引用本文： 唐雪莉, 高霑, 李幼平, 喻佳潔, 李向蓮. 聚焦超聲治療有癥狀宮頸柱狀上皮異位療效和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(4): 425-438. doi: 10.7507/1672-2531.20150072 復制
性傳播疾病（sexually transmitted disease，STD）是一個重要的公共衛生問題，給全球帶來了巨大的健康和經濟負擔，占發展中國家因健康不良所致經濟損失的17% [1]。常見可致STD的細菌、病毒及寄生蟲包括沙眼衣原體、淋病奈瑟菌、人類免疫缺陷病毒（HIV）、單純皰疹2型病毒（HSV-2）、人類乳頭瘤病毒（HPV）等 [1]。HIV感染可直接導致艾滋病（AIDS），HSV-2可增加HIV傳播的危險性；HPV感染是宮頸癌變的主要潛在病因，最常見的癌基因型是16和18；衣原體感染若不接受有效治療，可能發展為盆腔炎癥及引起婦女不育。
2000年世界衛生組織（WHO）的“千年發展目標”中目標五和六分別要求：到2015年實現人人享有生殖保健及到2015年遏制并開始扭轉HIV和艾滋病蔓延。2010～2012年，中國政府分別投入20.7億、22.0億和23.9億作為防治艾滋病專項經費 [2]。2012年中國艾滋病發病率和死亡率在甲、乙類法定報告傳染病中分別居第七位和第一位 [3]。2006年WHO指出，宮頸癌是婦女的第二大常見腫瘤，2005年全球25萬人死于宮頸癌，約80%在發展中國家 [4]。生殖器沙眼衣原體是英國細菌性STD最常見的病原體 [5]，未接受有效治療的衣原體感染中10%～40%可能會發展為盆腔炎性疾病，導致不孕 [1]。
有研究顯示，異位的柱狀上皮會降低黏膜對STI的防御作用，增加女性對一些STI的易感性，尤其是HIV、HPV及沙眼衣原體感染。1993年Clemetson等 [6]對肯尼亞婦女HIV感染相關因素的調查顯示，HIV DNA的檢出率與宮頸柱狀上皮異位呈正相關；1994年Plourde等 [7]對肯尼亞婦女HIV-1感染的前瞻性研究顯示，異位是HIV感染的危險因素；2011年Tanton等 [8]對坦桑尼亞婦女的RCT顯示，異位柱狀上皮是HIV-1 RNA檢出的獨立相關因素。2003年Rocha-Zavaleta等 [9]的橫斷面研究顯示，HPV16在異位患者的發生率是正常宮頸的6.3倍；2009年Olga等 [10]的研究顯示，高風險HPV在異位患者中的發生率是正常宮頸的2.2倍，尤其是HPV18；2010年Li等 [11]的橫斷面研究顯示，宮頸柱狀上皮異位是高風險HPV感染的危險因素。1999年Dowe等 [12]的橫斷面研究顯示，宮頸柱狀上皮異位是沙眼衣原體感染的獨立危險因素；2006年Lee等 [5]的橫斷面研究顯示，沙眼衣原體在宮頸柱狀上皮異位中的檢出率高于正常宮頸。
宮頸柱狀上皮異位原名宮頸糜爛，2012年我國患病率為11.3%，居婦女病患病率第二位 [3]。宮頸柱狀上皮異位以局部治療為主，可采用藥物、物理和手術療法，以物理療法最常用 [13]。我國常用的有微波和聚焦超聲療法，微波的治療原理是利用高頻電磁波的聚焦輻射作用在病變組織產生熱效應，微熱效應和非熱效應，使之凝固、壞死、變性、脫落，被新生的鱗狀上皮覆蓋 [14]。聚焦超聲是近年開展的一種非侵入性局部物理治療新技術，其治療原理是利用超聲波的熱效應、機械效應及空化效應靶向破壞病變組織，利用其穿透性從內向外治療 [15]。目前已有多篇聚焦超聲和微波比較治療宮頸柱狀上皮異位的臨床試驗發表，但其臨床療效尚無統一定論，也未發現關于聚焦超聲安全性和有效性的系統評價及Meta分析。本研究旨在對聚焦超聲與微波比較治療宮頸柱狀上皮異位的療效和安全性進行系統評價和Meta分析，以期為臨床合理優選物理療法提供決策依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入標準：伴有臨床癥狀（盆腔痛，陰道不規則出血）且陰道鏡檢查診斷為宮頸柱狀上皮異位的患者，根據異位面積 [14]對病變分度，Ⅰ度：異位占宮頸面積的1/3；Ⅱ度：異位占宮頸面積的1/3～2/3；Ⅲ度：異位超過宮頸面積的2/3。