引用本文： 王應強, 李向蓮, 李幼平, 羅倩倩. 高強度聚焦超聲治療骨腫瘤療效及安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(3): 327-334. doi: 10.7507/1672-2531.20150055 復制
骨腫瘤分為原發性和轉移性骨腫瘤，是一種致殘、致死率較高的疾病，嚴重影響患者的生活質量。據估計，美國每年約有2 900例原發性骨腫瘤新發病例，占所有腫瘤的0.2% [1]。中國2003年至2007年骨腫瘤粗發病率1.79/10萬，其中城市1.72/10萬，農村2.01/10萬，骨腫瘤占全部惡性腫瘤發病的0.67%，居第24位 [2]。
保守手術切除是治療原發性骨腫瘤的主要方法，約80%保守手術切除能改善骨肉瘤患者的生存率；截肢術僅用于不能傳統保守手術治療的患者 [3, 4]，如巨大腫塊侵及血管和神經，切除無功能的肢體或腫瘤繼發感染 [3]。但有研究結果顯示，手術創傷可能會促進惡性腫瘤組織的播散和轉移 [5, 6]。高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）是我國具有自主知識產權的大型醫療設備，也是一種無創技術，具有較高精確聚焦定位及瞬間產生高溫局部消融腫瘤組織的能力 [7]。HIFU現已成為繼手術，放化療等之后治療惡性骨腫瘤的新手段之一，但目前尚無評價其有效性和安全性的系統評價。本研究旨在全面系統檢索HIFU治療骨腫瘤的臨床證據，綜合評價其有效性和安全性，為臨床決策提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗、非隨機對照試驗、隊列研究、病例系列或病例報告研究。文種不限。
1.1.2 研究人群
骨腫瘤患者，包括惡性骨腫瘤和良性骨腫瘤。
1.1.3 干預措施
HIFU或HIFU 聯合其他治療措施。
1.1.4 對照措施
放/化療或其他對照治療。
1.1.5 結局指標
有效性：總生存率（1、2、3和5年）、生活質量（QoL）、完全緩解率、部分緩解率和疼痛緩解率。安全性：病死率、復發率（1、2、3和5年）、局部復發率、截肢率和不良反應發生率。
1.2 排除標準
① 會議摘要、綜述、信、譯文等；② 無相關結局指標的研究；③ 若同一研究團隊發表不同研究階段的研究成果，本文僅納入該研究的最終成果數據。
1.3 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI和VIP數據庫，收集關于HIFU治療骨腫瘤有效性和安全性的臨床研究，檢索時限均從建庫至2014年8月。以MeSH主題詞結合自由詞制定檢索式：[高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound） AND 骨腫瘤（bone tumor/bone cancer/bone neoplasms） OR 骨癌（bone carcinoma） OR 骨肉瘤（bone sarcoma）]。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 carcinoma[MeSH Terms] #2 sarcoma[MeSH Terms] #3 neoplasms[MeSH Terms] #4 tumor[Title/Abstract] #5 cancer[Title/Abstract] #6 bone and bones[MeSH Terms] #7 skeleton[MeSH Terms] #8 high intensity focused ultrasound ablation[MeSH Terms] #9 hifu[Text Word] #10 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 #11 #5 OR #6 #12 #8 OR #9 #13 #10 OR #11 OR #12
