引用本文： 黃碧芬, 鄭建清, 李文淵, 呂燃, 陳建武. 熱療輔助治療宮頸癌療效和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(2): 201-205. doi: 10.7507/1672-2531.20150035 復制
宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅婦女的身心健康 [1]。全世界每年有近50萬新發宮頸癌病例，其中85%的病例發生在發展中國家 [2]。許多臨床試驗已證實放化療（CRT）的療效，放化療已被建議作為局部晚期宮頸癌（LACC）的標準治療方案 [1]。雖然LACC同步放化療可提高局部控制率和長期總生存率，但癌癥治療效果仍不能令人滿意。20世紀70年代初，已有研究探索熱療輔助放療/化療治療局部晚期宮頸癌的有效性 [3, 4]。但由于目前已發表的相關研究多為小樣本的隨機對照試驗（RCT），檢驗效能較低，且多為單中心研究，其結論的可靠性較差。因此，本研究對熱療輔助治療局部晚期宮頸癌的療效和安全性進行了系統評價，以期為臨床治療提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，文種限中英文。
1.1.2 研究對象
經病理學檢查證實的中晚期宮頸癌患者。其種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用熱療+放療/化療，對照組采用放療/化療。放療和化療方案不受限制。
1.1.4 結局指標
① 完全緩解率（CR）；② 客觀有效率（ORR）；③ 盆腔腫瘤控制（PTC）或局部控制（LCR）；④ 總生存（OS）；⑤ 無進展生存（PFS）；⑥ 無疾病生存（DFS）；⑦ 局部復發（LR）；⑧ 遠處轉移（DM）；⑨ 毒副反應。
1.1.5 排除標準
① 只報告了摘要但沒有或未找到全文的研究；② 無法提取有效數據的研究；③ 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2013年第6期）、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，納入所有關于熱療輔助放療化療治療中晚期宮頸癌的RCT，檢索時限均為從建庫至2013年7月1日。使用MeSH和自由詞合并檢索。中文檢索詞包括子宮頸腫瘤/宮頸癌、化療、放療、熱療。英文檢索詞包括cervical cancer、chemotherapy、radiotherapy、hyperthermia。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 uterine cervical neoplasm [Mesh] OR cervix neoplasm OR cervical neoplasm OR cervical cancer #2 hyperthermia,induced [Mesh] OR thermotherapy OR hyperthermia #3 chemotherapy OR radiotherapy OR chemoradiotherapy #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與方法學質量評價
由2名研究者按照納入與排除標準篩選文獻、提取資料并交叉核對，若有分歧，由第三方裁定。提取資料的內容包括第一作者、年份、人口學特征、研究類型、納入和排除標準、試驗資格和主要研究結果等。納入研究的方法學質量評價采用Cochrane系統評價手冊中的評估工具進行的評估。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2.6軟件進行Meta分析。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析。若P≥ 0.10/I2≤ 50%，可認為各研究結果間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析。若P＜0.10和/或I2＞50%，則進一步分析異質性的來源，在無明顯臨床異質性時，采用隨機效應模型進行Meta分析，在存在明顯臨床異質性時，采用亞組分析等方法進行處理，或僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出450篇文獻，經逐層篩選，最終納入6個RCT [5-11]，共504例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價結果
納入研究的基本特征見表 1和表 2，其方法學質量評價結果見表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的基本特征（熱療）
表3
納入研究的方法學質量評價
2.3 系統評價結果
