引用本文： 滕方, 張燕, 孫桂香, 林輝, 熊鴻燕, 文愛清. 我國三甲醫院輸血不良反應發生率的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(3): 282-289. doi: 10.7507/1672-2531.20150049 復制
輸血已成為臨床搶救、治療危重患者的一種不可替代的治療手段 [1]。然而由于血液的復雜性、多樣性和輸血的潛在危險性導致輸血傳播性疾病和輸血不良反應時常發生，輸血安全已成為全球共同關注的焦點 [2]。自2000年世界衛生組織啟動“全球血站質量管理項目”以來，隨著從低危獻血人群采集血液和病毒標志物檢測水平的不斷提高，輸血傳播疾病的風險已明顯降低，輸血不良反應的預防和控制成為醫療界關注的熱點 [3]。
了解輸血不良反應類型及發生率是開展不良反應預防與控制的基礎和前提。盡管報道我國輸血不良反應的相關研究較多，但部分研究存在樣本量偏小，且存在研究方法、研究時間、研究地區和醫院等明顯差異，報告的輸血不良反應發生率等結果差異較大，難以反映我國三甲醫院輸血不良反應發生的實際水平及其嚴重程度。本研究采用系統評價和Meta分析方法，對我國三甲醫院輸血不良反應發生率進行綜合分析，得出一個基于較大樣本量的輸血不良反應發生率參考值，同時分析其在不同類型輸血反應、不同種類血液制品和研究地區之間的差別，為臨床醫護人員及相關部門認識輸血不良反應，并開展相關預防與控制工作提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：① 研究類型包括公開發表的論文和未發表的雜志論文、學位論文和會議論文等；② 明確的輸血不良反應標準；③ 研究來自中國大陸；④ 研究對象為三甲醫院輸血病例；⑤ 報告輸血的總病例數和發生輸血不良反應的例數，或能用數據計算出所需數值；⑥ 研究類型為觀察性研究，觀察時間≥ 6個月。
排除標準：① 非三甲醫院的輸血病例；② 信息不完整，無法獲取所需數據的文獻；③ 報告時間為2000年以前的文獻；④ 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年第11期）、CNKI、VIP、WanFang Data和CBM，查找觀察時間≥ 6個月的有關國內輸血不良反應發生率的研究文獻，檢索時限為建庫時間至2014年11月。同時通過參考文獻追溯和手工檢索方法補充文獻。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括輸血、不良反應、輸血反應、發生率；英文檢索詞包括blood transfusion、adverse reaction、transfusion reaction、incidence。以EMbase為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 EMbase檢索策略
#1 ‘blood transfusion reaction’/exp #2 ‘china’/exp or china #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。
采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括題目、作者、發表時間、研究醫院等級、研究地區、研究起止時間、輸血人數、輸血不良反應發生的例數、性別、年齡階段、各類血液制品輸血不良反應例數和各種輸血反應類型的例數等。
納入研究的方法學質量采用專門用于評價“率”資料的評分系統 [4-6]進行評價，共5條標準，每符合一條加1分，否則為0分。包括：① 輸血不良反應發生率計算是否正確；② 是否納入全部輸血病例；③ 研究對象是否隨機抽樣；④ 輸血不良反應發生診斷是否明確描述；⑤ 合格研究人群因各種原因未入選者＜20%。總分≥ 4分為高質量研究。
1.4 統計分析
采用R 3.1.1軟件進行Meta分析。首先對每個發生率進行Freeman-Tukey雙重反正弦轉換，然后以樣本量為權重計算合并值，最后通過前述數據變換的逆轉換得到合并的“發生率”及其95%CI [7]。通過Homogeneity test（Q檢驗）進行異質性檢驗（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若P≥ 0.10且I2≤ 50%，提示研究結果間同質，采用固定效應模型進行Meta分析；反之則提示研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。發表偏倚采用Eggers’ test檢驗。最后通過排除最低質量的文獻后重新計算合并率來進行敏感性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻8 045篇，經逐層篩選后，最終納入72篇文獻，共1 660 472例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
