引用本文： 楊品, 閆坤, 黎金葵, 閆瑞峰, 李飛龍, 蔣常琴, 雷軍強. 18F-FDG PET/CT對乳腺癌及腋窩淋巴結轉移診斷價值的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(3): 305-311. doi: 10.7507/1672-2531.20150052 復制
乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，術前的準確分期對決定治療方案和判斷預后意義重大，與患者的生存率直接相關 [1, 2]。目前國內外文獻報道認為PET/CT在乳腺癌的診斷與判斷腋窩淋巴結轉移方面具有重要作用，術前檢查意義較大 [2-4]。本研究檢索截至2013年10月以前關于乳腺癌診斷及腋窩淋巴結轉移的相關文獻，對18F-FDG PET/CT診斷乳腺癌原發病變及腋窩淋巴結轉移的診斷價值進行系統評價和Meta分析，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
診斷性試驗。文種限中、英文，可提取四格表數據。
1.1.2 研究對象
PET/CT檢查前未接受任何治療，可手術的乳腺癌患者（經細胞學檢查證實），病例數＞25。
1.1.3 診斷方法
18F-FDG PET/CT與手術組織病理學檢查比較。
1.1.4 測量指標
合并的敏感度（Sen）、特異度（Spe）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（-LR）、診斷比值比（DOR）、繪制匯總的受試者工作特征曲線（SROC曲線）并計算曲線下面積（AUC）及Q*值。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 僅有摘要而無全文的文獻。
1.2 資料來源
計算機檢索PubMed（1966～2013.10）、EMbase（1974～2013.10）、The Cochrane Library（2013年第8期）、Web of Science（1950～2013.10）、CBM（1978～2013.10）、WanFang Data（1990～2013.10）、CNKI（1994～2013.10）。同時，追溯相關綜述或納入文獻的參考文獻，以獲取以上檢索未發現的相關信息。
檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括乳腺癌、乳腺腫瘤、正電子發射斷層顯像術、氟脫氧葡萄糖、轉移；英文檢索詞包括 breast neoplasms、breast tumors、pet、positron emission tomography、F-fluorodeoxyglucose、metastases、metastasis、staging。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed 檢索策略
#1 “Breast Neoplasms” [Title/Abstract] OR “Breast Tumors” [Title/Abstract] OR “Breast Cancers” [Title/Abstract] #2 PET [Title/Abstract] OR “Positron Emission Tomography” [Title/Abstract] OR “F-fluorodeoxyglucose” [Title/Abstract] OR FDG [Title/Abstract] #3 metastases [Title/Abstract] OR metastasis [Title/Abstract] OR staging [Title/Abstract] #4 “Breast Neoplasms”[MeSH Terms] #5 “Positron Emission Tomography” [MeSH Terms] #6 #1 OR #4 #7 #2 OR #5 #8 #3 AND #6 AND #7
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則通過討論解決。采用自制的資料提取表提取資料，主要包括第一作者、發表日期、樣本量、年齡、性別、研究設計及四格表數據：真陽性（TP）、假陽性（FP）、假陰性（FN）、真陰性（TN）。
1.4 質量評價
由2位評價者采用診斷性研究的質量評價工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS） [5]對納入研究的方法學質量進行評價。對每個條目做出“是”（低度偏倚或適用性好）、“否”（高度偏倚或適用性差）或“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。評價條目包括：研究對象的代表性、金標準的合理性、試驗的間隔時間、部分證實偏倚、不同證實偏倚、嵌入偏倚、金標準盲法評估、診斷試驗盲法評估、臨床信息、不確定情況及失訪情況。為避免評價偏差，由2名評價者獨立評估且交叉核對，意見分歧時共同討論以取得共識。