2.3.1 完全緩解率
共納入4個研究 [6, 7, 9, 10]。vander Zee等 [6]報道熱療組完全緩解率為83%，而對照組為57%，其差異具有統計學意義（P=0.003）。Harima等 [7]的研究結果提示為完全緩解率分別為80%和50%，其差異有統計學意義。陳宏偉等 [9]的研究報道熱放療組完全緩解率為60%，熱放化療組為83.3%，熱化療組為50%，單純放療組為46.7%。方繩權等 [10]報道熱放化療組完全緩解率為80%，放化療組為54.3%，兩組差異具有統計學意義。
2.3.2 客觀有效率
共納入3個研究 [7, 9, 10]。陳宏偉等 [9]報道了熱療組和對照組客觀有效率分別為100%和100%。Harima等 [7]報道了熱放療組和放療組的客觀有效率分別為95%和75%。方繩權等 [10]報道了同步放化療+熱療與單純同步放化療組的客觀有效率分別為97.1%和77.1%，其差異具有統計學意義。
2.3.3 盆腔腫瘤控制或局部控制率
共納入5個研究 [5-8, 10]。Sharma等 [5]報道熱療組1.5年盆腔控制率為70%，而對照組僅為50%，其差異具有統計學意義（P＜0.05）。vander Zee等 [6]報道了3年盆腔腫瘤控制率分別為61%和41%，隨后更新的結果顯示5年盆腔腫瘤控制率分別為61%和37%，12年盆腔腫瘤控制率為56%和37%，兩組比較差異具有統計學意義，提示熱療可以減低盆腔復發[HR=0.53，95%CI （0.31，0.92），P=0.02] [11]。Harima等 [7]報道盆腔腫瘤控制率分別為65%和45%。Vasanthan等 [8]報道熱療組盆腔腫瘤控制率為68.5%，對照組盆腔腫瘤控制率未提供，局部控制率無明顯差異（P=0.798 8）。方繩權等 [10]報道3個月盆腔腫瘤控制率在熱放化療組為88.6%，而放化療組為57.1%，兩組比較差異具有統計學意義（P=0.003）。
2.3.4 總生存率
僅1個RCT [6]提示熱療可以顯著提高3年和5年總生存率。Sharma等 [5]報道熱療組和對照組1.5年總生存率分別為87%和96%。vander Zee等 [6]報道3年總生存率分別為51%和27%（P=0.009）。Harima等 [7]報道3年總生存率分別為58.2%和48.1%，兩組相比，差異無統計學意義（P=0.3）。Vasanthan等 [8]報道熱療組3年總生存率為73.2%，而對照組無相關數據。陳宏偉等 [9]報道了熱放療組、熱放化療組、放化療組和放療組5年總生存率分別為76.7%、76.7%、66.7%和70%。方繩權等 [10]報道熱放化療組1年總生存率分別為88.6%和77.1%，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。
2.3.5 無進展生存率
共納入1個RCT [7]，研究結果顯示3年無進展生存率在熱療組和對照組分別為79.7%和48.5%，其差異有統計學意義（P=0.048）。
2.3.6 無疾病生存率
共納入2個RCT [7, 10]。Harima等 [7]的研究顯示3年無疾病生存率分別為63.6%和45.0%，兩組比較差異無統計學意義。方繩權等 [10]的研究顯示1年無疾病生存率在熱療組和對照組中分別為88.6%和54.3%，兩組差異具有統計學意義（P=0.001）。
2.3.7 局部復發率
共納入4個RCT [5, 6, 7, 10]。Sharma等 [5]報道局部復發率為30%和50%。vander Zee等 [6]報道3年局部復發率為23%和22%。Harima等 [7]報道3年局部復發率分別為10%和25%。方繩權等 [10]報道了熱放化療組1年復發率為11.4%，而對照組為20%。
2.3.8 遠處轉移率
共納入4個RCT [5, 6, 7, 10]。Sharma等 [5]報道了兩組遠處轉移率分別為17.39%和4.34%，其差異無統計學意義（P＞0.05）。vander Zee等 [6]報道3年遠處轉移率分別為5.4%和24%，其差異有統計學意義（P=0.037）。Harima等 [7]報道了3年轉移率為25%和25%。方繩權等 [10]報道了熱放化療組1年轉移率為0%，對照組為2.9%。
2.3.9 安全性
2個RCT報道了毒副反應 [7, 8]。Harima等 [7]報道了熱療組近期毒副反應主要為2例Ⅱ級皮下脂肪組織壞死，1例Ⅱ級結腸炎和1例Ⅲ級腹瀉，對照組未見明顯急性毒副反應；遠期副反應研究組為1例Ⅲ級乙狀結腸回腸瘺（發生于治療后2年），1例結腸阻塞性腸梗阻（發生在治療后1.5年）；對照組未觀察到晚期副反應。該RCT整組毒副反應發生率為5/20（25%），其中1例患者同時有急性和晚期副反應。Vasanthan等 [8]的研究提示熱療組的2～3級的急性反應發生率為18%，與對照組相比，差異有統計學意義（P=0.01），但遠期副反應沒有統計學意義。該研究報道了熱療組近期毒副反應主要為2例Ⅱ級脂肪壞死、4例Ⅱ級直腸炎、1例Ⅱ級結腸炎和1例Ⅲ級水皰，對照組為2例Ⅱ級直腸炎；熱療組晚期毒副反應為1例Ⅱ級膀胱炎和1例Ⅱ級腸炎，2例Ⅲ級腸炎和1例Ⅳ級腸炎，對照組為2例Ⅱ級腸炎，2例Ⅲ級腸炎，未發現Ⅳ級病例。
