引用本文： 尹榕, 劉曌, 張國楨, 陳麗萍, 曹麗, 石向群, 洪波, 劉建民. Wingspan支架治療顱內動脈粥樣硬化性狹窄單組率的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(3): 295-304. doi: 10.7507/1672-2531.20150051 復制
顱內動脈粥樣硬化性狹窄性疾病（intracranial atherosclerosis disease，ICAD）是引起缺血性腦卒中的主要病因之一 [1, 2]，同時也是引起卒中復發的高危因素，每年卒中復發的風險約為3.6%～13% [3]。我國每年新發卒中患者約200萬，其中約有40～50萬新發的卒中患者與顱內動脈狹窄有關 [4]。隨著老齡化社會的到來，全世界面臨著卒中發病率增高、發病人口基數增大的問題，該病對個人、家庭以及社會帶來沉重的心理和經濟負擔。
美國FDA于2005年批準了Wingspan支架系統用于ICAD治療。此后，一系列關于Wingspan支架的安全性研究在全球多個中心進行。將上述Wingspan支架較低的圍手術期并發癥率與WASID試驗中較高的卒中復發風險相比，支架的安全性得到了證實 [5, 6]。但SAMMPRIS試驗結果提示對于顱內動脈粥樣硬化性狹窄的治療藥物組優于Wingspan支架組 [1]。
因此，我們對Wingspan支架治療ICAD的有效性和安全性進行單組率的Meta分析，并與單純抗血小板藥物（聯合/不聯合他汀類藥物）的終點指標進行比較，以期為其臨床應用與研究提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）、非隨機對照試驗、病例對照研究、隊列研究、系列病例報告。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
根據DSA確診為ICAD的患者；狹窄程度≥ 50%；顱內動脈包括頸內動脈顱內段、大腦中動脈、椎動脈顱內段、基底動脈、大腦前動脈、大腦后動脈。
1.1.3 干預措施
試驗組給予Wingspan支架干預，病例數≥ 15例；是否設置對照組不限，若設置對照組，其干預措施不限。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：手術成功率、30天終點事件、1年終點事件。次要結局指標：總病死率、最大隨訪期間卒中發生率及病死率、支架內再狹窄發生率、癥狀性再狹窄發生率等。將圍手術期并發癥及術后30天內任何卒中、死亡均歸入30天終點事件，1年內任何卒中、死亡均歸入1年終點事件。支架內再狹窄定義為DSA或MRA或CTA發現支架內出現＞50%狹窄。
1.1.5 排除標準
① 急性缺血性卒中的血管內治療；單純球囊擴張或球囊擴張支架或其他自膨支架的血管內治療；結局指標中未包含上述需觀察的指標；② 同一中心研究，閱讀全文后排除重復病例；③ 單中心的多篇報道，閱讀全文后選擇無重復的最大樣本量的文獻；文章以中英文重復發表者，選擇英文文獻。
1.3 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2014年第1期）、EMbase、CENTRAL、CBM、CNKI、VIP和中國碩博士論文數據庫，利用Google Scholar等搜索引擎進行補充檢索，同時追溯納入文獻的參考文獻和手檢部分灰色文獻（如未上網的會議論文集），收集所有Wingspan治療顱內動脈粥樣硬化性狹窄疾病的RCT、非隨機對照研究、病例-對照研究、隊列研究和病例系列報告，檢索時限均為2005年1月1日至2014年1月10日。
采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，檢索策略通過多次預檢索后確定，檢索詞根據具體數據庫進行調整。中文檢索詞包括顱內動脈粥樣硬化、腦動脈疾病、腦動脈、頸內動脈、基底動脈、椎基底動脈、大腦中動脈、支架、Wingspan。英文檢索詞包括intracranial arteriosclerosis、cerebral arterial diseases、cerebral arteries、internal carotid、basilar artery、vertebrobasilar arteries、middle cerebral artery、stents、Wingspan。