引用本文： 王崇, 張晶鑌, 李瑞飛, 孫偲豪, 鄒梅娟, 程剛. 二肽基肽酶-4抑制劑對于2型糖尿病患者心血管風險的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(3): 312-319. doi: 10.7507/1672-2531.20150053 復制
糖尿病是心血管疾病的高危因素，糖尿病患者心血管疾病相關死亡率高達70% [1]。與非糖尿病人群相比，糖尿病男性患者發生心血管疾病的危險率高2～3倍，女性患者高3～4倍。因而防治和治療心血管疾病，對于糖尿病患者來說至關重要。DPP-4抑制劑是治療2型糖尿病的新型藥物，包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀和阿格列汀等。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是腸道的L細胞分泌的激素，能夠通過促進胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌、減慢胃排空，從而發揮降糖作用。生理情況下，GLP-1迅速被DPP-4降解，而DPP-4抑制劑能延緩GLP-1的降解，從而發揮降糖作用。《新英格蘭醫學雜志》于2007年5月發表的一項Meta分析指出，羅格列酮可能增加心肌梗死發病率和心血管疾病死亡率 [2]，引發了諸多學者對長期降糖藥物心血管安全性問題的廣泛關注。DPP-4抑制劑作為一類新的降糖藥，其心血管安全性也受到越來越多的關注。但由于臨床研究設計、結局判斷、統計方法的不同，目前尚無定論。因此，本研究采用Meta分析的方法，對DPP-4抑制劑治療2型糖尿病時發生心血管疾病的風險進行綜合分析，以期為臨床決策提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
有關DPP-4抑制劑對于2型糖尿病患者的臨床隨機對照試驗（RCT），文種限英文。
1.1.2 研究對象
2型糖尿病患者，服藥周期≥ 24周。
1.1.3 干預措施
試驗組采用DPP-4抑制劑單藥治療，對照組為空白對照或其他口服降糖藥物單藥或聯合用藥治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：心血管不良事件（心源性死亡、非致死性心肌梗死、急性冠脈綜合征、卒中、心律失常、心衰）發生率；次要結局指標：高血壓事件發生率。
1.1.5 排除標準
無法提取數據的文獻、綜述和摘要等。
1.2 文獻檢索
計算機檢索The Cochrane Library（2014年第2期）、PubMed、Elsevier ScienceDirect和EMbase數據庫，收集有關DPP-4抑制劑治療2型糖尿病患者的RCT，檢索時限均為建庫至2014年2月。檢索詞包括DPP4i、dipeptidyl peptidase-4 inhibitors、alogliptin、dutogliptin、linagliptin、saxagliptin、sitagliptin、vildagliptin、gliptins、clinical trial、randomized controlled trial、controlled clinical trial、randomized、randomly、mellitus、diabetes mellitus、type Ⅱdiabetes mellitus、T2DM。以PubMed數據庫為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 DPP4i [ab/ti/kw] #2 dipeptidyl peptidase-4 inhibitors [ab/ti/kw] #3 alogliptin [ab/ti/kw] #4 dutogliptin [ab/ti/kw] #5 linagliptin [ab/ti/kw] #6 saxagliptin [ab/ti/kw] #7 sitagliptin [ab/ti/kw] #8 vildagliptin [ab/ti/kw] #9 gliptins [ab/ti/kw] #10 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 clinical trial [pt] #12 randomized controlled trial [pt] #13 controlled clinical trial [pt] #14 randomized [tiab] #15 randomly [tiab] #16 #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 #17 mellitus [ab/ti/kw] #18 diabetes mellitus [ab/ti/kw] #19 type Ⅱdiabetes mellitus [ab/ti/kw] #20 T2DM [ab/ti/kw] #21 #17 OR #18 OR #19 OR #20 #22 #10 AND #16 AND #21 [ab/ti/kw]
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位研究者按照納入與排除標準篩選文獻和提取資料，若遇分歧，則討論解決。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容包括研究的一般信息、納入對象的一般特征、疾病特征、干預方案及結局指標等。
1.4 質量評價