根據所在研究地域將納入文獻按照經濟發展水平 [8]劃分，為東部地區（27篇）、中部地區（16篇）和西部地區（29篇），共計72篇 [9-80]。所納入文獻的研究時間跨度為10年（2004～2013年），輸血病例共1 660 472例，不同研究樣本量差異較大，最少者為211例，最多者為14 300例（表 1）；其中52篇文獻報告質量評分為5分，20篇為4分，平均質量得分4.72分。文獻報告質量缺陷的主要原因輸血不良反應發生率計算不正確和輸血不良反應發生診斷未明確描述（表 1）。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 輸血不良反應總發生率
納入的72篇文獻中，有7 395例患者發生輸血不良反應，但不同文獻報道的輸血不良反應發生率差異較大，最低0.08% [71]，最高6.22% [57]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，患者在輸血過程中輸血不良反應總發生率為0.58%[95%CI（0.48，0.69），P＜0.000 1]（表 2）。
表2
總輸血不良反應發生率的Meta分析結果
納入報道東部、中部、西部地區輸血不良反應的文獻分別為27篇、16篇和29篇，總輸血病例分別為773 163、340 644、546 665例，其中發生輸血不良反應分別為2 970、1 986、2 439例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，東部、中部、西部地區輸血不良反應發生率分別為0.42%[（95%CI（0.31，0.55），P＜0.000 1]、0.55%[（95%CI（0.41，0.70），P＜0.000 1]、0.56%[（95%CI（0.43，0.70），P＜0.000 1]，且不同地區發生率差異有統計學意義（χ2=207.159，P＜0.05）（表 3）。
表3
不同地區輸血不良反應發生率的Meta分析結果
進一步兩兩比較結果顯示，東部地區發生率（0.42%）低于中部地區（0.55%）（χ2=207.159，P＜0.05）和西部地區（0.56%）（χ2=28.634，P＜0.05）。因李寒 [57]、李彩芳 [12]、謝能軒等 [26]的報道不良反應率分別為6.22%、5.21%、6.09%，與其他研究存在明顯異質性，未納入作圖。
2.3.2 不同類型輸血反應的發生率
納入報道不同類型輸血反應的文獻有66篇，主要報道發熱反應和過敏反應。隨機效應模型Meta分析結果顯示，發熱反應和過敏反應發生率分別為38.85%[95%CI（34.27，43.53），P＜0.000 1]和55.67%[95%CI（50.79，60.50），P＜0.000 1]（表 4）。
表4
不同類型輸血反應發生率的Meta分析結果
2.3.3 不同種類血液制品輸血不良反應的發生率
納入報道紅細胞、血漿、血小板的輸血不良反應文獻分別為49篇、48篇和44篇，納入的輸血病例分別為460 321、434 726、78 393例，其中發生輸血不良反應分別為1 903、2 176、643例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，紅細胞、血漿、血小板輸血不良反應發生率分別為0.41%[95%CI（0.32，0.50），P＜0.000 1]、0.57%[95%CI（0.43，0.72），P＜0.000 1]、1.00%[95%CI（0.73，1.30），P＜0.000 1]（表 5）。進一步統計分析結果顯示，血小板的輸血不良反應發生率高于紅細胞和血漿（P＜0.05）。由于目前全血應用較少，不作比較。李寒 [57]報道的紅細胞輸血不良反應發生率為15.47%和李彩芳 [12]報道的血小板輸血不良反應發生率為18.37%，與其他研究存在明顯異質性，未納入作圖。
表5
不同種類血液制品輸血不良反應發生率的Meta分析結果
2.4 發表偏倚分析與敏感性分析
用輸血不良反應發生率的文獻繪制Egger漏斗圖，Eggers’ test未檢出有統計學意義的發表偏倚（P＞0.05）。將文獻質量最低的文獻剔除后再重新計算效應值，結果基本同前。
3 討論
本系統評價采用無對照研究的Meta分析方法 [81]對我國三甲醫院輸血不良反應發生率進行合并分析，了解輸血不良反應發生的實際水平及其嚴重程度，為今后開展相關預防與控制工作提供重要依據。
3.1 輸血不良反應發生率分析