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 intracranial arteriosclerosis [Title/Abstract] #2 intracranial arteriosclerosis [Mesh] #3 #1 OR #2 #4 cerebral arterial diseases [Title/Abstract] #5 cerebral artery [Title/Abstract] #6 cerebral arterial Diseases [Mesh] #7 cerebral arteries [Mesh] #8 internal carotid [Title/Abstract] #9 carotid artery,internal [Mesh] #10 basilar artery [Title/Abstract] #11 basilar Artery [Mesh] #12 vertebral artery [Title/Abstract] #13 vertebral artery [Mesh] #14 middle cerebral artery [Mesh] #15 middle cerebral artery” [Title/Abstract] #16 #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 #17 #3 OR #16 #18 stent[Title/Abstract] #19 wingspan[Title/Abstract] #20 stents[Mesh] #21 #18 OR #19 OR #20 #22 #17 AND #21
1.4 文獻篩選與資料提取
文獻篩選和資料提取由2位研究者獨立完成并交叉核對，如遇分歧，交由第三位研究者裁決。首先閱讀文題和摘要進行初篩，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文進行復篩，以確定是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，具體內容包括：文題、作者、發表日期、文獻來源等一般資料，研究設計、樣本量、研究對象的基本資料、干預措施的具體細節和結局指標。缺乏的資料通過電話或郵件等方式與作者聯系進行補充。
1.5 統計分析
采用開源軟件R對各結局事件發生率進行Meta分析。首先采用χ2檢驗對納入研究結果間的異質性進行檢驗，并結合I2對異質性的大小進行定量分析。若P＜0.1和/或I2＞50%，則認為各研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析，反之，則采用固定效應模型進行合并分析。若存在明顯的臨床異質性，則不行合并分析。通過漏斗圖（funnel plot）來檢測潛在的發表偏倚。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻8 297篇。采用EndNote軟件剔除重復文獻2 236篇，并閱讀文題和摘要排除受試對象和干預措施與納入標準不符合的文獻5 897篇后，剩余164篇文獻進一步閱讀全文進行復篩，最終納入34篇文獻，包括2 511例患者。其中RCT 2篇，隊列研究22篇，病例-對照研究10篇。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 有效性和安全性單組率的Meta分析結果
各結局指標異質性檢驗結果顯示，僅支架內再狹窄發生率各納入研究結果間存在統計學異質性（I2=52.3%），選用隨機效應模型進行合并分析，其余指標各納入研究結果間均不存在統計學異質性（I2均＜50%），采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示總體手術成功率為96.75%[95%CI（95.82%，97.48%）]，30天終點事件發生率為8.75%[95%CI（7.61%，10.04%）]，1年終點事件發生率為13.00%[95%CI（11.47%，14.70%）]，總病死率為2.98%[95%CI（2.16%，4.10%）]，支架內再狹窄發生率為21.76%[95%CI（18.27%，25.71%）]，癥狀性再狹窄占總觀察例數的比率為6.50%[95%CI（4.89%，8.60%）]，癥狀性再狹窄占發生再狹窄例數的比率為26.06%[95%CI（19.94%，33.29%）]（表 2、圖 2～圖 5）。
表2
Meta分析結果匯總
圖2
手術成功率的Meta分析
圖3
30天終點事件發生率的Meta分析
圖4
1年終點事件發生率的Meta分析
圖5
支架內再狹窄發生率的Meta分析
2.4 發表偏倚評估