納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估 [3]工具進行評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%CI為效應分析統計量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析，同時結合I2定量判斷異質性的大小。若P＞0.10且I2＜50%，可認為各研究結果間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析。若P＜0.1和/或I2≥ 50%，則進一步分析異質性的來源，在無明顯臨床異質性時，采用隨機效應模型進行Meta分析，在存在明顯臨床異質性時，采用亞組分析等方法進行處理，或僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻978篇。經逐層篩選，最終納入20個研究 [4-23]。文獻篩選流程和結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
各納入研究的基本特征見表 1。納入研究的方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要結局指標
① 心血管不良事件：共納入20個研究 [4-23]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組心血管不良事件發生率差異無統計學意義[RR=0.86，95%CI（0.62，1.20），P=0.38]（圖 2）。按DPP-4抑制劑的種類、對照藥物的種類、患者服用DPP-4抑制劑的周期長短進行亞組分析結果顯示：不同DPP-4抑制劑與對照組相比，僅西格列汀亞組差異有統計學意義[RR=0.49，95%CI（0.29，0.82），P=0.007]（表 3）；DPP-4抑制劑與不同對照藥物相比，差異均無有統計學意義（表 3）；服藥周期超過52周亞組差異有統計學意義[RR=0.62，95%CI（0.39，0.97），P=0.04]（表 3）。② 急性冠脈綜合征事件：共納入17個研究 [4, 6-23]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[RR=0.66，95%CI（0.37，1.17），P=0.15]（圖 3）。
圖2
兩組心血管不良事件比較的Meta分析
表3
心血管不良事件的亞組分析
圖3
兩組急性冠脈綜合征事件比較的Meta分析
2.3.2 次要結局指標
高血壓事件：共14個研究 [5, 6-22]報道了高血壓事件，1個研究 [15]因評價標準不一致未納入研究，最終13個研究納入Meta分析，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[RR=1.09，95%CI（0.84，1.40），P=0.52]（圖 4）。按DPP-4抑制劑的種類、對照藥物的種類、患者服用DPP-4抑制劑的周期長短分別進行亞組分析，結果顯示：不同DPP-4抑制劑與對照組相比，兩組差異均無統計學意義（表 4）；DPP-4抑制劑與不同對照藥物相比，兩組差異均無統計學意義（表 4）；不同服藥周期，兩組差異也均無統計學意義（表 4）。
圖4
兩組高血壓事件比較的Meta分析
表4
高血壓事件事件的亞組分析
3 討論
胃腸道細胞分泌的胰高糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）可以調節胰島細胞功能，刺激胰腺產生葡萄糖依賴性胰島素分泌，同時抑制胰高血糖素分泌，延遲胃排空增加飽腹感 [24]。內源性GLP-1和GIP在人體內迅速被DPP-4滅活 [25]。DPP-4抑制劑主要通過阻斷DPP-4酶的活性，使其滅活GLP-1和GIP的作用減弱，從而提高體內GLP-1和GIP 的濃度及延長其活性，進而通過發揮葡萄糖依賴的促胰島素分泌作用，同時抑制胰高糖素分泌、延緩胃排空等來降低血糖 [26]。
DPP-4抑制劑具有控制血糖的作用，其還具有降低血管的氧化應激反應，減少心肌缺血/再灌注損傷，心血管保護等作用 [27-29]。我們的研究提示西格列汀具有一定的心血管保護作用，這與先前的結果類似 [30]。Monami等 [31]的Meta分析提示西格列汀不具有降低心血管不良事件發生風險的能力，而維格列汀可降低其風險，這與本研究之間存在一定的差異，這提示本研究的結論仍需要大樣本來驗證。在急性冠脈綜合癥中，Wu等 [32]的Meta分析未發現DPP-4抑制劑具有增加/降低急性冠脈綜合癥的風險，這與本研究的結論一致。雖然本研究與已發表的幾個Meta分析結果類似，但本研究更具優勢：除觀察到DPP-4抑制劑中西格列汀具有明顯的心血管保護作用外，在此基礎上，我們根據不同種類的DPP-4抑制劑、不同的對照組、不同的服藥周期進行了亞組分析，發現較長周期（超過52周）DPP-4抑制劑的服用，2型糖尿病患者獲益更大。而且，本次Meta分析納入的20個研究中，18個為多中心研究，隨訪時間較長，研究質量均較高。
本系統評價的局限性：① 各RCT中DPP-4抑制劑的用藥劑量并不統一，可能影響Meta分析結果的可靠性；② 僅納入英文文獻，可能存在發表偏倚 [33]；③ 納入研究中，僅Rosenstock等 [17]報道了血脂異常事件，無法進行Meta分析；④ 納入研究均未報告經濟學指標，因此我們未進行相關經濟學分析；⑤ 現有關于DPP-4抑制劑的研究首要目的是評估其血糖控制的有效性、耐受性及其安全性，所有報道的心血管不良事件是從各研究報道的DPP-4抑制劑總體安全性數據中提取出來的，這可能會影響結果。因此，DPP-4抑制劑對于2型糖尿病患者心血管事件風險的最終結論，仍需通過進一步的研究來回答，尤其是通過直接以心血管不良事件為主要終點的大型臨床試驗來回答。