1.4 文獻篩選、資料提取與質量評價
我們根據PRISMA指南檢索及篩選文獻 [8]。2名評價者（王應強和羅倩倩）根據預先設定好的納入與排除標準，獨立瀏覽文題和摘要篩選文獻，必要時查看全文以便取舍。對符合納入標準的文獻，由這2名評價者使用統一的資料提取表獨立提取資料，如遇分歧通過協商解決或交由第三方（李幼平）裁定。資料提取內容包括第一作者、發表時間、研究類型、納入標準、例數、性別、干預措施、對照措施、干預次數，干預設備型號、輔助治療手段、腫瘤大小、隨訪時間、臨床結局等。
由2名評價者（王應強和羅倩倩）獨立評價納入研究的方法學質量。按Cochrane系統評價手冊5.1.0版 [9]（Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions）推薦的質量評價標準評價所納入隨機對照試驗和非隨機對照試驗的方法學質量；借鑒美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）對觀察性研究的質量評價標準評價橫斷面研究的方法學質量 [10]。用GRAD Epro 3.6軟件評價Meta分析相關結局指標的總體證據質量。
1.5 統計分析
使用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。對二分類變量，隨機對照試驗的療效統計量用相對危險度（RR）表示，非隨機對照試驗用OR表示，同時計算95%可信區間（Confidence Interval，CI）。對連續性變量，主要用MD及其95%CI表示。當I2≥ 50%，P＜0.05時采用隨機效應模型進行Meta分析；當I2＜50%，P≥ 0.05時采用固定效應模型進行Meta分析。若納入研究資料不能定量合成，則采用定性分析的方法描述研究結果。P＜0.05時可認為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
如圖 1所示，初篩后共納入45個研究，經查看全文后共排除35篇文獻，其中16篇文獻未報道相關結局指標；7篇為HIFU治療后的護理研究，且缺乏有效的結局指標；6篇為關于HIFU的研究綜述或介紹；2篇為譯文摘要，1篇針對晚期盆腔內復發或轉移腫瘤的研究。另外，陳文直等分別于2010年 [11]、2002年 [12]和2001年 [13]發表了3篇關于HIFU治療原發性惡性骨腫瘤的研究，為避免樣本被重復報道，本文僅納入2010年報道數據最全的這篇研究 [11]。曾燕等 [14, 15]于2000年發表了2篇關于HIFU治療惡性骨腫瘤的研究，本文也僅納入樣本更大的1篇文章 [15]。最終納入10篇文獻 [11, 15-23]，均為病例系列研究，發表于2000年至2013年（圖 1）。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
本研究納入10篇文獻均為病例系列研究，研究疾病為骨惡性腫瘤，僅寇海燕等 [22]的研究納入8例良性骨腫瘤；7個研究報告了腫瘤的部位 [11, 15, 17, 18, 20, 22, 23]，2個研究報告了腫瘤的臨床分期 [11, 23]。10個研究共納入257例患者，每個研究為9例～80例，男性占44.4%～70.8%，平均年齡19～65.5歲，平均隨訪15.5～36.8月。研究干預措施為HIFU治療，其HIFU型號主要為重慶JC-A型聚焦超聲系統（6個研究 [11, 17, 18, 21, 23]），其次為北京FEP-BY02型高聚焦超聲治療機（2個研究 [19, 20]）和HIFU樣機 [16]。5個研究報告了HIFU治療前后使用化/放療等輔助治療的情況 [11, 15, 17, 21, 22]，且化放療方案因腫瘤類型不同而有差異（表 1）。