我們對每個結局指標采用漏斗圖分析其發表偏倚情況，結果提示：30天終點事件發生率（圖 6）、1年終點事件發生率和支架內再狹窄發生率3個結局指標的漏斗圖對稱性較好，其結果受發表偏倚影響的可能性較小；其余指標對稱性欠佳，存在較大發表偏倚的可能性。
圖6
30天終點事件發生率的漏斗圖
3 討論
3.1 顱內動脈粥樣硬化的流行病學
ICAD的發病率因人種和地域而有所不同。以ICAD為病因而導致卒中發生占全部卒中的比率，白人為5%～10%，黑人為15%～29%，而亞洲人群高達30%～50%。ICAD的發生率在印度北部和埃及高于白人人群。解釋人種和種族在ICAS患病率上的不同包括種族的基因易感性、生活方式的不同和人種的危險因素分層 [38]。Yang等 [39]應用南京卒中登記系統（Nanjing Stroke Registry Program，NSRP），選取2004年1月～2011年3月的1 041例有缺血性卒中癥狀或體征、年齡＞60歲的患者，結果顯示：其中19.88%有顱內頸內動脈狹窄，18.73%有顱外的血管狹窄，33.33%同時有顱內和顱外狹窄；具有顱內動脈狹窄的749例患者中共有2 002個狹窄部位，單發狹窄170例（16.33%），多發狹窄有579例（55.62%）；在單發狹窄組，顱內狹窄占54.12%；多發狹窄組，顱內狹窄占48.87%（P=0.127）；同時發現較重度狹窄（70%～99%）和閉塞的病變更多見于顱內狹窄的血管（P=0.018）。Pu等 [40]的研究是一個由中國22個中心參與的、前瞻性的序列研究，發現ICAD在中國北部發病率高于中國南部（50.22% vs. 41.88%，P＜0.000 1）。分析其原因可能為北方的人群更喜歡吸煙、飲酒，有更高的糖尿病比例、家庭吸煙史、腦缺血病史、心臟病和更高的BMI。在年齡＞63歲的ICAS患者中，女性多于男性（51.51% vs. 45.40%，P=0.028），原因可能為老年患者中，女性的糖尿病、高血壓、高血脂和心臟病發病率高于男性。國人的ICAD高發病率、高致殘率、高病死率急需一種有效的治療手段進行干預。
3.2 顱內動脈粥樣硬化介入的治療現狀
近年來，腦血管再通技術急速進步，包括單獨的經皮腔內血管成形術（percutaneous angioplasty，PTA）、PTA與冠脈球囊擴張支架（percutaneous angioplasty and stent，PTAS）、PTA與自膨支架、顱內外手術搭橋和機械取栓術。然而，與顱外頸動脈疾病不同，顱內動脈粥樣硬化性疾病的血管再通策略的長期有效性和安全性的數據并不理想。
在2005年，在全球第一個顱內專用自膨支架系統的臨床安全性試驗（Absolute Pro Vascular Self-Expanding Stent System）研究 [15]顯示，15例狹窄程度＞50%的ICAD患者應用Wingspan系統治療，手術成功率100%，狹窄程度平均值在術前和術后分別為72%和38%，總體圍手術期并發癥發生率為6.7% [41]。基于該研究的良好結論，在2005年，美國FDA批準了Wingspan支架系統用于藥物無效的ICAD治療。此后，全球多個國家進行了一系列關于Wingspan支架的安全性研究。將上述試驗中較低的圍手術期并發癥率與WASID試驗中較高的卒中復發風險相比，支架的安全性得到了應證 [5, 6]。
與球擴冠脈支架相比，Wingspan支架減少了通過性和尺寸的問題，顯著提高了手術安全性。但隨著使用Wingspan支架手術病例的增多以及隨訪時間的延長，腦血管造影和臨床的隨訪顯示了一個令人沮喪的結果：高達31%的再狹窄，有時甚至重于最初的病變 [1]。Wingspan是開環的鎳鈦支架，最初設計是為了血管內治療顱內寬頸動脈瘤輔助（Neuroform）增加徑向支撐力，但分析其高再狹窄率的結果，有一種假設：高徑向力可能持續刺激導致內膜的增生。Vajda等 [42]為了證實該觀點，使用了閉環徑向支撐力小的支架Enterprise。隨訪的174例（83%）患者在平均4.2月隨訪造影時，發現43例（24.7%）＞50%的再狹窄，其中4例（9.3%）為癥狀性。平均10.2月隨訪期間支架置入血管發生缺血性卒中復發率為2.2%。他們認為小球囊擴張置入Enterprise支架對于顱內狹窄是安全和有效的。隨訪結果與報道的球囊擴張金屬裸支架和自膨支架的結果相似或更好。分析其結果并發癥均出現在重度狹窄的病例中，而研究顯示血管狹窄的嚴重程度與圍手術期高并發癥相關 [1, 2]。
SAMMPRIS試驗 [43]是第一個前瞻性、隨機對照研究，針對ICAD比較Wingspan支架+強化藥物治療與單獨強化藥物治療對卒中復發的預防作用。強化藥物治療方案為在隨訪期間堅持每日服用阿司匹林325 mg，氯吡格雷75 mg在入組后服用90天，控制重要危險因素，首要目標為血壓＜140/90 mmHg（如果為糖尿病則控制為＜130/80 mmHg），LDL＜70 mg/dL。但數據安全監測委員會在試驗入組451例（59%）（計劃入組764例）時終止了試驗，因為支架組的卒中和死亡率顯著高于藥物組 [2]。