總之，DPP-4抑制劑相對安全，而長期服用西格列汀在治療2型糖尿病的過程中，不但能有效控制血糖，還可讓患者在心血管方面獲益。上述結論仍需進一步開展高質量、大樣本、長期隨訪的前瞻性臨床研究進一步驗證。
糖尿病是心血管疾病的高危因素，糖尿病患者心血管疾病相關死亡率高達70% [1]。與非糖尿病人群相比，糖尿病男性患者發生心血管疾病的危險率高2～3倍，女性患者高3～4倍。因而防治和治療心血管疾病，對于糖尿病患者來說至關重要。DPP-4抑制劑是治療2型糖尿病的新型藥物，包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀和阿格列汀等。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是腸道的L細胞分泌的激素，能夠通過促進胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌、減慢胃排空，從而發揮降糖作用。生理情況下，GLP-1迅速被DPP-4降解，而DPP-4抑制劑能延緩GLP-1的降解，從而發揮降糖作用。《新英格蘭醫學雜志》于2007年5月發表的一項Meta分析指出，羅格列酮可能增加心肌梗死發病率和心血管疾病死亡率 [2]，引發了諸多學者對長期降糖藥物心血管安全性問題的廣泛關注。DPP-4抑制劑作為一類新的降糖藥，其心血管安全性也受到越來越多的關注。但由于臨床研究設計、結局判斷、統計方法的不同，目前尚無定論。因此，本研究采用Meta分析的方法，對DPP-4抑制劑治療2型糖尿病時發生心血管疾病的風險進行綜合分析，以期為臨床決策提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
有關DPP-4抑制劑對于2型糖尿病患者的臨床隨機對照試驗（RCT），文種限英文。
1.1.2 研究對象
2型糖尿病患者，服藥周期≥ 24周。
1.1.3 干預措施
試驗組采用DPP-4抑制劑單藥治療，對照組為空白對照或其他口服降糖藥物單藥或聯合用藥治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：心血管不良事件（心源性死亡、非致死性心肌梗死、急性冠脈綜合征、卒中、心律失常、心衰）發生率；次要結局指標：高血壓事件發生率。
1.1.5 排除標準
無法提取數據的文獻、綜述和摘要等。
1.2 文獻檢索
計算機檢索The Cochrane Library（2014年第2期）、PubMed、Elsevier ScienceDirect和EMbase數據庫，收集有關DPP-4抑制劑治療2型糖尿病患者的RCT，檢索時限均為建庫至2014年2月。檢索詞包括DPP4i、dipeptidyl peptidase-4 inhibitors、alogliptin、dutogliptin、linagliptin、saxagliptin、sitagliptin、vildagliptin、gliptins、clinical trial、randomized controlled trial、controlled clinical trial、randomized、randomly、mellitus、diabetes mellitus、type Ⅱdiabetes mellitus、T2DM。以PubMed數據庫為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 DPP4i [ab/ti/kw] #2 dipeptidyl peptidase-4 inhibitors [ab/ti/kw] #3 alogliptin [ab/ti/kw] #4 dutogliptin [ab/ti/kw] #5 linagliptin [ab/ti/kw] #6 saxagliptin [ab/ti/kw] #7 sitagliptin [ab/ti/kw] #8 vildagliptin [ab/ti/kw] #9 gliptins [ab/ti/kw] #10 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 clinical trial [pt] #12 randomized controlled trial [pt] #13 controlled clinical trial [pt] #14 randomized [tiab] #15 randomly [tiab] #16 #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 #17 mellitus [ab/ti/kw] #18 diabetes mellitus [ab/ti/kw] #19 type Ⅱdiabetes mellitus [ab/ti/kw] #20 T2DM [ab/ti/kw] #21 #17 OR #18 OR #19 OR #20 #22 #10 AND #16 AND #21 [ab/ti/kw]
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位研究者按照納入與排除標準篩選文獻和提取資料，若遇分歧，則討論解決。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容包括研究的一般信息、納入對象的一般特征、疾病特征、干預方案及結局指標等。
1.4 質量評價