排除標準：生殖器官急性炎癥、宮頸上皮肉瘤樣病變、宮頸脫落細胞檢查異常、盆腔檢查異常、白帶檢查有滴蟲及真菌或3個月內接受過其他方法治療的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：聚焦超聲治療；對照組：微波治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 陰道出血率，包括陰道不規則出血、接觸性出血等的發生率；② 陰道排液率，包括黃色分泌物、血性分泌物持續性排出的發生率；③ 治愈率，即糜爛面消失、宮頸光滑，臨床癥狀消失的患者所占比例。次要結局指標：① 總有效率，即除治療無效的患者外的其余部分所占比例；② 復發率，即治愈后原來的病情再度發生的患者所占比例。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，同時追溯納入文獻的參考文獻，查找聚焦超聲與微波比較治療有癥狀宮頸柱狀上皮異位的RCT，檢索時限均為建庫至2014年8月30日。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括：慢性宮頸炎、宮頸糜爛、宮頸柱狀上皮異位、聚焦超聲、海扶刀、CZF、微波。英文檢索詞包括：cervicitis、cervical erosion、cervical ectopy、cervical ectropion、columnar ectopy、cervical ectopic columnar epithelium、focused ultrasound、ultrasound therapy、ultrasonic therapy、microwave。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 (cervical erosion) OR (cervical ectopy) OR (cervical ectropion) OR (columnar ectopy) OR (cervical ectopic columnar epithelium) OR (chronic cervicitis) #2 (focused ultrasound) OR (ultrasound therapy) OR (ultrasonic therapy) OR CZF #3 microwave #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員（唐雪莉和高霑）根據納入和排除標準獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，通過討論或交由第三方（李幼平）裁解。采用EndNote X7管理并篩選文獻，采用自制的資料提取表提取資料，主要提取內容包括：① 納入研究的基本情況，包括第一作者、發表時間等；② 納入患者的基本特征，包括樣本量、年齡、疾病分度、隨訪時間等；③ 研究設計類型與方法學特征；④ 結局指標，包括陰道出血率、陰道排液率、治愈率、總有效率、復發率。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具[16]評價納入研究的方法學質量。
1.5 統計分析
采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（MD）及其95%CI，計數資料采用相對危險度（OR）及其95%CI為效應分析統計量。各研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析，并結合I2定量判斷異質性的大小。若P≥ 0.1且I2＜50%，提示各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.1和/或I2≥ 50%，提示各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。若數據可得，根據疾病分度進行亞組分析，比較聚焦超聲對不同程度異位的治療效果。采用倒漏斗圖法分析發表偏倚。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共得到115篇文獻，經逐層篩選最終納入33個RCT [13, 15, 17-47]，共11 759例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價