本研究納入72篇文獻，共1 660 472名輸血患者的Meta分析結果顯示，輸注血液制品輸血不良反應總發生率為0.58%，紅細胞、血漿、血小板不良反應發生率分別為0.41%、0.57%、1.00%，與國外同類研究報告的發生率相近 [82-84]。但值得注意的是，我國輸血不良反應發生率計算方式與國外文獻報道存在差異 [82]，我國輸血不良反應發生率是按照輸血例數進行計算，而國外是按照血液制品輸注單位進行計算。
按照研究地區經濟發展水平將72篇文獻分為東部地區（27篇）、中部地區（16篇）和西部地區（29篇），東部地區輸血不良反應發生率（0.42%）明顯低于中部地區（0.55%），也低于西部地區（0.56%），地區間輸血不良反應發生率有統計學差異（P＜0.05）。差異的原因可能與東部地區的合理用血水平和安全輸血意識有關，但由于本研究數據只來源于三甲醫院，總文獻納入比較少，因此不能更深入地分析差異的原因，希望通過本研究可為今后進一步比較地區間的差異奠定基礎。
3.2 輸血不良反應類型分析
通過本研究發現，我國輸血不良反應報告與國外同類研究報告相比，存在較大差距：① 我國大多數文獻僅報道兩種輸血不良反應類型（非溶血性發熱反應和過敏反應）；而國外對輸血不良反應類型報道全面 [85-87]，包括輸血相關急性肺損傷、輸血后紫癜、輸血相關性循環超負荷、細菌污染性輸血反應、輸血相關移植物抗宿主病等不良反應所占比例及原因分析。② 我國文獻報道無輸血不良反應嚴重程度分級，而國外相關報告涉及對輸血不良反應嚴重程度按照輕微、中度、嚴重和致死進行分級和評估 [88-90]。
3.3 本研究的局限性及建議
本研究納入的文獻發表時間跨度較大，各研究觀察時間長短不一（有11篇研究的觀察時間≥ 5年），研究對象人群特征（如地區、年齡、性別等）存在一定差異，且報告輸血不良反應類型和血液制品種類等內容不全等，導致文獻合并分析時的異質性較高，本研究只進行了地區亞組分析，無法進行時間亞組等分析，使結果解釋受到一定限制。但合并效應量可在一定程度上反映我國三甲醫院輸血不良反應的特征，具有一定的臨床參考價值。
研究者在進行系統評價過程中發現：① 部分臨床醫生和研究者對輸血不良反應的種類、原因及預防處理的認識程度較低 [91]；② 文獻報告只注重總體不良反應發生率的報告，缺乏更細致的亞組（如不同基礎疾病、輸血量、輸血次數等）的報道，從而影響報告的信度和效度 [92]。因此，研究者建議：① 制定有效的醫務人員培訓方案，開展國家繼續教育培訓班，對醫務人員輸血不良反應相關知識及相關科研知識進行培訓，以產出高質量、完善的研究報告；② 參考國際標準、借鑒國外經驗和結合我國國情，建立統一、規范的輸血不良反應報告制度；③ 建立快捷、完善的輸血不良反應上報系統，探索血液預警系統運行模式，定期及時分析輸血不良反應信息，加強輸血不良反應的快速警報或早期預警 [93]。
輸血已成為臨床搶救、治療危重患者的一種不可替代的治療手段 [1]。然而由于血液的復雜性、多樣性和輸血的潛在危險性導致輸血傳播性疾病和輸血不良反應時常發生，輸血安全已成為全球共同關注的焦點 [2]。自2000年世界衛生組織啟動“全球血站質量管理項目”以來，隨著從低危獻血人群采集血液和病毒標志物檢測水平的不斷提高，輸血傳播疾病的風險已明顯降低，輸血不良反應的預防和控制成為醫療界關注的熱點 [3]。
了解輸血不良反應類型及發生率是開展不良反應預防與控制的基礎和前提。盡管報道我國輸血不良反應的相關研究較多，但部分研究存在樣本量偏小，且存在研究方法、研究時間、研究地區和醫院等明顯差異，報告的輸血不良反應發生率等結果差異較大，難以反映我國三甲醫院輸血不良反應發生的實際水平及其嚴重程度。本研究采用系統評價和Meta分析方法，對我國三甲醫院輸血不良反應發生率進行綜合分析，得出一個基于較大樣本量的輸血不良反應發生率參考值，同時分析其在不同類型輸血反應、不同種類血液制品和研究地區之間的差別，為臨床醫護人員及相關部門認識輸血不良反應，并開展相關預防與控制工作提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：① 研究類型包括公開發表的論文和未發表的雜志論文、學位論文和會議論文等；② 明確的輸血不良反應標準；③ 研究來自中國大陸；④ 研究對象為三甲醫院輸血病例；⑤ 報告輸血的總病例數和發生輸血不良反應的例數，或能用數據計算出所需數值；⑥ 研究類型為觀察性研究，觀察時間≥ 6個月。
排除標準：① 非三甲醫院的輸血病例；② 信息不完整，無法獲取所需數據的文獻；③ 報告時間為2000年以前的文獻；④ 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年第11期）、CNKI、VIP、WanFang Data和CBM，查找觀察時間≥ 6個月的有關國內輸血不良反應發生率的研究文獻，檢索時限為建庫時間至2014年11月。同時通過參考文獻追溯和手工檢索方法補充文獻。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括輸血、不良反應、輸血反應、發生率；英文檢索詞包括blood transfusion、adverse reaction、transfusion reaction、incidence。以EMbase為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 EMbase檢索策略