3.3 Wingspan支架治療ICAD的效果分析
因目前國內外針對ICAD的RCT研究極少，因此尚無針對RCT的Meta分析。本次Meta分析采用單組率的分析方法，將權重加入分析因素，結果顯示，與SAMMPRIS試驗結果相比，手術成功率為96.75% vs. 92.90%，30天終點事件發生率為8.75% vs. 14.70%，1年終點事件發生率為13.00% vs. 19.70%，病死率為2.98% vs. 4.00%。本次Meta分析結果的總體手術安全性優于SAMMPRIS試驗。同時，SAMMPRIS研究顯示，30天之后藥物組和支架組主要終點事件發生率相當[10%（21/210） vs. 10%（19/191）]，說明SAMMPRIS的PTAS組不良事件多發生在圍手術期，研究顯示病例選擇的不合理以及手術醫生的準入偏低是導致SAMMPRIS圍手術期并發癥高的部分原因。因此，SAMMPRIS研究得出的顱內動脈狹窄的患者應用Wingspan支架治療的策略帶來死亡和卒中的重大風險應該被放棄的結論 [1]仍有待于進一步研究。
SAMMPRIS研究中藥物組的30天終點事件發生率為5.8%，1年終點事件發生率為12.2% [1]，其30天終點事件發生率低于本次單組率Meta分析的結果，而1年終點事件發生率無差異。其原因可能包括：SAMMPRIS強化的藥物治療包括2種抗血小板藥物，1種他汀藥物和1種一線降壓藥物。患者的依從性和危險因素的控制由團隊進行管理，包括1名神經內科醫生，1名研究協調員和1名生活方式教練。藥物組成的合理性由研究協調員密切監測，包括患者的抗血小板藥物的劑量調整。生活方式教練在入組后前3個月內每2周見患者1次，并為患者制定個人運動鍛煉計劃，之后每月1次；而對于難于管理的患者，則由中心主任給予額外幫助 [43]。這些方法在血壓控制、降脂、戒煙、有效的鍛煉等危險因素控制方面顯示了很好的效果，但問題是，這種程度的監督在現實中長期實施是否可行？能否進行推廣普及？
Samaniego等 [28]設計的研究，針對抗栓治療失敗的緩解進行了支架的治療。患者先接受抗栓藥物（阿司匹林、氯吡格雷、華法林、雙嘧達莫）中的1種或2種聯合治療，若無效且狹窄又＞50%，則進入血管內治療候選。結果顯示，出現圍手術期癥狀性并發癥1例，30天卒中和血管性死亡率6.6%（1例致死性出血，2例非致死性出血），＞50%的支架內再狹窄9例（42.8%），其中2例為癥狀性。其手術并發癥和成功率均可接受，尤其是對藥物治療失敗的患者，再狹窄率很高。該研究30天并發卒中和血管性死亡率低于WASID的10.7%和SAMMPRIS的14.7%。對于再狹窄甚至閉塞的無癥狀患者，支架可能的作用是發展側枝循環過程中的橋梁治療，給側枝循環發展提供了時間。
本次單組率的Meta分析提示，支架內再狹窄發生率為21.76%，癥狀性再狹窄占總觀察例數比率為6.5%，癥狀性再狹窄占發生再狹窄例數的比率為26.06%，說明Wingspan支架的再狹窄發生率較高，是該手術存在的缺陷。
3.4 本研究的局限性
本次Meta分析的局限性在于缺乏準確的臨床數據，尚無法對Wingspan治療ICAD的安全性做出確切評價。而納入原始研究的局限性在于：① 納入的34個研究中，僅2個RCT和1個quis-RCT，其中2個報道了隨機序列產生的方法，1個中文RCT未報道分配隱藏和盲法的實施方法，存在較大的方法學缺陷；② 其余31個研究大部分未設置立藥物對照組，診斷和干預結果的評價標準不統一，因此測量偏倚客觀存在；③ 單組率的Meta分析雖然加入了權重指標，并非單純的均值，但因缺乏對照組，其統計研究意義和結果的準確性降低；④ 部分研究缺乏遠期療效，以及大多數研究失訪率太高，削弱了本研究對于遠期療效和安全性評價的證據強度；⑤ 納入研究均未報告經濟學指標，未能進行相關的經濟學分析。
3.5 ICAD研究的前景以及對以后研究的建議
通過ClinicalTrial.gov可檢索到針對ICAD的RCT多達9個 [44-52]，這些正在進行或剛剛結束的大樣本、前瞻性試驗對于卒中預防的最佳策略能提供更多有效的證據。但這些研究在設計上也或多或少存在一定的缺陷。系統評價不僅是對現有臨床試驗進行綜合與評價，其發現的問題還有助于改進未來的研究設計和實施。今后相關研究應采用正確的隨機方法，充分實施分配隱藏和盲法，加強隨訪，控制失訪率，盡可能減少偏倚的產生。