表1
納入研究的基本特征
2.3 質量評價
所有研究均能清楚描述病例資料的來源、收集的時間段、對主要結局指標的檢測及病例的應答情況等信息，但未清楚說明所收集的研究對象是否為連續觀察，也未報道如何評價和控制混雜因素的措施及如何處理缺失數據。僅2篇文獻詳細闡述了病例的納入與排除標準 [11, 17]，1篇研究解釋了排除患者的理由 [11]；7篇研究報道了隨訪結果 [11, 17, 18-20, 22, 23]。因此，本文納入研究可能存在較高的偏倚風險（表 2）。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 HIFU治療骨腫瘤的有效性和安全性評價
2.4.1 有效性
2個研究 [19, 21]報道了HIFU治療骨腫瘤的臨床轉歸。胡文莉等 [19]報道HIFU治療骶骨腫瘤的完全緩解率63.2%，部分緩解率為15.8%，僅1例（5.3%）進展。李靜等 [21]報道HIFU治療骨/軟組織惡性腫瘤的完全緩解率為0，部分緩解率為11.1%，但77.8%（7/9）的患者處于穩定狀態。4個研究 [16, 18, 21, 23]報道了骨腫瘤患者HIFU治療后疼痛緩解率均達到100%。2個研究報道了總生存率指標，Chen等 [11]報道了HIFU治療原發性骨腫瘤的1年、2年、3年和5年的總生存率分別為89.8%、72.3%、60.5%和50.5%；Ⅱb期骨腫瘤患者的1年、2年、3年和5年的總生存率分別為93.3%、82.4%、75%和63.7%；Ⅲ期骨腫瘤患者的1年、2年、3年和5年的總生存率分別為79.2%、42.2%、21.1%和15.8%。李偉兵等 [23]報道HIFU治療惡性骨腫瘤的1年總生存率為80%（表 3）。
表3
HIFU治療骨腫瘤的有效性與安全性
2.4.2 安全性
如表 3所示，2個研究報道了HIFU治療骨腫瘤的局部復發率，分別為9.1% [17]和7.2% [11]。Chen等 [11]報道了HIFU治療原發性骨腫瘤的1年、2年、3年和5年復發率分別為0、6.2%、11.8%和11.8%。6個研究 [15, 17, 18, 20, 22, 23]報道HIFU治療骨腫瘤的病死率為2.3%～63.6%；2個研究 [15, 22]報道了截肢率分別為2.3%和6.7%。8個研究報道了不良反應，其中5個研究 [11, 17, 19-21, 22]報道在HIFU治療過程中治療區會有可耐受的局部輕、中度疼痛（發生率為7.7%～100%，治療后2～3天內消失，故本文未將其納入不良反應）。3個研究 [11, 18, 23]報道HIFU治療后70例次不良反應（70/257，27.2%），主要為輕度灼傷（21/257，8.2%）、Ⅰ度燒傷(16/257，6.2%）、神經損傷（10/257，3.9%）、骨折（6/257，2.3%）等（表 4）。
表4
HIFU治療骨腫瘤的不良反應（n=70）
3 討論
3.1 HIFU與其他干預措施治療骨腫瘤的臨床療效比較
骨腫瘤分為原發性或轉移性骨腫瘤，原發性骨腫瘤以骨肉瘤最常見，其次是尤文肉瘤 [1]。保守手術切除術仍為目前治療骨腫瘤的主要方法，其次是放化療。當患者不能保守手術切除或切除術后療效不佳時，可采用截肢術。研究顯示，骨肉瘤患者接受保肢手術和接受截肢手術的5年生存率分別為72.7%和60.1% [24]，接受Dia方案（順鉑-異環磷酰胺-阿霉素）化療患者的5年總生存率為61.5% [25]，手術前后接受高劑量氨甲喋呤等化療藥物治療患者的3年總生存率可達85.7% [26]。骨肉瘤最好發于股骨，其次為脛骨 [4]。膝關節周圍骨腫瘤保肢手術的5年生存率為61.8% [27]，脛骨遠端骨肉瘤保肢手術和截肢術的1年和2年生存率類似（84% vs. 74%），局部復發率也相似（13% vs. 0，P=0.238），但保肢手術患者的MSTS功能得分更高（76% vs. 71%） [4]。一項惡性骨盆腫瘤保肢術后隨訪23年至28年的臨床研究結果顯示：僅3例軟骨肉瘤發生局部復發，復發率為12.5% [28]。