#1 ‘blood transfusion reaction’/exp #2 ‘china’/exp or china #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。
采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括題目、作者、發表時間、研究醫院等級、研究地區、研究起止時間、輸血人數、輸血不良反應發生的例數、性別、年齡階段、各類血液制品輸血不良反應例數和各種輸血反應類型的例數等。
納入研究的方法學質量采用專門用于評價“率”資料的評分系統 [4-6]進行評價，共5條標準，每符合一條加1分，否則為0分。包括：① 輸血不良反應發生率計算是否正確；② 是否納入全部輸血病例；③ 研究對象是否隨機抽樣；④ 輸血不良反應發生診斷是否明確描述；⑤ 合格研究人群因各種原因未入選者＜20%。總分≥ 4分為高質量研究。
1.4 統計分析
采用R 3.1.1軟件進行Meta分析。首先對每個發生率進行Freeman-Tukey雙重反正弦轉換，然后以樣本量為權重計算合并值，最后通過前述數據變換的逆轉換得到合并的“發生率”及其95%CI [7]。通過Homogeneity test（Q檢驗）進行異質性檢驗（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若P≥ 0.10且I2≤ 50%，提示研究結果間同質，采用固定效應模型進行Meta分析；反之則提示研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。發表偏倚采用Eggers’ test檢驗。最后通過排除最低質量的文獻后重新計算合并率來進行敏感性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻8 045篇，經逐層篩選后，最終納入72篇文獻，共1 660 472例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
根據所在研究地域將納入文獻按照經濟發展水平 [8]劃分，為東部地區（27篇）、中部地區（16篇）和西部地區（29篇），共計72篇 [9-80]。所納入文獻的研究時間跨度為10年（2004～2013年），輸血病例共1 660 472例，不同研究樣本量差異較大，最少者為211例，最多者為14 300例（表 1）；其中52篇文獻報告質量評分為5分，20篇為4分，平均質量得分4.72分。文獻報告質量缺陷的主要原因輸血不良反應發生率計算不正確和輸血不良反應發生診斷未明確描述（表 1）。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 輸血不良反應總發生率
納入的72篇文獻中，有7 395例患者發生輸血不良反應，但不同文獻報道的輸血不良反應發生率差異較大，最低0.08% [71]，最高6.22% [57]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，患者在輸血過程中輸血不良反應總發生率為0.58%[95%CI（0.48，0.69），P＜0.000 1]（表 2）。
表2
總輸血不良反應發生率的Meta分析結果
納入報道東部、中部、西部地區輸血不良反應的文獻分別為27篇、16篇和29篇，總輸血病例分別為773 163、340 644、546 665例，其中發生輸血不良反應分別為2 970、1 986、2 439例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，東部、中部、西部地區輸血不良反應發生率分別為0.42%[（95%CI（0.31，0.55），P＜0.000 1]、0.55%[（95%CI（0.41，0.70），P＜0.000 1]、0.56%[（95%CI（0.43，0.70），P＜0.000 1]，且不同地區發生率差異有統計學意義（χ2=207.159，P＜0.05）（表 3）。
表3
不同地區輸血不良反應發生率的Meta分析結果
進一步兩兩比較結果顯示，東部地區發生率（0.42%）低于中部地區（0.55%）（χ2=207.159，P＜0.05）和西部地區（0.56%）（χ2=28.634，P＜0.05）。因李寒 [57]、李彩芳 [12]、謝能軒等 [26]的報道不良反應率分別為6.22%、5.21%、6.09%，與其他研究存在明顯異質性，未納入作圖。
2.3.2 不同類型輸血反應的發生率