綜上所述，當前證據顯示，Wingspan支架治療ICAD是一種有效、安全的方法，但如何更合理地區分ICAD亞組患者，并在有經驗的介入中心手術可能是降低圍手術期并發癥的有效措施。上述結論尚需進一步開展對照研究，尤其是RCT來進一步驗證。
顱內動脈粥樣硬化性狹窄性疾病（intracranial atherosclerosis disease，ICAD）是引起缺血性腦卒中的主要病因之一 [1, 2]，同時也是引起卒中復發的高危因素，每年卒中復發的風險約為3.6%～13% [3]。我國每年新發卒中患者約200萬，其中約有40～50萬新發的卒中患者與顱內動脈狹窄有關 [4]。隨著老齡化社會的到來，全世界面臨著卒中發病率增高、發病人口基數增大的問題，該病對個人、家庭以及社會帶來沉重的心理和經濟負擔。
美國FDA于2005年批準了Wingspan支架系統用于ICAD治療。此后，一系列關于Wingspan支架的安全性研究在全球多個中心進行。將上述Wingspan支架較低的圍手術期并發癥率與WASID試驗中較高的卒中復發風險相比，支架的安全性得到了證實 [5, 6]。但SAMMPRIS試驗結果提示對于顱內動脈粥樣硬化性狹窄的治療藥物組優于Wingspan支架組 [1]。
因此，我們對Wingspan支架治療ICAD的有效性和安全性進行單組率的Meta分析，并與單純抗血小板藥物（聯合/不聯合他汀類藥物）的終點指標進行比較，以期為其臨床應用與研究提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）、非隨機對照試驗、病例對照研究、隊列研究、系列病例報告。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
根據DSA確診為ICAD的患者；狹窄程度≥ 50%；顱內動脈包括頸內動脈顱內段、大腦中動脈、椎動脈顱內段、基底動脈、大腦前動脈、大腦后動脈。
1.1.3 干預措施
試驗組給予Wingspan支架干預，病例數≥ 15例；是否設置對照組不限，若設置對照組，其干預措施不限。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：手術成功率、30天終點事件、1年終點事件。次要結局指標：總病死率、最大隨訪期間卒中發生率及病死率、支架內再狹窄發生率、癥狀性再狹窄發生率等。將圍手術期并發癥及術后30天內任何卒中、死亡均歸入30天終點事件，1年內任何卒中、死亡均歸入1年終點事件。支架內再狹窄定義為DSA或MRA或CTA發現支架內出現＞50%狹窄。
1.1.5 排除標準
① 急性缺血性卒中的血管內治療；單純球囊擴張或球囊擴張支架或其他自膨支架的血管內治療；結局指標中未包含上述需觀察的指標；② 同一中心研究，閱讀全文后排除重復病例；③ 單中心的多篇報道，閱讀全文后選擇無重復的最大樣本量的文獻；文章以中英文重復發表者，選擇英文文獻。
1.3 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2014年第1期）、EMbase、CENTRAL、CBM、CNKI、VIP和中國碩博士論文數據庫，利用Google Scholar等搜索引擎進行補充檢索，同時追溯納入文獻的參考文獻和手檢部分灰色文獻（如未上網的會議論文集），收集所有Wingspan治療顱內動脈粥樣硬化性狹窄疾病的RCT、非隨機對照研究、病例-對照研究、隊列研究和病例系列報告，檢索時限均為2005年1月1日至2014年1月10日。
采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，檢索策略通過多次預檢索后確定，檢索詞根據具體數據庫進行調整。中文檢索詞包括顱內動脈粥樣硬化、腦動脈疾病、腦動脈、頸內動脈、基底動脈、椎基底動脈、大腦中動脈、支架、Wingspan。英文檢索詞包括intracranial arteriosclerosis、cerebral arterial diseases、cerebral arteries、internal carotid、basilar artery、vertebrobasilar arteries、middle cerebral artery、stents、Wingspan。