HIFU作為一種具有精確聚焦定位及組織消融能力的無創技術，可在一定程度降低骨腫瘤患者的截肢風險，保肢率可達95% [15]。本研究結果顯示，HIFU治療惡性骨腫瘤的近期部分緩解率為11%～16% [19, 21]，甚至完全緩解率可達60% [18]。Chen等 [11]報道了HIFU治療原發性骨腫瘤的5年生存率為50.5%，尤對臨床分期為Ⅱb期的患者，其5年生存率為63.6%，遠高于Ⅲ期患者（15.8%）。李偉兵等 [23]也報道了HIFU治療惡性骨腫瘤的1年生存率達80%。HIFU治療骨腫瘤局部復發率為7%～9%，2年和3年復發率約為12%，與保肢術或截肢術的復發率基本相似。但筆者尚未檢索到有關HIFU與保肢術或截肢術等治療骨腫瘤的臨床對照研究，故本文尚無法準確評價HIFU與這些干預措施在改善患者結局方面的優劣。
3.2 HIFU治療骨腫瘤的主要不良反應
HIFU治療骨腫瘤的常見不良反應主要為皮膚灼傷或燒傷，這與HIFU的工作原理密切相關。HIFU是利用高強度超聲波在組織內聚集，焦域內產生瞬態高溫達65℃以上，從而導致靶區內組織發生凝固性壞死，達到切除腫瘤細胞的目的 [22]。輕度灼傷或燒傷通常1～2周恢復，甚至無需處理 [11]。中、重度燒傷需及時對癥處理，避免發生繼發性感染。神經損傷也是HIFU較常見不良反應之一，主要因一些惡性骨腫瘤可能侵及骨膜或周圍軟組織，且常將血管及神經包裹其中，當用HIFU在切除這些腫瘤組織時，不可避免會傷及神經 [22]。一些患者在HIFU治療后也會出現如骨折、肢體麻木、韌帶松弛等不良反應，經過對癥處理或手術后癥狀可緩解。
3.3 原始文獻的設計及報告質量對臨床結局的影響
本文納入的10篇原始研究，僅2個研究報告了腫瘤的臨床分期 [11, 23]，且只有Chen等 [11]的研究報告了不同臨床分期患者的長期臨床結局。除李仲全等 [16]的研究針對單一的骨肉瘤患者外，其余9個研究包含的瘤種多樣，涉及病灶部位較多。但基于原始文獻報告質量的限制，筆者無法準確評價HIFU治療某單一瘤種（如骨肉瘤、尤文氏肉瘤）的臨床效果，也無法判斷HIFU在治療不同部位骨腫瘤的臨床效果及其在生活質量方面是否有差異。另外，本文所納入研究均為病例系列研究，未設置對照措施，且多數研究在HIFU治療前或后會針對不同的瘤種進行輔助放化療，故筆者尚難以準確判定HIFU治療骨腫瘤的凈效應，但也不能排除HIFU治療前后輔助放化療對消滅微小亞臨床轉移灶，防止術后復發、轉移及提高生存率具有一定協同作用 [23]。因此，筆者建議在后續開展有關HIFU治療骨腫瘤的原始研究時，應注重把控其研究設計和報告質量，尤其應針對不同瘤種、臨床分期及病灶部位設計相應的臨床對照研究，同時應完整報告患者重要結局指標（Patient important outcome），以便準確判斷HIFU的臨床優勢或局限性。
3.4 局限性
本文納入研究均為病例系列，且樣本量有限，無法采用Meta分析的方法進行定量合成，也未采用GRADEpro工具評價結局指標的證據質量，故本文僅對各研究結果做了定性描述分析，可能在一定程度上影響臨床結局的證據質量。本研究采用AHRQ對觀察性研究的評價標準評價病例系列研究的方法學質量，可能其針對性稍差，但也可在一定程度上反映納入原始研究的偏倚風險。
3.5 結論
HIFU為骨腫瘤患者提供了一種可供選擇的治療方案，加之其是一種無創治療技術，能較大限度減輕因手術帶給患者的痛苦，也能一定程度上降低患者被截肢的風險，從而提高患者的生存質量。但目前尚缺乏HIFU與其他干預措施治療骨腫瘤的比較效果研究，故本文無法比較兩者的利弊。建議后續多開展有關HIFU與其他干預措施（如手術、放/化療）的對照研究，尤其是針對不同瘤種、臨床分期及病灶部位的高質量大樣本的隨機對照臨床研究或隊列研究，以幫助臨床醫師利用充足的證據進行臨床決策。