1.5 統計分析
采用Meta-DiSc 1.4軟件 [6]進行Meta分析。通過ROC曲線平面圖和計算靈敏度對數與（1-特異度）對數的Spearman相關系數來檢驗有無閾值效應，若平面圖呈“肩臂狀”分布，和/或Spearman相關系數P值＜0.05，提示存在閾值效應。如存在閾值效應，則數據合并的最佳方式是擬合SROC曲線并計算曲線下面積（AUC），或應用其他統計量如Q*指數。若無閾值效應，則計算其合并的Sen、Spe、+LR、 -LR、DOR，并繪制SROC曲線，計算AUC和Q*值。采用Stata 12.0軟件以樣本含量與效應量DOR作Deek’s漏斗圖（Deek’s funnel plot asymmetry test）分析發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻2 330篇，利用EndNote X4軟件及閱讀文獻基本信息剔除重復文獻529篇。對剩余的1 801篇文獻，通過閱讀文題和摘要進行初篩，初步納入71篇，進一步閱讀全文進行復篩，排除研究對象不符、重復發表及不能提取數據的46篇文獻后，最終納入25篇文獻 [3, 4, 7-29]，共2 089例患者（圖 1）。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。其中4個研究 [22, 25, 28, 29]為前瞻性研究，21個研究 [3, 4, 7-27]為回顧性研究。20個研究 [3, 4, 7, 9, 11-29]以患者為研究單位，PET/CT對乳腺癌術前腋窩淋巴結轉移診斷共1 856例；3個研究 [15-17]以淋巴結為單位，共239枚；5個研究 [8, 10, 12, 14, 20]顯示PET/CT診斷乳腺癌原發病變共283例患者。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。在評價的11個條目中，“試驗的間隔時間”48%的研究報告不清，“金標準盲法評估”和“診斷試驗盲法評估”分別有56%和60%的研究未報告，其余8個條目各研究存在偏倚的可能性均較小。
表2
納入研究的方法學質量評價結果
2.4 Meta分析結果
20個以患者為單位的研究 [3, 4, 7, 9, 11-14, 18-29] 和3個以淋巴結為單位的研究 [15-17]報告了PET/CT對乳腺癌術前腋窩淋巴結轉移的診斷價值，5個研究 [8, 10, 12, 14, 20]報告了PET/CT對乳腺癌原發灶的診斷價值。ROC曲線平面散點圖不呈“肩臂狀”分布，Spearman相關系數=0.278，P=0.236，表明不存在閾值效應。進一步對其他來源的異質性進行分析，提示合并分析各研究結果間均存在顯著異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析，其結果見表 3。以患者為單位的PET/CT診斷乳腺癌術前腋窩淋巴結轉移的SROC曲線下面積AUC為0.866 4，Q*為0.796 9（圖 2）。
表3
18F-FDG PET/CT與金標準比較診斷原發性乳腺癌和乳腺癌腋窩淋巴結轉移的Meta分析結果
圖2
PET/CT診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的SROC曲線
2.5 敏感性分析和發表偏倚分析
分別剔除質量較低的研究和敏感度/特異度較高或較低的研究進行敏感性分析，結果顯示總體合并敏感度、特異度變化不大，改變效應模型，結果也無明顯改變，說明Meta分析結果的穩定性較好，可信度較高。對于以患者為單位的20個研究，以DOR（ln DOR）為橫坐標，有效樣本量的平方根的倒數（1/ESS1/2）為縱坐標繪制漏斗圖，斜率系數P=0.514＞0.05[t=0.67，95%CI（-13.38，25.80）]，其差異無統計學意義，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 3）。
圖3
以患者為單位的PET/CT對乳腺癌術前腋窩淋巴結轉移診斷價值的20個研究的Deek’s漏斗圖
3 討論
本研究納入以病理結果為金標準的PET/CT對乳腺癌及腋窩淋巴結轉移診斷的25個研究，PET/CT診斷原發乳腺癌的單個研究的Sen和Spe分別為13%～94%和89%～100%，準確評估PET/CT的診斷性能較困難，Meta分析后合并Sen和Spe分別為69%、98%，AUC＞90%，綜合考慮診斷價值較高。PET/CT診斷腋窩淋巴結轉移的診斷價值基于患者，單個研究的靈敏度和特異度分別為19%～91%和64%～100%，其合并Sen和Spe分別為63%、92%，提示其漏診率和誤診率分別為37%和8%，為特異度較高的診斷性試驗，同時基于病灶淋巴結枚數的3個研究的合并分析數據也支持這一證據，基于患者合并陽性似然比為6.01，提示發生腋窩淋巴結轉移的可能性大。