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 intracranial arteriosclerosis [Title/Abstract] #2 intracranial arteriosclerosis [Mesh] #3 #1 OR #2 #4 cerebral arterial diseases [Title/Abstract] #5 cerebral artery [Title/Abstract] #6 cerebral arterial Diseases [Mesh] #7 cerebral arteries [Mesh] #8 internal carotid [Title/Abstract] #9 carotid artery,internal [Mesh] #10 basilar artery [Title/Abstract] #11 basilar Artery [Mesh] #12 vertebral artery [Title/Abstract] #13 vertebral artery [Mesh] #14 middle cerebral artery [Mesh] #15 middle cerebral artery” [Title/Abstract] #16 #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 #17 #3 OR #16 #18 stent[Title/Abstract] #19 wingspan[Title/Abstract] #20 stents[Mesh] #21 #18 OR #19 OR #20 #22 #17 AND #21
1.4 文獻篩選與資料提取
文獻篩選和資料提取由2位研究者獨立完成并交叉核對，如遇分歧，交由第三位研究者裁決。首先閱讀文題和摘要進行初篩，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文進行復篩，以確定是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，具體內容包括：文題、作者、發表日期、文獻來源等一般資料，研究設計、樣本量、研究對象的基本資料、干預措施的具體細節和結局指標。缺乏的資料通過電話或郵件等方式與作者聯系進行補充。
1.5 統計分析
采用開源軟件R對各結局事件發生率進行Meta分析。首先采用χ2檢驗對納入研究結果間的異質性進行檢驗，并結合I2對異質性的大小進行定量分析。若P＜0.1和/或I2＞50%，則認為各研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析，反之，則采用固定效應模型進行合并分析。若存在明顯的臨床異質性，則不行合并分析。通過漏斗圖（funnel plot）來檢測潛在的發表偏倚。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻8 297篇。采用EndNote軟件剔除重復文獻2 236篇，并閱讀文題和摘要排除受試對象和干預措施與納入標準不符合的文獻5 897篇后，剩余164篇文獻進一步閱讀全文進行復篩，最終納入34篇文獻，包括2 511例患者。其中RCT 2篇，隊列研究22篇，病例-對照研究10篇。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 有效性和安全性單組率的Meta分析結果
各結局指標異質性檢驗結果顯示，僅支架內再狹窄發生率各納入研究結果間存在統計學異質性（I2=52.3%），選用隨機效應模型進行合并分析，其余指標各納入研究結果間均不存在統計學異質性（I2均＜50%），采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示總體手術成功率為96.75%[95%CI（95.82%，97.48%）]，30天終點事件發生率為8.75%[95%CI（7.61%，10.04%）]，1年終點事件發生率為13.00%[95%CI（11.47%，14.70%）]，總病死率為2.98%[95%CI（2.16%，4.10%）]，支架內再狹窄發生率為21.76%[95%CI（18.27%，25.71%）]，癥狀性再狹窄占總觀察例數的比率為6.50%[95%CI（4.89%，8.60%）]，癥狀性再狹窄占發生再狹窄例數的比率為26.06%[95%CI（19.94%，33.29%）]（表 2、圖 2～圖 5）。
表2
Meta分析結果匯總
圖2
手術成功率的Meta分析
圖3
30天終點事件發生率的Meta分析
圖4
1年終點事件發生率的Meta分析
圖5
支架內再狹窄發生率的Meta分析
2.4 發表偏倚評估
我們對每個結局指標采用漏斗圖分析其發表偏倚情況，結果提示：30天終點事件發生率（圖 6）、1年終點事件發生率和支架內再狹窄發生率3個結局指標的漏斗圖對稱性較好，其結果受發表偏倚影響的可能性較小；其余指標對稱性欠佳，存在較大發表偏倚的可能性。
圖6
30天終點事件發生率的漏斗圖
3 討論