骨腫瘤分為原發性和轉移性骨腫瘤，是一種致殘、致死率較高的疾病，嚴重影響患者的生活質量。據估計，美國每年約有2 900例原發性骨腫瘤新發病例，占所有腫瘤的0.2% [1]。中國2003年至2007年骨腫瘤粗發病率1.79/10萬，其中城市1.72/10萬，農村2.01/10萬，骨腫瘤占全部惡性腫瘤發病的0.67%，居第24位 [2]。
保守手術切除是治療原發性骨腫瘤的主要方法，約80%保守手術切除能改善骨肉瘤患者的生存率；截肢術僅用于不能傳統保守手術治療的患者 [3, 4]，如巨大腫塊侵及血管和神經，切除無功能的肢體或腫瘤繼發感染 [3]。但有研究結果顯示，手術創傷可能會促進惡性腫瘤組織的播散和轉移 [5, 6]。高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）是我國具有自主知識產權的大型醫療設備，也是一種無創技術，具有較高精確聚焦定位及瞬間產生高溫局部消融腫瘤組織的能力 [7]。HIFU現已成為繼手術，放化療等之后治療惡性骨腫瘤的新手段之一，但目前尚無評價其有效性和安全性的系統評價。本研究旨在全面系統檢索HIFU治療骨腫瘤的臨床證據，綜合評價其有效性和安全性，為臨床決策提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗、非隨機對照試驗、隊列研究、病例系列或病例報告研究。文種不限。
1.1.2 研究人群
骨腫瘤患者，包括惡性骨腫瘤和良性骨腫瘤。
1.1.3 干預措施
HIFU或HIFU 聯合其他治療措施。
1.1.4 對照措施
放/化療或其他對照治療。
1.1.5 結局指標
有效性：總生存率（1、2、3和5年）、生活質量（QoL）、完全緩解率、部分緩解率和疼痛緩解率。安全性：病死率、復發率（1、2、3和5年）、局部復發率、截肢率和不良反應發生率。
1.2 排除標準
① 會議摘要、綜述、信、譯文等；② 無相關結局指標的研究；③ 若同一研究團隊發表不同研究階段的研究成果，本文僅納入該研究的最終成果數據。
1.3 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI和VIP數據庫，收集關于HIFU治療骨腫瘤有效性和安全性的臨床研究，檢索時限均從建庫至2014年8月。以MeSH主題詞結合自由詞制定檢索式：[高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound） AND 骨腫瘤（bone tumor/bone cancer/bone neoplasms） OR 骨癌（bone carcinoma） OR 骨肉瘤（bone sarcoma）]。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 carcinoma[MeSH Terms] #2 sarcoma[MeSH Terms] #3 neoplasms[MeSH Terms] #4 tumor[Title/Abstract] #5 cancer[Title/Abstract] #6 bone and bones[MeSH Terms] #7 skeleton[MeSH Terms] #8 high intensity focused ultrasound ablation[MeSH Terms] #9 hifu[Text Word] #10 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 #11 #5 OR #6 #12 #8 OR #9 #13 #10 OR #11 OR #12
1.4 文獻篩選、資料提取與質量評價