納入患者年齡18～79歲，絕大多數正處于育齡期。27個研究 [13, 15, 17-21, 25, 28-40, 42-47]報告了患者的疾病分度，其中23個 [13, 15, 17-33, 36-40, 43-47]包含了各程度患者，4個 [19, 34, 35, 42]僅包含中、重度患者。27個研究 [13, 15, 17-41, 44-47]報告了隨訪時間，其中大部分都是治療后隨訪2～3個月。納入研究的基本特征詳見表 1。
表1
納入研究的基本特征
納入的33個RCT僅2個 [36, 46]描述了隨機方法，1個 [39]報告采用盲法，1個研究未采用盲法和分配隱藏 [32]，其余所有研究均不清楚隨機方法、是否采用盲法和分配隱藏。納入研究總體質量低，質量評價結果詳見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 陰道出血率
共納入18個研究 [13, 15, 17-28, 34, 35, 39, 41, 46, 47]（n=8 469），隨機效應模型Meta分析結果顯示：聚焦超聲治療宮頸柱狀上皮異位的陰道出血率低于微波，其差異有統計學意義[RR=0.09，95%CI（0.05，0.17），P＜0.000 01]（圖 2）。3個研究 [17, 25, 28]根據疾病分度進行了亞組分析，結果顯示：輕、中、重度異位治療后的陰道出血率，聚焦超聲均低于微波，且差異有統計學意義[Ⅰ度：RR=0.05，95%CI（0.01，0.37），P=0.003；Ⅱ度：RR=0.02，95%CI（0.00，0.23），P=0.001；Ⅲ度：RR=0.04，95%CI（0.02，0.09），P＜0.000 01]。
圖2
兩組陰道出血率比較的Meta分析
2.3.2 陰道排液率
共納入12個研究 [15, 17, 21, 22, 24, 25, 27, 28, 39, 41, 46, 47]（n=6 318），隨機效應模型Meta分析結果顯示：聚焦超聲治療宮頸柱狀上皮異位后的陰道排液率低于微波，且差異有統計學意義[RR=0.10，95%CI（0.04，0.24），P＜0.000 01]（圖 3）。3個研究 [17, 25, 28]根據疾病分度進行了亞組分析，結果顯示：輕、中、重度異位治療后的陰道排液率，聚焦超聲均低于微波，且差異有統計學意義[Ⅰ度：RR=0.09，95%CI（0.02，0.33），P=0.000 3；Ⅱ度：RR=0.08，95%CI（0.03，0.25），P＜0.000 1；Ⅲ度：RR=0.25，95%CI（0.14，0.43），P＜0.000 01]。
圖3
兩組陰道排液率比較的Meta分析
2.3.3 治愈率
共納入26個研究 [15, 17-47]（n=9 637），隨機效應模型Meta分析結果顯示：聚焦超聲治療宮頸柱狀上皮異位的治愈率高于微波，且差異有統計學意義[RR=1.10，95%CI（1.05，1.15），P＜0.000 1]（圖 4）。16個研究 [15, 17, 18, 21, 25, 28-31, 33, 36, 38, 39, 44, 45, 47]根據疾病分度進行了亞組分析，結果顯示：中、重度異位的治愈率，聚焦超聲高于微波，且差異有統計學意義[Ⅱ度：RR=1.11，95%CI（1.02，1.20），P=0.01；Ⅲ度：RR=1.27，95%CI（1.02，1.59），P=0.03]，對輕度異位的治愈率差異無統計學意義。
圖4
兩組治愈率比較的Meta分析
2.3.4 總有效率
共納入31個研究[13, 15, 17, 18, 21, 25, 28, 29, 31, 33, 36, 38, 39, 45, 47]（n=11 108），隨機效應模型Meta分析結果顯示：聚焦超聲治療宮頸柱狀上皮異位的總有效率高于微波，且差異有統計學意義[RR=1.04，95%CI（1.02，1.06），P=0.000 5]（圖 5）。亞組分析結果顯示：對輕、中、重度異位的總有效率差異均無統計學意義。