3.1 顱內動脈粥樣硬化的流行病學
ICAD的發病率因人種和地域而有所不同。以ICAD為病因而導致卒中發生占全部卒中的比率，白人為5%～10%，黑人為15%～29%，而亞洲人群高達30%～50%。ICAD的發生率在印度北部和埃及高于白人人群。解釋人種和種族在ICAS患病率上的不同包括種族的基因易感性、生活方式的不同和人種的危險因素分層 [38]。Yang等 [39]應用南京卒中登記系統（Nanjing Stroke Registry Program，NSRP），選取2004年1月～2011年3月的1 041例有缺血性卒中癥狀或體征、年齡＞60歲的患者，結果顯示：其中19.88%有顱內頸內動脈狹窄，18.73%有顱外的血管狹窄，33.33%同時有顱內和顱外狹窄；具有顱內動脈狹窄的749例患者中共有2 002個狹窄部位，單發狹窄170例（16.33%），多發狹窄有579例（55.62%）；在單發狹窄組，顱內狹窄占54.12%；多發狹窄組，顱內狹窄占48.87%（P=0.127）；同時發現較重度狹窄（70%～99%）和閉塞的病變更多見于顱內狹窄的血管（P=0.018）。Pu等 [40]的研究是一個由中國22個中心參與的、前瞻性的序列研究，發現ICAD在中國北部發病率高于中國南部（50.22% vs. 41.88%，P＜0.000 1）。分析其原因可能為北方的人群更喜歡吸煙、飲酒，有更高的糖尿病比例、家庭吸煙史、腦缺血病史、心臟病和更高的BMI。在年齡＞63歲的ICAS患者中，女性多于男性（51.51% vs. 45.40%，P=0.028），原因可能為老年患者中，女性的糖尿病、高血壓、高血脂和心臟病發病率高于男性。國人的ICAD高發病率、高致殘率、高病死率急需一種有效的治療手段進行干預。
3.2 顱內動脈粥樣硬化介入的治療現狀
近年來，腦血管再通技術急速進步，包括單獨的經皮腔內血管成形術（percutaneous angioplasty，PTA）、PTA與冠脈球囊擴張支架（percutaneous angioplasty and stent，PTAS）、PTA與自膨支架、顱內外手術搭橋和機械取栓術。然而，與顱外頸動脈疾病不同，顱內動脈粥樣硬化性疾病的血管再通策略的長期有效性和安全性的數據并不理想。
在2005年，在全球第一個顱內專用自膨支架系統的臨床安全性試驗（Absolute Pro Vascular Self-Expanding Stent System）研究 [15]顯示，15例狹窄程度＞50%的ICAD患者應用Wingspan系統治療，手術成功率100%，狹窄程度平均值在術前和術后分別為72%和38%，總體圍手術期并發癥發生率為6.7% [41]。基于該研究的良好結論，在2005年，美國FDA批準了Wingspan支架系統用于藥物無效的ICAD治療。此后，全球多個國家進行了一系列關于Wingspan支架的安全性研究。將上述試驗中較低的圍手術期并發癥率與WASID試驗中較高的卒中復發風險相比，支架的安全性得到了應證 [5, 6]。
與球擴冠脈支架相比，Wingspan支架減少了通過性和尺寸的問題，顯著提高了手術安全性。但隨著使用Wingspan支架手術病例的增多以及隨訪時間的延長，腦血管造影和臨床的隨訪顯示了一個令人沮喪的結果：高達31%的再狹窄，有時甚至重于最初的病變 [1]。Wingspan是開環的鎳鈦支架，最初設計是為了血管內治療顱內寬頸動脈瘤輔助（Neuroform）增加徑向支撐力，但分析其高再狹窄率的結果，有一種假設：高徑向力可能持續刺激導致內膜的增生。Vajda等 [42]為了證實該觀點，使用了閉環徑向支撐力小的支架Enterprise。隨訪的174例（83%）患者在平均4.2月隨訪造影時，發現43例（24.7%）＞50%的再狹窄，其中4例（9.3%）為癥狀性。平均10.2月隨訪期間支架置入血管發生缺血性卒中復發率為2.2%。他們認為小球囊擴張置入Enterprise支架對于顱內狹窄是安全和有效的。隨訪結果與報道的球囊擴張金屬裸支架和自膨支架的結果相似或更好。分析其結果并發癥均出現在重度狹窄的病例中，而研究顯示血管狹窄的嚴重程度與圍手術期高并發癥相關 [1, 2]。
SAMMPRIS試驗 [43]是第一個前瞻性、隨機對照研究，針對ICAD比較Wingspan支架+強化藥物治療與單獨強化藥物治療對卒中復發的預防作用。強化藥物治療方案為在隨訪期間堅持每日服用阿司匹林325 mg，氯吡格雷75 mg在入組后服用90天，控制重要危險因素，首要目標為血壓＜140/90 mmHg（如果為糖尿病則控制為＜130/80 mmHg），LDL＜70 mg/dL。但數據安全監測委員會在試驗入組451例（59%）（計劃入組764例）時終止了試驗，因為支架組的卒中和死亡率顯著高于藥物組 [2]。