我們根據PRISMA指南檢索及篩選文獻 [8]。2名評價者（王應強和羅倩倩）根據預先設定好的納入與排除標準，獨立瀏覽文題和摘要篩選文獻，必要時查看全文以便取舍。對符合納入標準的文獻，由這2名評價者使用統一的資料提取表獨立提取資料，如遇分歧通過協商解決或交由第三方（李幼平）裁定。資料提取內容包括第一作者、發表時間、研究類型、納入標準、例數、性別、干預措施、對照措施、干預次數，干預設備型號、輔助治療手段、腫瘤大小、隨訪時間、臨床結局等。
由2名評價者（王應強和羅倩倩）獨立評價納入研究的方法學質量。按Cochrane系統評價手冊5.1.0版 [9]（Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions）推薦的質量評價標準評價所納入隨機對照試驗和非隨機對照試驗的方法學質量；借鑒美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）對觀察性研究的質量評價標準評價橫斷面研究的方法學質量 [10]。用GRAD Epro 3.6軟件評價Meta分析相關結局指標的總體證據質量。
1.5 統計分析
使用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。對二分類變量，隨機對照試驗的療效統計量用相對危險度（RR）表示，非隨機對照試驗用OR表示，同時計算95%可信區間（Confidence Interval，CI）。對連續性變量，主要用MD及其95%CI表示。當I2≥ 50%，P＜0.05時采用隨機效應模型進行Meta分析；當I2＜50%，P≥ 0.05時采用固定效應模型進行Meta分析。若納入研究資料不能定量合成，則采用定性分析的方法描述研究結果。P＜0.05時可認為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
如圖 1所示，初篩后共納入45個研究，經查看全文后共排除35篇文獻，其中16篇文獻未報道相關結局指標；7篇為HIFU治療后的護理研究，且缺乏有效的結局指標；6篇為關于HIFU的研究綜述或介紹；2篇為譯文摘要，1篇針對晚期盆腔內復發或轉移腫瘤的研究。另外，陳文直等分別于2010年 [11]、2002年 [12]和2001年 [13]發表了3篇關于HIFU治療原發性惡性骨腫瘤的研究，為避免樣本被重復報道，本文僅納入2010年報道數據最全的這篇研究 [11]。曾燕等 [14, 15]于2000年發表了2篇關于HIFU治療惡性骨腫瘤的研究，本文也僅納入樣本更大的1篇文章 [15]。最終納入10篇文獻 [11, 15-23]，均為病例系列研究，發表于2000年至2013年（圖 1）。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
本研究納入10篇文獻均為病例系列研究，研究疾病為骨惡性腫瘤，僅寇海燕等 [22]的研究納入8例良性骨腫瘤；7個研究報告了腫瘤的部位 [11, 15, 17, 18, 20, 22, 23]，2個研究報告了腫瘤的臨床分期 [11, 23]。10個研究共納入257例患者，每個研究為9例～80例，男性占44.4%～70.8%，平均年齡19～65.5歲，平均隨訪15.5～36.8月。研究干預措施為HIFU治療，其HIFU型號主要為重慶JC-A型聚焦超聲系統（6個研究 [11, 17, 18, 21, 23]），其次為北京FEP-BY02型高聚焦超聲治療機（2個研究 [19, 20]）和HIFU樣機 [16]。5個研究報告了HIFU治療前后使用化/放療等輔助治療的情況 [11, 15, 17, 21, 22]，且化放療方案因腫瘤類型不同而有差異（表 1）。
表1
納入研究的基本特征
2.3 質量評價