圖5
兩組總有效率比較的Meta分析
2.3.5 復發率
共納入3個研究 [20, 22, 24]（n=1 791），隨機效應模型Meta分析結果顯示：聚焦超聲治療宮頸柱狀上皮異位的復發率低于微波，但差異無統計學意義[RR=0.13，95%CI（0.02，1.00），P=0.05]（圖 6）。
圖6
兩組復發率比較的Meta分析
2.4 發表偏倚
見圖 7～10。漏斗圖結果提示兩組的陰道排液率及總有效率可能存在發表偏倚。僅3個研究報道了治療后的復發率，提示可能存在發表偏倚。
圖7
基于陰道出血率的倒漏斗圖
圖8
基于陰道排液率的倒漏斗圖
圖9
基于治愈率的倒漏斗圖
圖10
基于總有效率的倒漏斗圖
3 討論
“宮頸糜爛”這一婦科臨床術語源于1850年 [48]，主要表現為陰道分泌物增加、盆腔痛和性交出血，影響患者的生活質量，被認為是慢性宮頸炎最常見的病理表現之一。隨著物理檢查技術和病理學的發展，人們對其發生機制有了新的認識。陰道鏡檢結果及病理學家認為：“宮頸糜爛”并非上皮的真正脫落，而是單層柱狀上皮不同程度覆蓋外子宮頸形成的“糜爛樣”外觀。1991年Chang提出將“宮頸糜爛”改為“宮頸柱狀上皮異位” [48]。
正常宮頸由外子宮頸的復層鱗狀上皮和宮頸內膜的單層柱狀上皮覆蓋 [49]，宮頸柱狀上皮異位不僅會增加HIV、HPV及沙眼衣原體等STD的風險 [6, 10, 12]，還會降低患者的生活質量，所以尋找對該病安全有效的治療方法對改善患者生活質量和降低感染風險至關重要。
“超聲聚焦刀”是我國1999年自主研發的一種醫療器械，臨床上已用于良、惡性腫瘤，婦科疾病，鼻炎的治療 [50]。Yang等 [14]的系統評價顯示：微波治療能改善異位宮頸的外觀，但不清楚是否還有其他益處。本研究旨在比較聚焦超聲與微波治療宮頸柱狀上皮異位的安全性及有效性。研究結果顯示兩種療法均能改善宮頸外觀及臨床癥狀，聚焦超聲的有效性略優于微波，不良反應低于微波。除輕度異位外，治愈率的總結果與亞組結果一致，總有效率的總結果與亞組結果不一致，可能與對總有效率的判斷標準不一有關，提示治愈率指標更適用于對臨床療效的判定。陰道出血率和陰道排液率的總結果與亞組結果一致，提示安全性結果較穩健。微波和聚焦超聲作為臨床常用的物理療法，還用于其他婦科疾病的治療，包括子宮頸上皮內瘤樣變（CIN）、尖銳濕疣和外陰上皮內非瘤樣變。段潔等 [51]的研究顯示，聚焦超聲治療CIN后的陰道出血時間（FU：11.9 d，MW：18.2 d）和排液時間（FU：10.6 d，MW：21.3 d）均短于微波；袁小芳等 [52]和張勝蓮等 [53]的研究顯示，聚焦超聲對尖銳濕疣和外陰上皮內非瘤樣變的治愈率均高于微波。由上述研究結果可見，聚焦超聲與微波對宮頸疾病和外陰疾病均具有良好的療效，但不良反應發生率更低。
治療宮頸疾病要盡量避免瘢痕形成，以免影響婦女的生育功能 [13, 22, 24, 39, 41]。微波治療時在局部組織產生高熱，主要破壞病變組織表面，對深部病變組織的治療相對困難，常有瘢痕形成，不適用于未生育婦女 [15, 17, 18]。聚焦超聲有良好的組織穿透性、定位性和能量沉積性，治療后不損傷宮頸黏膜，保持表層組織完整，僅出現一過性水腫，無瘢痕形成，適用于未生育婦女 [13, 19, 21]。李成志等 [54]和林川等 [55]的研究顯示，聚焦超聲治療后宮頸及外陰無瘢痕形成，能恢復正常外觀和彈性。這可能與超聲可加速細胞增殖，促進蛋白質和血管形成，從而改善真皮內的微循環及局部組織營養有關。
本研究的局限性：① 聚焦超聲是中國自主研發的醫療設備，且西方認為宮頸柱狀上皮異位不需治療，所以我們納入的患者全部來自有癥狀的中國人群；② 研究間異質性較大，這可能與對結局指標判效標準不統一有關，通過對可得數據進行亞組分析，異質性有所降低；③ 本研究納入的原始研究多由一線醫生撰寫，大多未接受過系統培訓，設計和實施質量參差不齊，整體質量不高；④ 我們未能核實“隨機”的真實性。