納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估 [3]工具進行評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%CI為效應分析統計量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析，同時結合I2定量判斷異質性的大小。若P＞0.10且I2＜50%，可認為各研究結果間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析。若P＜0.1和/或I2≥ 50%，則進一步分析異質性的來源，在無明顯臨床異質性時，采用隨機效應模型進行Meta分析，在存在明顯臨床異質性時，采用亞組分析等方法進行處理，或僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻978篇。經逐層篩選，最終納入20個研究 [4-23]。文獻篩選流程和結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
各納入研究的基本特征見表 1。納入研究的方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要結局指標
① 心血管不良事件：共納入20個研究 [4-23]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組心血管不良事件發生率差異無統計學意義[RR=0.86，95%CI（0.62，1.20），P=0.38]（圖 2）。按DPP-4抑制劑的種類、對照藥物的種類、患者服用DPP-4抑制劑的周期長短進行亞組分析結果顯示：不同DPP-4抑制劑與對照組相比，僅西格列汀亞組差異有統計學意義[RR=0.49，95%CI（0.29，0.82），P=0.007]（表 3）；DPP-4抑制劑與不同對照藥物相比，差異均無有統計學意義（表 3）；服藥周期超過52周亞組差異有統計學意義[RR=0.62，95%CI（0.39，0.97），P=0.04]（表 3）。② 急性冠脈綜合征事件：共納入17個研究 [4, 6-23]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[RR=0.66，95%CI（0.37，1.17），P=0.15]（圖 3）。
圖2
兩組心血管不良事件比較的Meta分析
表3
心血管不良事件的亞組分析
圖3
兩組急性冠脈綜合征事件比較的Meta分析
2.3.2 次要結局指標
高血壓事件：共14個研究 [5, 6-22]報道了高血壓事件，1個研究 [15]因評價標準不一致未納入研究，最終13個研究納入Meta分析，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[RR=1.09，95%CI（0.84，1.40），P=0.52]（圖 4）。按DPP-4抑制劑的種類、對照藥物的種類、患者服用DPP-4抑制劑的周期長短分別進行亞組分析，結果顯示：不同DPP-4抑制劑與對照組相比，兩組差異均無統計學意義（表 4）；DPP-4抑制劑與不同對照藥物相比，兩組差異均無統計學意義（表 4）；不同服藥周期，兩組差異也均無統計學意義（表 4）。
圖4
兩組高血壓事件比較的Meta分析
表4
高血壓事件事件的亞組分析
3 討論
胃腸道細胞分泌的胰高糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）可以調節胰島細胞功能，刺激胰腺產生葡萄糖依賴性胰島素分泌，同時抑制胰高血糖素分泌，延遲胃排空增加飽腹感 [24]。內源性GLP-1和GIP在人體內迅速被DPP-4滅活 [25]。DPP-4抑制劑主要通過阻斷DPP-4酶的活性，使其滅活GLP-1和GIP的作用減弱，從而提高體內GLP-1和GIP 的濃度及延長其活性，進而通過發揮葡萄糖依賴的促胰島素分泌作用，同時抑制胰高糖素分泌、延緩胃排空等來降低血糖 [26]。
DPP-4抑制劑具有控制血糖的作用，其還具有降低血管的氧化應激反應，減少心肌缺血/再灌注損傷，心血管保護等作用 [27-29]。我們的研究提示西格列汀具有一定的心血管保護作用，這與先前的結果類似 [30]。Monami等 [31]的Meta分析提示西格列汀不具有降低心血管不良事件發生風險的能力，而維格列汀可降低其風險，這與本研究之間存在一定的差異，這提示本研究的結論仍需要大樣本來驗證。在急性冠脈綜合癥中，Wu等 [32]的Meta分析未發現DPP-4抑制劑具有增加/降低急性冠脈綜合癥的風險，這與本研究的結論一致。雖然本研究與已發表的幾個Meta分析結果類似，但本研究更具優勢：除觀察到DPP-4抑制劑中西格列汀具有明顯的心血管保護作用外，在此基礎上，我們根據不同種類的DPP-4抑制劑、不同的對照組、不同的服藥周期進行了亞組分析，發現較長周期（超過52周）DPP-4抑制劑的服用，2型糖尿病患者獲益更大。而且，本次Meta分析納入的20個研究中，18個為多中心研究，隨訪時間較長，研究質量均較高。
本系統評價的局限性：① 各RCT中DPP-4抑制劑的用藥劑量并不統一，可能影響Meta分析結果的可靠性；② 僅納入英文文獻，可能存在發表偏倚 [33]；③ 納入研究中，僅Rosenstock等 [17]報道了血脂異常事件，無法進行Meta分析；④ 納入研究均未報告經濟學指標，因此我們未進行相關經濟學分析；⑤ 現有關于DPP-4抑制劑的研究首要目的是評估其血糖控制的有效性、耐受性及其安全性，所有報道的心血管不良事件是從各研究報道的DPP-4抑制劑總體安全性數據中提取出來的，這可能會影響結果。因此，DPP-4抑制劑對于2型糖尿病患者心血管事件風險的最終結論，仍需通過進一步的研究來回答，尤其是通過直接以心血管不良事件為主要終點的大型臨床試驗來回答。
總之，DPP-4抑制劑相對安全，而長期服用西格列汀在治療2型糖尿病的過程中，不但能有效控制血糖，還可讓患者在心血管方面獲益。上述結論仍需進一步開展高質量、大樣本、長期隨訪的前瞻性臨床研究進一步驗證。