納入報道不同類型輸血反應的文獻有66篇，主要報道發熱反應和過敏反應。隨機效應模型Meta分析結果顯示，發熱反應和過敏反應發生率分別為38.85%[95%CI（34.27，43.53），P＜0.000 1]和55.67%[95%CI（50.79，60.50），P＜0.000 1]（表 4）。
表4
不同類型輸血反應發生率的Meta分析結果
2.3.3 不同種類血液制品輸血不良反應的發生率
納入報道紅細胞、血漿、血小板的輸血不良反應文獻分別為49篇、48篇和44篇，納入的輸血病例分別為460 321、434 726、78 393例，其中發生輸血不良反應分別為1 903、2 176、643例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，紅細胞、血漿、血小板輸血不良反應發生率分別為0.41%[95%CI（0.32，0.50），P＜0.000 1]、0.57%[95%CI（0.43，0.72），P＜0.000 1]、1.00%[95%CI（0.73，1.30），P＜0.000 1]（表 5）。進一步統計分析結果顯示，血小板的輸血不良反應發生率高于紅細胞和血漿（P＜0.05）。由于目前全血應用較少，不作比較。李寒 [57]報道的紅細胞輸血不良反應發生率為15.47%和李彩芳 [12]報道的血小板輸血不良反應發生率為18.37%，與其他研究存在明顯異質性，未納入作圖。
表5
不同種類血液制品輸血不良反應發生率的Meta分析結果
2.4 發表偏倚分析與敏感性分析
用輸血不良反應發生率的文獻繪制Egger漏斗圖，Eggers’ test未檢出有統計學意義的發表偏倚（P＞0.05）。將文獻質量最低的文獻剔除后再重新計算效應值，結果基本同前。
3 討論
本系統評價采用無對照研究的Meta分析方法 [81]對我國三甲醫院輸血不良反應發生率進行合并分析，了解輸血不良反應發生的實際水平及其嚴重程度，為今后開展相關預防與控制工作提供重要依據。
3.1 輸血不良反應發生率分析
本研究納入72篇文獻，共1 660 472名輸血患者的Meta分析結果顯示，輸注血液制品輸血不良反應總發生率為0.58%，紅細胞、血漿、血小板不良反應發生率分別為0.41%、0.57%、1.00%，與國外同類研究報告的發生率相近 [82-84]。但值得注意的是，我國輸血不良反應發生率計算方式與國外文獻報道存在差異 [82]，我國輸血不良反應發生率是按照輸血例數進行計算，而國外是按照血液制品輸注單位進行計算。
按照研究地區經濟發展水平將72篇文獻分為東部地區（27篇）、中部地區（16篇）和西部地區（29篇），東部地區輸血不良反應發生率（0.42%）明顯低于中部地區（0.55%），也低于西部地區（0.56%），地區間輸血不良反應發生率有統計學差異（P＜0.05）。差異的原因可能與東部地區的合理用血水平和安全輸血意識有關，但由于本研究數據只來源于三甲醫院，總文獻納入比較少，因此不能更深入地分析差異的原因，希望通過本研究可為今后進一步比較地區間的差異奠定基礎。
3.2 輸血不良反應類型分析
通過本研究發現，我國輸血不良反應報告與國外同類研究報告相比，存在較大差距：① 我國大多數文獻僅報道兩種輸血不良反應類型（非溶血性發熱反應和過敏反應）；而國外對輸血不良反應類型報道全面 [85-87]，包括輸血相關急性肺損傷、輸血后紫癜、輸血相關性循環超負荷、細菌污染性輸血反應、輸血相關移植物抗宿主病等不良反應所占比例及原因分析。② 我國文獻報道無輸血不良反應嚴重程度分級，而國外相關報告涉及對輸血不良反應嚴重程度按照輕微、中度、嚴重和致死進行分級和評估 [88-90]。
3.3 本研究的局限性及建議
本研究納入的文獻發表時間跨度較大，各研究觀察時間長短不一（有11篇研究的觀察時間≥ 5年），研究對象人群特征（如地區、年齡、性別等）存在一定差異，且報告輸血不良反應類型和血液制品種類等內容不全等，導致文獻合并分析時的異質性較高，本研究只進行了地區亞組分析，無法進行時間亞組等分析，使結果解釋受到一定限制。但合并效應量可在一定程度上反映我國三甲醫院輸血不良反應的特征，具有一定的臨床參考價值。
研究者在進行系統評價過程中發現：① 部分臨床醫生和研究者對輸血不良反應的種類、原因及預防處理的認識程度較低 [91]；② 文獻報告只注重總體不良反應發生率的報告，缺乏更細致的亞組（如不同基礎疾病、輸血量、輸血次數等）的報道，從而影響報告的信度和效度 [92]。因此，研究者建議：① 制定有效的醫務人員培訓方案，開展國家繼續教育培訓班，對醫務人員輸血不良反應相關知識及相關科研知識進行培訓，以產出高質量、完善的研究報告；② 參考國際標準、借鑒國外經驗和結合我國國情，建立統一、規范的輸血不良反應報告制度；③ 建立快捷、完善的輸血不良反應上報系統，探索血液預警系統運行模式，定期及時分析輸血不良反應信息，加強輸血不良反應的快速警報或早期預警 [93]。