綜上所述，當前證據顯示，聚焦超聲與微波均為宮頸柱狀上皮異位的有效治療方法，但聚焦超聲的安全性優于微波。潛在的發表偏倚和納入研究的低質量，不同程度降低了本系統評價結果的可靠性，尚需聚焦超聲治療宮頸柱狀上皮異位的高質量臨床研究完善本研究結果。
性傳播疾病（sexually transmitted disease，STD）是一個重要的公共衛生問題，給全球帶來了巨大的健康和經濟負擔，占發展中國家因健康不良所致經濟損失的17% [1]。常見可致STD的細菌、病毒及寄生蟲包括沙眼衣原體、淋病奈瑟菌、人類免疫缺陷病毒（HIV）、單純皰疹2型病毒（HSV-2）、人類乳頭瘤病毒（HPV）等 [1]。HIV感染可直接導致艾滋病（AIDS），HSV-2可增加HIV傳播的危險性；HPV感染是宮頸癌變的主要潛在病因，最常見的癌基因型是16和18；衣原體感染若不接受有效治療，可能發展為盆腔炎癥及引起婦女不育。
2000年世界衛生組織（WHO）的“千年發展目標”中目標五和六分別要求：到2015年實現人人享有生殖保健及到2015年遏制并開始扭轉HIV和艾滋病蔓延。2010～2012年，中國政府分別投入20.7億、22.0億和23.9億作為防治艾滋病專項經費 [2]。2012年中國艾滋病發病率和死亡率在甲、乙類法定報告傳染病中分別居第七位和第一位 [3]。2006年WHO指出，宮頸癌是婦女的第二大常見腫瘤，2005年全球25萬人死于宮頸癌，約80%在發展中國家 [4]。生殖器沙眼衣原體是英國細菌性STD最常見的病原體 [5]，未接受有效治療的衣原體感染中10%～40%可能會發展為盆腔炎性疾病，導致不孕 [1]。
有研究顯示，異位的柱狀上皮會降低黏膜對STI的防御作用，增加女性對一些STI的易感性，尤其是HIV、HPV及沙眼衣原體感染。1993年Clemetson等 [6]對肯尼亞婦女HIV感染相關因素的調查顯示，HIV DNA的檢出率與宮頸柱狀上皮異位呈正相關；1994年Plourde等 [7]對肯尼亞婦女HIV-1感染的前瞻性研究顯示，異位是HIV感染的危險因素；2011年Tanton等 [8]對坦桑尼亞婦女的RCT顯示，異位柱狀上皮是HIV-1 RNA檢出的獨立相關因素。2003年Rocha-Zavaleta等 [9]的橫斷面研究顯示，HPV16在異位患者的發生率是正常宮頸的6.3倍；2009年Olga等 [10]的研究顯示，高風險HPV在異位患者中的發生率是正常宮頸的2.2倍，尤其是HPV18；2010年Li等 [11]的橫斷面研究顯示，宮頸柱狀上皮異位是高風險HPV感染的危險因素。1999年Dowe等 [12]的橫斷面研究顯示，宮頸柱狀上皮異位是沙眼衣原體感染的獨立危險因素；2006年Lee等 [5]的橫斷面研究顯示，沙眼衣原體在宮頸柱狀上皮異位中的檢出率高于正常宮頸。
宮頸柱狀上皮異位原名宮頸糜爛，2012年我國患病率為11.3%，居婦女病患病率第二位 [3]。宮頸柱狀上皮異位以局部治療為主，可采用藥物、物理和手術療法，以物理療法最常用 [13]。我國常用的有微波和聚焦超聲療法，微波的治療原理是利用高頻電磁波的聚焦輻射作用在病變組織產生熱效應，微熱效應和非熱效應，使之凝固、壞死、變性、脫落，被新生的鱗狀上皮覆蓋 [14]。聚焦超聲是近年開展的一種非侵入性局部物理治療新技術，其治療原理是利用超聲波的熱效應、機械效應及空化效應靶向破壞病變組織，利用其穿透性從內向外治療 [15]。目前已有多篇聚焦超聲和微波比較治療宮頸柱狀上皮異位的臨床試驗發表，但其臨床療效尚無統一定論，也未發現關于聚焦超聲安全性和有效性的系統評價及Meta分析。本研究旨在對聚焦超聲與微波比較治療宮頸柱狀上皮異位的療效和安全性進行系統評價和Meta分析，以期為臨床合理優選物理療法提供決策依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入標準：伴有臨床癥狀（盆腔痛，陰道不規則出血）且陰道鏡檢查診斷為宮頸柱狀上皮異位的患者，根據異位面積 [14]對病變分度，Ⅰ度：異位占宮頸面積的1/3；Ⅱ度：異位占宮頸面積的1/3～2/3；Ⅲ度：異位超過宮頸面積的2/3。