所有研究均能清楚描述病例資料的來源、收集的時間段、對主要結局指標的檢測及病例的應答情況等信息，但未清楚說明所收集的研究對象是否為連續觀察，也未報道如何評價和控制混雜因素的措施及如何處理缺失數據。僅2篇文獻詳細闡述了病例的納入與排除標準 [11, 17]，1篇研究解釋了排除患者的理由 [11]；7篇研究報道了隨訪結果 [11, 17, 18-20, 22, 23]。因此，本文納入研究可能存在較高的偏倚風險（表 2）。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 HIFU治療骨腫瘤的有效性和安全性評價
2.4.1 有效性
2個研究 [19, 21]報道了HIFU治療骨腫瘤的臨床轉歸。胡文莉等 [19]報道HIFU治療骶骨腫瘤的完全緩解率63.2%，部分緩解率為15.8%，僅1例（5.3%）進展。李靜等 [21]報道HIFU治療骨/軟組織惡性腫瘤的完全緩解率為0，部分緩解率為11.1%，但77.8%（7/9）的患者處于穩定狀態。4個研究 [16, 18, 21, 23]報道了骨腫瘤患者HIFU治療后疼痛緩解率均達到100%。2個研究報道了總生存率指標，Chen等 [11]報道了HIFU治療原發性骨腫瘤的1年、2年、3年和5年的總生存率分別為89.8%、72.3%、60.5%和50.5%；Ⅱb期骨腫瘤患者的1年、2年、3年和5年的總生存率分別為93.3%、82.4%、75%和63.7%；Ⅲ期骨腫瘤患者的1年、2年、3年和5年的總生存率分別為79.2%、42.2%、21.1%和15.8%。李偉兵等 [23]報道HIFU治療惡性骨腫瘤的1年總生存率為80%（表 3）。
表3
HIFU治療骨腫瘤的有效性與安全性
2.4.2 安全性
如表 3所示，2個研究報道了HIFU治療骨腫瘤的局部復發率，分別為9.1% [17]和7.2% [11]。Chen等 [11]報道了HIFU治療原發性骨腫瘤的1年、2年、3年和5年復發率分別為0、6.2%、11.8%和11.8%。6個研究 [15, 17, 18, 20, 22, 23]報道HIFU治療骨腫瘤的病死率為2.3%～63.6%；2個研究 [15, 22]報道了截肢率分別為2.3%和6.7%。8個研究報道了不良反應，其中5個研究 [11, 17, 19-21, 22]報道在HIFU治療過程中治療區會有可耐受的局部輕、中度疼痛（發生率為7.7%～100%，治療后2～3天內消失，故本文未將其納入不良反應）。3個研究 [11, 18, 23]報道HIFU治療后70例次不良反應（70/257，27.2%），主要為輕度灼傷（21/257，8.2%）、Ⅰ度燒傷(16/257，6.2%）、神經損傷（10/257，3.9%）、骨折（6/257，2.3%）等（表 4）。
表4
HIFU治療骨腫瘤的不良反應（n=70）
3 討論
3.1 HIFU與其他干預措施治療骨腫瘤的臨床療效比較
骨腫瘤分為原發性或轉移性骨腫瘤，原發性骨腫瘤以骨肉瘤最常見，其次是尤文肉瘤 [1]。保守手術切除術仍為目前治療骨腫瘤的主要方法，其次是放化療。當患者不能保守手術切除或切除術后療效不佳時，可采用截肢術。研究顯示，骨肉瘤患者接受保肢手術和接受截肢手術的5年生存率分別為72.7%和60.1% [24]，接受Dia方案（順鉑-異環磷酰胺-阿霉素）化療患者的5年總生存率為61.5% [25]，手術前后接受高劑量氨甲喋呤等化療藥物治療患者的3年總生存率可達85.7% [26]。骨肉瘤最好發于股骨，其次為脛骨 [4]。膝關節周圍骨腫瘤保肢手術的5年生存率為61.8% [27]，脛骨遠端骨肉瘤保肢手術和截肢術的1年和2年生存率類似（84% vs. 74%），局部復發率也相似（13% vs. 0，P=0.238），但保肢手術患者的MSTS功能得分更高（76% vs. 71%） [4]。一項惡性骨盆腫瘤保肢術后隨訪23年至28年的臨床研究結果顯示：僅3例軟骨肉瘤發生局部復發，復發率為12.5% [28]。