18F-FDG PET/CT融合了病灶的代謝功能成像與解剖成像技術，對乳腺癌和腋窩淋巴結轉移患者的顯像具有獨特優勢。其一次檢查全身顯像的特點可幫助尋找原發病灶，而前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）雖可代替創傷更大的腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND），但仍存在一定的創傷性，且增加了上肢水腫、淋巴積液及功能障礙等術后并發癥，對患者的生活質量造成影響 [30]，因而術前行PET/CT診斷腋窩淋巴結轉移陽性者，可不用SLNB直接進行ALND，減少患者創傷，減少淋巴結陰性患者的過度治療 [2, 4]。確診為乳腺癌患者的腋窩淋巴結是否轉移可作為病變復發和患者生存率的一個高度可信的預后指標 [31]，也是確定乳腺癌患者是否需輔助或新輔助化療的重要因素 [26, 28]。有相關報道稱PET/CT的特異度高、誤診率低，對于臨床術式選擇及腋窩淋巴結清掃術提供證據，對于不愿接受腋窩前哨淋巴結活檢的患者尤其需要 [9]。
PET/CT較其他方法診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的Spe好、準確率高 [3, 15]，本研究結果與其一致。此外，PET/CT作為一種非侵襲性檢查方法，在乳腺癌病灶較小時就可確定有無腋窩淋巴結轉移而決定分期，同時可提供多方面的生物學信息，為選擇合理的手術方式及新輔助化療等治療方案提供有益參考，彌補傳統檢查方法的不足 [14, 28]。在診斷乳腺癌的原發灶時，PET/CT通過檢測病灶對葡萄糖攝取程度結合CT的準確定位綜合診斷 [2]，唐立岷等 [7]的研究提到PET/CT診斷原發乳腺癌的Sen并不優于傳統的影像檢查，本研究采用Meta分析方法增大樣本量，結果顯示PET/CT診斷乳腺癌的Sen中等、Spe高、誤診率低 [16]。
PET/CT診斷乳腺癌及腋窩淋巴結轉移的Sen不高，考慮原因為：對于乳腺癌原發灶以及腋窩淋巴結體積比較小的患者，尤其對直徑＜20 mm或更小的病變呈低代謝狀態時（如微小轉移病灶）的分辨率低，可能低估其SUV值。FDG不是腫瘤的特異性顯像劑，生長緩慢和小的腫瘤可被漏診，低密度腫瘤FDG攝取比較低時無法排除惡性病變。
本次Meta分析納入研究中僅4篇為前瞻性研究，其余21篇均為回顧性研究，因此存在選擇性偏倚的可能性較大；大多研究盲法報告不清，金標準盲法與診斷試驗盲法的評估條目均50%以上未報告，在一定程度上降低了研究質量；近一半研究未報告PET/CT檢測與手術后病理檢測的間隔時間；各研究結果間存在的異質性可能與納入研究對象的年齡性別、病灶大小及分期、不同設備成像參數的差異、PET/CT半定量分析最大標準攝取值SUVmax的界值不同、納入研究內進行PET/CT診斷的例數以及乳腺腫瘤組織學等方面有關。
綜上所述，18F-FDG PET/CT在診斷原發乳腺癌及腋窩淋巴結轉移有中度的Sen和較高的Spe，可作為其術前評價方法在臨床使用。
乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，術前的準確分期對決定治療方案和判斷預后意義重大，與患者的生存率直接相關 [1, 2]。目前國內外文獻報道認為PET/CT在乳腺癌的診斷與判斷腋窩淋巴結轉移方面具有重要作用，術前檢查意義較大 [2-4]。本研究檢索截至2013年10月以前關于乳腺癌診斷及腋窩淋巴結轉移的相關文獻，對18F-FDG PET/CT診斷乳腺癌原發病變及腋窩淋巴結轉移的診斷價值進行系統評價和Meta分析，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
診斷性試驗。文種限中、英文，可提取四格表數據。
1.1.2 研究對象
PET/CT檢查前未接受任何治療，可手術的乳腺癌患者（經細胞學檢查證實），病例數＞25。
1.1.3 診斷方法
18F-FDG PET/CT與手術組織病理學檢查比較。
1.1.4 測量指標
合并的敏感度（Sen）、特異度（Spe）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（-LR）、診斷比值比（DOR）、繪制匯總的受試者工作特征曲線（SROC曲線）并計算曲線下面積（AUC）及Q*值。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 僅有摘要而無全文的文獻。
1.2 資料來源
計算機檢索PubMed（1966～2013.10）、EMbase（1974～2013.10）、The Cochrane Library（2013年第8期）、Web of Science（1950～2013.10）、CBM（1978～2013.10）、WanFang Data（1990～2013.10）、CNKI（1994～2013.10）。同時，追溯相關綜述或納入文獻的參考文獻，以獲取以上檢索未發現的相關信息。
檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括乳腺癌、乳腺腫瘤、正電子發射斷層顯像術、氟脫氧葡萄糖、轉移；英文檢索詞包括 breast neoplasms、breast tumors、pet、positron emission tomography、F-fluorodeoxyglucose、metastases、metastasis、staging。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed 檢索策略