排除標準：生殖器官急性炎癥、宮頸上皮肉瘤樣病變、宮頸脫落細胞檢查異常、盆腔檢查異常、白帶檢查有滴蟲及真菌或3個月內接受過其他方法治療的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：聚焦超聲治療；對照組：微波治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 陰道出血率，包括陰道不規則出血、接觸性出血等的發生率；② 陰道排液率，包括黃色分泌物、血性分泌物持續性排出的發生率；③ 治愈率，即糜爛面消失、宮頸光滑，臨床癥狀消失的患者所占比例。次要結局指標：① 總有效率，即除治療無效的患者外的其余部分所占比例；② 復發率，即治愈后原來的病情再度發生的患者所占比例。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，同時追溯納入文獻的參考文獻，查找聚焦超聲與微波比較治療有癥狀宮頸柱狀上皮異位的RCT，檢索時限均為建庫至2014年8月30日。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括：慢性宮頸炎、宮頸糜爛、宮頸柱狀上皮異位、聚焦超聲、海扶刀、CZF、微波。英文檢索詞包括：cervicitis、cervical erosion、cervical ectopy、cervical ectropion、columnar ectopy、cervical ectopic columnar epithelium、focused ultrasound、ultrasound therapy、ultrasonic therapy、microwave。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 (cervical erosion) OR (cervical ectopy) OR (cervical ectropion) OR (columnar ectopy) OR (cervical ectopic columnar epithelium) OR (chronic cervicitis) #2 (focused ultrasound) OR (ultrasound therapy) OR (ultrasonic therapy) OR CZF #3 microwave #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員（唐雪莉和高霑）根據納入和排除標準獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，通過討論或交由第三方（李幼平）裁解。采用EndNote X7管理并篩選文獻，采用自制的資料提取表提取資料，主要提取內容包括：① 納入研究的基本情況，包括第一作者、發表時間等；② 納入患者的基本特征，包括樣本量、年齡、疾病分度、隨訪時間等；③ 研究設計類型與方法學特征；④ 結局指標，包括陰道出血率、陰道排液率、治愈率、總有效率、復發率。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具[16]評價納入研究的方法學質量。
1.5 統計分析
采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（MD）及其95%CI，計數資料采用相對危險度（OR）及其95%CI為效應分析統計量。各研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析，并結合I2定量判斷異質性的大小。若P≥ 0.1且I2＜50%，提示各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.1和/或I2≥ 50%，提示各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。若數據可得，根據疾病分度進行亞組分析，比較聚焦超聲對不同程度異位的治療效果。采用倒漏斗圖法分析發表偏倚。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共得到115篇文獻，經逐層篩選最終納入33個RCT [13, 15, 17-47]，共11 759例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價