3.3 Wingspan支架治療ICAD的效果分析
因目前國內外針對ICAD的RCT研究極少，因此尚無針對RCT的Meta分析。本次Meta分析采用單組率的分析方法，將權重加入分析因素，結果顯示，與SAMMPRIS試驗結果相比，手術成功率為96.75% vs. 92.90%，30天終點事件發生率為8.75% vs. 14.70%，1年終點事件發生率為13.00% vs. 19.70%，病死率為2.98% vs. 4.00%。本次Meta分析結果的總體手術安全性優于SAMMPRIS試驗。同時，SAMMPRIS研究顯示，30天之后藥物組和支架組主要終點事件發生率相當[10%（21/210） vs. 10%（19/191）]，說明SAMMPRIS的PTAS組不良事件多發生在圍手術期，研究顯示病例選擇的不合理以及手術醫生的準入偏低是導致SAMMPRIS圍手術期并發癥高的部分原因。因此，SAMMPRIS研究得出的顱內動脈狹窄的患者應用Wingspan支架治療的策略帶來死亡和卒中的重大風險應該被放棄的結論 [1]仍有待于進一步研究。
SAMMPRIS研究中藥物組的30天終點事件發生率為5.8%，1年終點事件發生率為12.2% [1]，其30天終點事件發生率低于本次單組率Meta分析的結果，而1年終點事件發生率無差異。其原因可能包括：SAMMPRIS強化的藥物治療包括2種抗血小板藥物，1種他汀藥物和1種一線降壓藥物。患者的依從性和危險因素的控制由團隊進行管理，包括1名神經內科醫生，1名研究協調員和1名生活方式教練。藥物組成的合理性由研究協調員密切監測，包括患者的抗血小板藥物的劑量調整。生活方式教練在入組后前3個月內每2周見患者1次，并為患者制定個人運動鍛煉計劃，之后每月1次；而對于難于管理的患者，則由中心主任給予額外幫助 [43]。這些方法在血壓控制、降脂、戒煙、有效的鍛煉等危險因素控制方面顯示了很好的效果，但問題是，這種程度的監督在現實中長期實施是否可行？能否進行推廣普及？
Samaniego等 [28]設計的研究，針對抗栓治療失敗的緩解進行了支架的治療。患者先接受抗栓藥物（阿司匹林、氯吡格雷、華法林、雙嘧達莫）中的1種或2種聯合治療，若無效且狹窄又＞50%，則進入血管內治療候選。結果顯示，出現圍手術期癥狀性并發癥1例，30天卒中和血管性死亡率6.6%（1例致死性出血，2例非致死性出血），＞50%的支架內再狹窄9例（42.8%），其中2例為癥狀性。其手術并發癥和成功率均可接受，尤其是對藥物治療失敗的患者，再狹窄率很高。該研究30天并發卒中和血管性死亡率低于WASID的10.7%和SAMMPRIS的14.7%。對于再狹窄甚至閉塞的無癥狀患者，支架可能的作用是發展側枝循環過程中的橋梁治療，給側枝循環發展提供了時間。
本次單組率的Meta分析提示，支架內再狹窄發生率為21.76%，癥狀性再狹窄占總觀察例數比率為6.5%，癥狀性再狹窄占發生再狹窄例數的比率為26.06%，說明Wingspan支架的再狹窄發生率較高，是該手術存在的缺陷。
3.4 本研究的局限性
本次Meta分析的局限性在于缺乏準確的臨床數據，尚無法對Wingspan治療ICAD的安全性做出確切評價。而納入原始研究的局限性在于：① 納入的34個研究中，僅2個RCT和1個quis-RCT，其中2個報道了隨機序列產生的方法，1個中文RCT未報道分配隱藏和盲法的實施方法，存在較大的方法學缺陷；② 其余31個研究大部分未設置立藥物對照組，診斷和干預結果的評價標準不統一，因此測量偏倚客觀存在；③ 單組率的Meta分析雖然加入了權重指標，并非單純的均值，但因缺乏對照組，其統計研究意義和結果的準確性降低；④ 部分研究缺乏遠期療效，以及大多數研究失訪率太高，削弱了本研究對于遠期療效和安全性評價的證據強度；⑤ 納入研究均未報告經濟學指標，未能進行相關的經濟學分析。
3.5 ICAD研究的前景以及對以后研究的建議
通過ClinicalTrial.gov可檢索到針對ICAD的RCT多達9個 [44-52]，這些正在進行或剛剛結束的大樣本、前瞻性試驗對于卒中預防的最佳策略能提供更多有效的證據。但這些研究在設計上也或多或少存在一定的缺陷。系統評價不僅是對現有臨床試驗進行綜合與評價，其發現的問題還有助于改進未來的研究設計和實施。今后相關研究應采用正確的隨機方法，充分實施分配隱藏和盲法，加強隨訪，控制失訪率，盡可能減少偏倚的產生。
綜上所述，當前證據顯示，Wingspan支架治療ICAD是一種有效、安全的方法，但如何更合理地區分ICAD亞組患者，并在有經驗的介入中心手術可能是降低圍手術期并發癥的有效措施。上述結論尚需進一步開展對照研究，尤其是RCT來進一步驗證。