#1 “Breast Neoplasms” [Title/Abstract] OR “Breast Tumors” [Title/Abstract] OR “Breast Cancers” [Title/Abstract] #2 PET [Title/Abstract] OR “Positron Emission Tomography” [Title/Abstract] OR “F-fluorodeoxyglucose” [Title/Abstract] OR FDG [Title/Abstract] #3 metastases [Title/Abstract] OR metastasis [Title/Abstract] OR staging [Title/Abstract] #4 “Breast Neoplasms”[MeSH Terms] #5 “Positron Emission Tomography” [MeSH Terms] #6 #1 OR #4 #7 #2 OR #5 #8 #3 AND #6 AND #7
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則通過討論解決。采用自制的資料提取表提取資料，主要包括第一作者、發表日期、樣本量、年齡、性別、研究設計及四格表數據：真陽性（TP）、假陽性（FP）、假陰性（FN）、真陰性（TN）。
1.4 質量評價
由2位評價者采用診斷性研究的質量評價工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS） [5]對納入研究的方法學質量進行評價。對每個條目做出“是”（低度偏倚或適用性好）、“否”（高度偏倚或適用性差）或“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。評價條目包括：研究對象的代表性、金標準的合理性、試驗的間隔時間、部分證實偏倚、不同證實偏倚、嵌入偏倚、金標準盲法評估、診斷試驗盲法評估、臨床信息、不確定情況及失訪情況。為避免評價偏差，由2名評價者獨立評估且交叉核對，意見分歧時共同討論以取得共識。
1.5 統計分析
采用Meta-DiSc 1.4軟件 [6]進行Meta分析。通過ROC曲線平面圖和計算靈敏度對數與（1-特異度）對數的Spearman相關系數來檢驗有無閾值效應，若平面圖呈“肩臂狀”分布，和/或Spearman相關系數P值＜0.05，提示存在閾值效應。如存在閾值效應，則數據合并的最佳方式是擬合SROC曲線并計算曲線下面積（AUC），或應用其他統計量如Q*指數。若無閾值效應，則計算其合并的Sen、Spe、+LR、 -LR、DOR，并繪制SROC曲線，計算AUC和Q*值。采用Stata 12.0軟件以樣本含量與效應量DOR作Deek’s漏斗圖（Deek’s funnel plot asymmetry test）分析發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻2 330篇，利用EndNote X4軟件及閱讀文獻基本信息剔除重復文獻529篇。對剩余的1 801篇文獻，通過閱讀文題和摘要進行初篩，初步納入71篇，進一步閱讀全文進行復篩，排除研究對象不符、重復發表及不能提取數據的46篇文獻后，最終納入25篇文獻 [3, 4, 7-29]，共2 089例患者（圖 1）。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。其中4個研究 [22, 25, 28, 29]為前瞻性研究，21個研究 [3, 4, 7-27]為回顧性研究。20個研究 [3, 4, 7, 9, 11-29]以患者為研究單位，PET/CT對乳腺癌術前腋窩淋巴結轉移診斷共1 856例；3個研究 [15-17]以淋巴結為單位，共239枚；5個研究 [8, 10, 12, 14, 20]顯示PET/CT診斷乳腺癌原發病變共283例患者。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。在評價的11個條目中，“試驗的間隔時間”48%的研究報告不清，“金標準盲法評估”和“診斷試驗盲法評估”分別有56%和60%的研究未報告，其余8個條目各研究存在偏倚的可能性均較小。
表2
納入研究的方法學質量評價結果
2.4 Meta分析結果
20個以患者為單位的研究 [3, 4, 7, 9, 11-14, 18-29] 和3個以淋巴結為單位的研究 [15-17]報告了PET/CT對乳腺癌術前腋窩淋巴結轉移的診斷價值，5個研究 [8, 10, 12, 14, 20]報告了PET/CT對乳腺癌原發灶的診斷價值。ROC曲線平面散點圖不呈“肩臂狀”分布，Spearman相關系數=0.278，P=0.236，表明不存在閾值效應。進一步對其他來源的異質性進行分析，提示合并分析各研究結果間均存在顯著異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析，其結果見表 3。以患者為單位的PET/CT診斷乳腺癌術前腋窩淋巴結轉移的SROC曲線下面積AUC為0.866 4，Q*為0.796 9（圖 2）。