HIFU作為一種具有精確聚焦定位及組織消融能力的無創技術，可在一定程度降低骨腫瘤患者的截肢風險，保肢率可達95% [15]。本研究結果顯示，HIFU治療惡性骨腫瘤的近期部分緩解率為11%～16% [19, 21]，甚至完全緩解率可達60% [18]。Chen等 [11]報道了HIFU治療原發性骨腫瘤的5年生存率為50.5%，尤對臨床分期為Ⅱb期的患者，其5年生存率為63.6%，遠高于Ⅲ期患者（15.8%）。李偉兵等 [23]也報道了HIFU治療惡性骨腫瘤的1年生存率達80%。HIFU治療骨腫瘤局部復發率為7%～9%，2年和3年復發率約為12%，與保肢術或截肢術的復發率基本相似。但筆者尚未檢索到有關HIFU與保肢術或截肢術等治療骨腫瘤的臨床對照研究，故本文尚無法準確評價HIFU與這些干預措施在改善患者結局方面的優劣。
3.2 HIFU治療骨腫瘤的主要不良反應
HIFU治療骨腫瘤的常見不良反應主要為皮膚灼傷或燒傷，這與HIFU的工作原理密切相關。HIFU是利用高強度超聲波在組織內聚集，焦域內產生瞬態高溫達65℃以上，從而導致靶區內組織發生凝固性壞死，達到切除腫瘤細胞的目的 [22]。輕度灼傷或燒傷通常1～2周恢復，甚至無需處理 [11]。中、重度燒傷需及時對癥處理，避免發生繼發性感染。神經損傷也是HIFU較常見不良反應之一，主要因一些惡性骨腫瘤可能侵及骨膜或周圍軟組織，且常將血管及神經包裹其中，當用HIFU在切除這些腫瘤組織時，不可避免會傷及神經 [22]。一些患者在HIFU治療后也會出現如骨折、肢體麻木、韌帶松弛等不良反應，經過對癥處理或手術后癥狀可緩解。
3.3 原始文獻的設計及報告質量對臨床結局的影響
本文納入的10篇原始研究，僅2個研究報告了腫瘤的臨床分期 [11, 23]，且只有Chen等 [11]的研究報告了不同臨床分期患者的長期臨床結局。除李仲全等 [16]的研究針對單一的骨肉瘤患者外，其余9個研究包含的瘤種多樣，涉及病灶部位較多。但基于原始文獻報告質量的限制，筆者無法準確評價HIFU治療某單一瘤種（如骨肉瘤、尤文氏肉瘤）的臨床效果，也無法判斷HIFU在治療不同部位骨腫瘤的臨床效果及其在生活質量方面是否有差異。另外，本文所納入研究均為病例系列研究，未設置對照措施，且多數研究在HIFU治療前或后會針對不同的瘤種進行輔助放化療，故筆者尚難以準確判定HIFU治療骨腫瘤的凈效應，但也不能排除HIFU治療前后輔助放化療對消滅微小亞臨床轉移灶，防止術后復發、轉移及提高生存率具有一定協同作用 [23]。因此，筆者建議在后續開展有關HIFU治療骨腫瘤的原始研究時，應注重把控其研究設計和報告質量，尤其應針對不同瘤種、臨床分期及病灶部位設計相應的臨床對照研究，同時應完整報告患者重要結局指標（Patient important outcome），以便準確判斷HIFU的臨床優勢或局限性。
3.4 局限性
本文納入研究均為病例系列，且樣本量有限，無法采用Meta分析的方法進行定量合成，也未采用GRADEpro工具評價結局指標的證據質量，故本文僅對各研究結果做了定性描述分析，可能在一定程度上影響臨床結局的證據質量。本研究采用AHRQ對觀察性研究的評價標準評價病例系列研究的方法學質量，可能其針對性稍差，但也可在一定程度上反映納入原始研究的偏倚風險。
3.5 結論
HIFU為骨腫瘤患者提供了一種可供選擇的治療方案，加之其是一種無創治療技術，能較大限度減輕因手術帶給患者的痛苦，也能一定程度上降低患者被截肢的風險，從而提高患者的生存質量。但目前尚缺乏HIFU與其他干預措施治療骨腫瘤的比較效果研究，故本文無法比較兩者的利弊。建議后續多開展有關HIFU與其他干預措施（如手術、放/化療）的對照研究，尤其是針對不同瘤種、臨床分期及病灶部位的高質量大樣本的隨機對照臨床研究或隊列研究，以幫助臨床醫師利用充足的證據進行臨床決策。