納入患者年齡18～79歲，絕大多數正處于育齡期。27個研究 [13, 15, 17-21, 25, 28-40, 42-47]報告了患者的疾病分度，其中23個 [13, 15, 17-33, 36-40, 43-47]包含了各程度患者，4個 [19, 34, 35, 42]僅包含中、重度患者。27個研究 [13, 15, 17-41, 44-47]報告了隨訪時間，其中大部分都是治療后隨訪2～3個月。納入研究的基本特征詳見表 1。
表1
納入研究的基本特征
納入的33個RCT僅2個 [36, 46]描述了隨機方法，1個 [39]報告采用盲法，1個研究未采用盲法和分配隱藏 [32]，其余所有研究均不清楚隨機方法、是否采用盲法和分配隱藏。納入研究總體質量低，質量評價結果詳見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 陰道出血率
共納入18個研究 [13, 15, 17-28, 34, 35, 39, 41, 46, 47]（n=8 469），隨機效應模型Meta分析結果顯示：聚焦超聲治療宮頸柱狀上皮異位的陰道出血率低于微波，其差異有統計學意義[RR=0.09，95%CI（0.05，0.17），P＜0.000 01]（圖 2）。3個研究 [17, 25, 28]根據疾病分度進行了亞組分析，結果顯示：輕、中、重度異位治療后的陰道出血率，聚焦超聲均低于微波，且差異有統計學意義[Ⅰ度：RR=0.05，95%CI（0.01，0.37），P=0.003；Ⅱ度：RR=0.02，95%CI（0.00，0.23），P=0.001；Ⅲ度：RR=0.04，95%CI（0.02，0.09），P＜0.000 01]。
圖2
兩組陰道出血率比較的Meta分析
2.3.2 陰道排液率
共納入12個研究 [15, 17, 21, 22, 24, 25, 27, 28, 39, 41, 46, 47]（n=6 318），隨機效應模型Meta分析結果顯示：聚焦超聲治療宮頸柱狀上皮異位后的陰道排液率低于微波，且差異有統計學意義[RR=0.10，95%CI（0.04，0.24），P＜0.000 01]（圖 3）。3個研究 [17, 25, 28]根據疾病分度進行了亞組分析，結果顯示：輕、中、重度異位治療后的陰道排液率，聚焦超聲均低于微波，且差異有統計學意義[Ⅰ度：RR=0.09，95%CI（0.02，0.33），P=0.000 3；Ⅱ度：RR=0.08，95%CI（0.03，0.25），P＜0.000 1；Ⅲ度：RR=0.25，95%CI（0.14，0.43），P＜0.000 01]。
圖3
兩組陰道排液率比較的Meta分析
2.3.3 治愈率
共納入26個研究 [15, 17-47]（n=9 637），隨機效應模型Meta分析結果顯示：聚焦超聲治療宮頸柱狀上皮異位的治愈率高于微波，且差異有統計學意義[RR=1.10，95%CI（1.05，1.15），P＜0.000 1]（圖 4）。16個研究 [15, 17, 18, 21, 25, 28-31, 33, 36, 38, 39, 44, 45, 47]根據疾病分度進行了亞組分析，結果顯示：中、重度異位的治愈率，聚焦超聲高于微波，且差異有統計學意義[Ⅱ度：RR=1.11，95%CI（1.02，1.20），P=0.01；Ⅲ度：RR=1.27，95%CI（1.02，1.59），P=0.03]，對輕度異位的治愈率差異無統計學意義。
圖4
兩組治愈率比較的Meta分析
2.3.4 總有效率
共納入31個研究[13, 15, 17, 18, 21, 25, 28, 29, 31, 33, 36, 38, 39, 45, 47]（n=11 108），隨機效應模型Meta分析結果顯示：聚焦超聲治療宮頸柱狀上皮異位的總有效率高于微波，且差異有統計學意義[RR=1.04，95%CI（1.02，1.06），P=0.000 5]（圖 5）。亞組分析結果顯示：對輕、中、重度異位的總有效率差異均無統計學意義。
圖5
