χ2檢驗對納入研究結果進行異質性檢驗，并結合I2定量判斷異質性大小。若P≥ 0.1且I2≤ 50%，提示各研究結果同質性較好，則采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.1和/或I2＞50%，提示各研究結果間存在異質性，若無明顯的臨床異質性來源，則采用隨機效應模型進行Meta分析。若異質性檢驗結果顯示I2＞75%則不進行合并分析，僅對納入研究行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共得到相關文獻464篇，經逐層篩選后，最終納入12個RCT [9-20]，共587例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。12個RCT研究中，氟西汀與安慰劑比較3個 [9, 11, 14]，帕羅西汀與安慰劑比較6個 [15-20]，舍曲林與安慰劑比較2個 [12, 13]，西酞普蘭與安慰劑比較1個 [10]。療程4～12周不等。
表1
納入研究的基本特征
納入研究的偏倚風險評價結果見表 2，其中3個研究 [10, 12, 15]報告了具體采用的隨機方法，為隨機數字表法，其余研究隨機方法未描述；僅1個研究 [10]報告了分配隱藏的實施情況，由第三方執行；4個研究 [10, 12, 18, 19]采用雙盲法；所有研究均不存在退出/失訪情況，結果數據完整；2個研究 [18, 19]存在選擇性報告研究結果的情況，其余研究不清楚。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 SSRIs治療PD伴抑郁的有效率
共納入12個研究 [9-20]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，SSRIs治療PD伴抑郁的有效率高于安慰劑組，差異具有統計學意義[RR=2.18，95%CI（1.60，2.97），P＜0.000 01]。按不同藥物進行亞組分析，結果顯示：帕羅西汀[RR=2.23，95%CI（1.46，3.41），P=0.000 2]和氟西汀[RR=3.55，95%CI（1.96，6.41），P＜0.000 1]的有效率高于安慰劑，且差異有統計學意義（圖 2）。按治療時間的不同進行亞組分析，結果顯示： SSRIs治療周期＜12周，其有效率明顯高于安慰劑[RR=2.69，95%CI（1.94，3.72），P＜0.000 1]；SSRIs治療周期≥ 12周，其有效率與安慰劑相比差異無統計學意義[RR=1.44，95%CI（0.97，2.15），P=0.07]（圖 3）。
圖2
SSRIs與安慰劑治療帕金森病伴抑郁有效率比較的Meta分析（按不同SSRIs藥物分亞組）
圖3
SSRIs與安慰劑治療帕金森病伴抑郁有效率比較的Meta分析（按不同療程分亞組）
2.3.2 不良事件相關的失訪發生率
共有3個研究 [10, 18, 19]報道了因不良事件導致的失訪發生情況。固定效應模型Meta分析結果顯示，與安慰劑組相比，SSRIs組因不良事件導致的失訪發生率高于安慰劑組，其差異有統計學意義[OR=3.02，95%CI（1.04，8.79），P=0.04]（圖 4）。
圖4
SSRIs與安慰劑治療帕金森病伴抑郁不良事件相關的失訪發生率比較Meta分析
2.3.3 不良事件發生率
共納入7個研究 [9, 10, 13, 14, 16, 17, 18]。SSRIs組頭暈、疲勞、嗜睡、排尿困難等發生率高于安慰劑組，但差異無統計學意義（P＞0.05）（表 3）。
表3
治療相關的不良事件
3 討論
本研究共納入12個SSRIs對比安慰劑治療PD伴抑郁的RCT，Meta分析結果顯示SSRIs治療PD伴抑郁的有效率高于安慰劑組。亞組分析發現，帕羅西汀和氟西汀治療PD伴抑郁的有效率高于安慰劑，但舍曲林和西酞普蘭則與安慰劑無明顯差異。無統計學差異的原因可能與納入研究樣本量較小有關。亞組分析還發現，SSRIs短期治療（＜12周）有效率顯著高于安慰劑組，但長期治療（≥ 12周）則與安慰劑組無顯著性差異，其可能原因為SSRIs治療周期≥ 12周的研究較少，樣本量較小。
在安全性方面，SSRIs不良事件相關的失訪發生率顯著高于安慰組。但不良事件發生率方面，SSRIs與安慰劑無顯著差異。SSRIs主要的不良反應包括頭暈、疲勞、嗜睡、排尿困難等，多為輕度，提示SSRIs耐受良好。由于僅3個研究 [10, 18, 19]報道了不良事件相關的失訪發生率，樣本量較小，因此有必要開展大樣本RCT進一步觀察SSRIs治療PD伴抑郁的安全性。
本系統評價的局限性：① 由于多數納入研究存在隨機方法報道不詳、未實施分配隱藏和盲法不清等問題，存在選擇性偏倚可能性；② 納入研究樣本量較小，其中Leentjens等 [12]的研究僅納入12例患者，可能產生假陰性結果；③ 各研究PD患者的抑郁嚴重程度存在差異，一些研究僅納入中重度抑郁患者，是否納入輕度抑郁患者各研究不盡相同，可能會對結果產生影響；④ 許多研究僅記錄了抑郁量表評分的平均變化，缺少評分減分率≥ 50%的數值資料，導致不能納入Meta分析。
綜上所述，SSRIs治療PD伴抑郁是有效的。但受納入研究數量和質量所限，本研究結論尚需開展更多大樣本、高質量的RCT進一步驗證。