表3
18F-FDG PET/CT與金標準比較診斷原發性乳腺癌和乳腺癌腋窩淋巴結轉移的Meta分析結果
圖2
PET/CT診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的SROC曲線
2.5 敏感性分析和發表偏倚分析
分別剔除質量較低的研究和敏感度/特異度較高或較低的研究進行敏感性分析，結果顯示總體合并敏感度、特異度變化不大，改變效應模型，結果也無明顯改變，說明Meta分析結果的穩定性較好，可信度較高。對于以患者為單位的20個研究，以DOR（ln DOR）為橫坐標，有效樣本量的平方根的倒數（1/ESS1/2）為縱坐標繪制漏斗圖，斜率系數P=0.514＞0.05[t=0.67，95%CI（-13.38，25.80）]，其差異無統計學意義，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 3）。
圖3
以患者為單位的PET/CT對乳腺癌術前腋窩淋巴結轉移診斷價值的20個研究的Deek’s漏斗圖
3 討論
本研究納入以病理結果為金標準的PET/CT對乳腺癌及腋窩淋巴結轉移診斷的25個研究，PET/CT診斷原發乳腺癌的單個研究的Sen和Spe分別為13%～94%和89%～100%，準確評估PET/CT的診斷性能較困難，Meta分析后合并Sen和Spe分別為69%、98%，AUC＞90%，綜合考慮診斷價值較高。PET/CT診斷腋窩淋巴結轉移的診斷價值基于患者，單個研究的靈敏度和特異度分別為19%～91%和64%～100%，其合并Sen和Spe分別為63%、92%，提示其漏診率和誤診率分別為37%和8%，為特異度較高的診斷性試驗，同時基于病灶淋巴結枚數的3個研究的合并分析數據也支持這一證據，基于患者合并陽性似然比為6.01，提示發生腋窩淋巴結轉移的可能性大。
18F-FDG PET/CT融合了病灶的代謝功能成像與解剖成像技術，對乳腺癌和腋窩淋巴結轉移患者的顯像具有獨特優勢。其一次檢查全身顯像的特點可幫助尋找原發病灶，而前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）雖可代替創傷更大的腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND），但仍存在一定的創傷性，且增加了上肢水腫、淋巴積液及功能障礙等術后并發癥，對患者的生活質量造成影響 [30]，因而術前行PET/CT診斷腋窩淋巴結轉移陽性者，可不用SLNB直接進行ALND，減少患者創傷，減少淋巴結陰性患者的過度治療 [2, 4]。確診為乳腺癌患者的腋窩淋巴結是否轉移可作為病變復發和患者生存率的一個高度可信的預后指標 [31]，也是確定乳腺癌患者是否需輔助或新輔助化療的重要因素 [26, 28]。有相關報道稱PET/CT的特異度高、誤診率低，對于臨床術式選擇及腋窩淋巴結清掃術提供證據，對于不愿接受腋窩前哨淋巴結活檢的患者尤其需要 [9]。
PET/CT較其他方法診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的Spe好、準確率高 [3, 15]，本研究結果與其一致。此外，PET/CT作為一種非侵襲性檢查方法，在乳腺癌病灶較小時就可確定有無腋窩淋巴結轉移而決定分期，同時可提供多方面的生物學信息，為選擇合理的手術方式及新輔助化療等治療方案提供有益參考，彌補傳統檢查方法的不足 [14, 28]。在診斷乳腺癌的原發灶時，PET/CT通過檢測病灶對葡萄糖攝取程度結合CT的準確定位綜合診斷 [2]，唐立岷等 [7]的研究提到PET/CT診斷原發乳腺癌的Sen并不優于傳統的影像檢查，本研究采用Meta分析方法增大樣本量，結果顯示PET/CT診斷乳腺癌的Sen中等、Spe高、誤診率低 [16]。
PET/CT診斷乳腺癌及腋窩淋巴結轉移的Sen不高，考慮原因為：對于乳腺癌原發灶以及腋窩淋巴結體積比較小的患者，尤其對直徑＜20 mm或更小的病變呈低代謝狀態時（如微小轉移病灶）的分辨率低，可能低估其SUV值。FDG不是腫瘤的特異性顯像劑，生長緩慢和小的腫瘤可被漏診，低密度腫瘤FDG攝取比較低時無法排除惡性病變。
本次Meta分析納入研究中僅4篇為前瞻性研究，其余21篇均為回顧性研究，因此存在選擇性偏倚的可能性較大；大多研究盲法報告不清，金標準盲法與診斷試驗盲法的評估條目均50%以上未報告，在一定程度上降低了研究質量；近一半研究未報告PET/CT檢測與手術后病理檢測的間隔時間；各研究結果間存在的異質性可能與納入研究對象的年齡性別、病灶大小及分期、不同設備成像參數的差異、PET/CT半定量分析最大標準攝取值SUVmax的界值不同、納入研究內進行PET/CT診斷的例數以及乳腺腫瘤組織學等方面有關。
綜上所述，18F-FDG PET/CT在診斷原發乳腺癌及腋窩淋巴結轉移有中度的Sen和較高的Spe，可作為其術前評價方法在臨床使用。