兩組總有效率比較的Meta分析
2.3.5 復發率
共納入3個研究 [20, 22, 24]（n=1 791），隨機效應模型Meta分析結果顯示：聚焦超聲治療宮頸柱狀上皮異位的復發率低于微波，但差異無統計學意義[RR=0.13，95%CI（0.02，1.00），P=0.05]（圖 6）。
圖6
兩組復發率比較的Meta分析
2.4 發表偏倚
見圖 7～10。漏斗圖結果提示兩組的陰道排液率及總有效率可能存在發表偏倚。僅3個研究報道了治療后的復發率，提示可能存在發表偏倚。
圖7
基于陰道出血率的倒漏斗圖
圖8
基于陰道排液率的倒漏斗圖
圖9
基于治愈率的倒漏斗圖
圖10
基于總有效率的倒漏斗圖
3 討論
“宮頸糜爛”這一婦科臨床術語源于1850年 [48]，主要表現為陰道分泌物增加、盆腔痛和性交出血，影響患者的生活質量，被認為是慢性宮頸炎最常見的病理表現之一。隨著物理檢查技術和病理學的發展，人們對其發生機制有了新的認識。陰道鏡檢結果及病理學家認為：“宮頸糜爛”并非上皮的真正脫落，而是單層柱狀上皮不同程度覆蓋外子宮頸形成的“糜爛樣”外觀。1991年Chang提出將“宮頸糜爛”改為“宮頸柱狀上皮異位” [48]。
正常宮頸由外子宮頸的復層鱗狀上皮和宮頸內膜的單層柱狀上皮覆蓋 [49]，宮頸柱狀上皮異位不僅會增加HIV、HPV及沙眼衣原體等STD的風險 [6, 10, 12]，還會降低患者的生活質量，所以尋找對該病安全有效的治療方法對改善患者生活質量和降低感染風險至關重要。
“超聲聚焦刀”是我國1999年自主研發的一種醫療器械，臨床上已用于良、惡性腫瘤，婦科疾病，鼻炎的治療 [50]。Yang等 [14]的系統評價顯示：微波治療能改善異位宮頸的外觀，但不清楚是否還有其他益處。本研究旨在比較聚焦超聲與微波治療宮頸柱狀上皮異位的安全性及有效性。研究結果顯示兩種療法均能改善宮頸外觀及臨床癥狀，聚焦超聲的有效性略優于微波，不良反應低于微波。除輕度異位外，治愈率的總結果與亞組結果一致，總有效率的總結果與亞組結果不一致，可能與對總有效率的判斷標準不一有關，提示治愈率指標更適用于對臨床療效的判定。陰道出血率和陰道排液率的總結果與亞組結果一致，提示安全性結果較穩健。微波和聚焦超聲作為臨床常用的物理療法，還用于其他婦科疾病的治療，包括子宮頸上皮內瘤樣變（CIN）、尖銳濕疣和外陰上皮內非瘤樣變。段潔等 [51]的研究顯示，聚焦超聲治療CIN后的陰道出血時間（FU：11.9 d，MW：18.2 d）和排液時間（FU：10.6 d，MW：21.3 d）均短于微波；袁小芳等 [52]和張勝蓮等 [53]的研究顯示，聚焦超聲對尖銳濕疣和外陰上皮內非瘤樣變的治愈率均高于微波。由上述研究結果可見，聚焦超聲與微波對宮頸疾病和外陰疾病均具有良好的療效，但不良反應發生率更低。
治療宮頸疾病要盡量避免瘢痕形成，以免影響婦女的生育功能 [13, 22, 24, 39, 41]。微波治療時在局部組織產生高熱，主要破壞病變組織表面，對深部病變組織的治療相對困難，常有瘢痕形成，不適用于未生育婦女 [15, 17, 18]。聚焦超聲有良好的組織穿透性、定位性和能量沉積性，治療后不損傷宮頸黏膜，保持表層組織完整，僅出現一過性水腫，無瘢痕形成，適用于未生育婦女 [13, 19, 21]。李成志等 [54]和林川等 [55]的研究顯示，聚焦超聲治療后宮頸及外陰無瘢痕形成，能恢復正常外觀和彈性。這可能與超聲可加速細胞增殖，促進蛋白質和血管形成，從而改善真皮內的微循環及局部組織營養有關。
本研究的局限性：① 聚焦超聲是中國自主研發的醫療設備，且西方認為宮頸柱狀上皮異位不需治療，所以我們納入的患者全部來自有癥狀的中國人群；② 研究間異質性較大，這可能與對結局指標判效標準不統一有關，通過對可得數據進行亞組分析，異質性有所降低；③ 本研究納入的原始研究多由一線醫生撰寫，大多未接受過系統培訓，設計和實施質量參差不齊，整體質量不高；④ 我們未能核實“隨機”的真實性。
綜上所述，當前證據顯示，聚焦超聲與微波均為宮頸柱狀上皮異位的有效治療方法，但聚焦超聲的安全性優于微波。潛在的發表偏倚和納入研究的低質量，不同程度降低了本系統評價結果的可靠性，尚需聚焦超聲治療宮頸柱狀上皮異位的高質量臨床研究完善本研究結果。