3 討論
放療聯合以順鉑為基礎，含5-FU或不含5-FU的同步化療是局部晚期宮頸癌標準的治療手段。雖然同步放化療在宮頸癌綜合治療中扮演了重要角色 [11-14]，但有報道顯示單純根治性同步放化療的5年生存率為60%～75%，而單純放射治療僅為35%～55% [15]。因此，許多研究者都在嘗試不同的方案來提高宮頸癌的生存率，如改變放療技術提高放療劑量、改變化療方案提高放射敏感性或聯合根治性放化療后再手術等模式 [16]。
熱療是一種新的癌癥治療方式。自20世紀70年代以來，很多臨床試驗探索了熱療的生物學和臨床療效 [4]。熱療主要的治療原則就是利用多種物理學方法，提高組織的溫度至40～45℃，有效殺死腫瘤細胞卻不破壞正常組織 [17-20]，特別是處于缺氧、缺乏營養以及低pH值等環境的惡性腫瘤細胞 [21]。雖然熱療是一種富有潛在優勢的新型癌癥治療手段，但受限于目前的試驗數據，其仍未被廣泛推廣應用。
本系統評價納入的多數研究認為熱療可熱療提高完全緩解率和盆腔腫瘤控制率。雖有研究報道熱療可提高無進展生存率和無疾病生存率，但由于數量較少，其證據強度仍不足。在所納入研究中，僅有1個研究顯示熱療可以提高總生存率。多數研究均認為熱療不能降低局部復發率和遠處轉移率，但這種差異隨著隨訪時間延長逐漸減弱。此外，所納入研究普遍認為熱療副反應屬可耐受范圍。
本系統評價的局限性：① 納入研究之間存在臨床異質性，如腫瘤的差異（分期、病理類型等）、患者的差異及放療或化療方案的差異等，尤其是熱療方法和設備方面存在明顯差異，因此無法進行合并分析。② 納入研究中僅2個 [6, 8]樣本量超過100例，由于樣本量的缺乏導致檢驗效能不足，從而很難客觀評價熱療的療效。③ 納入研究在隨機方法、分配隱藏和盲法等偏倚風險因素方面的信息報道不足，直接影響到所得結論的論證強度。
綜上所述，熱療治療宮頸癌的療效與安全性仍然存在不確定性。因此，仍需要開展大樣本、設計良好的RCT來進一步研究熱療在宮頸癌綜合治療方面的作用。
宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅婦女的身心健康 [1]。全世界每年有近50萬新發宮頸癌病例，其中85%的病例發生在發展中國家 [2]。許多臨床試驗已證實放化療（CRT）的療效，放化療已被建議作為局部晚期宮頸癌（LACC）的標準治療方案 [1]。雖然LACC同步放化療可提高局部控制率和長期總生存率，但癌癥治療效果仍不能令人滿意。20世紀70年代初，已有研究探索熱療輔助放療/化療治療局部晚期宮頸癌的有效性 [3, 4]。但由于目前已發表的相關研究多為小樣本的隨機對照試驗（RCT），檢驗效能較低，且多為單中心研究，其結論的可靠性較差。因此，本研究對熱療輔助治療局部晚期宮頸癌的療效和安全性進行了系統評價，以期為臨床治療提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，文種限中英文。
1.1.2 研究對象
經病理學檢查證實的中晚期宮頸癌患者。其種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用熱療+放療/化療，對照組采用放療/化療。放療和化療方案不受限制。
1.1.4 結局指標
① 完全緩解率（CR）；② 客觀有效率（ORR）；③ 盆腔腫瘤控制（PTC）或局部控制（LCR）；④ 總生存（OS）；⑤ 無進展生存（PFS）；⑥ 無疾病生存（DFS）；⑦ 局部復發（LR）；⑧ 遠處轉移（DM）；⑨ 毒副反應。
1.1.5 排除標準
① 只報告了摘要但沒有或未找到全文的研究；② 無法提取有效數據的研究；③ 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2013年第6期）、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，納入所有關于熱療輔助放療化療治療中晚期宮頸癌的RCT，檢索時限均為從建庫至2013年7月1日。使用MeSH和自由詞合并檢索。中文檢索詞包括子宮頸腫瘤/宮頸癌、化療、放療、熱療。英文檢索詞包括cervical cancer、chemotherapy、radiotherapy、hyperthermia。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 uterine cervical neoplasm [Mesh] OR cervix neoplasm OR cervical neoplasm OR cervical cancer #2 hyperthermia,induced [Mesh] OR thermotherapy OR hyperthermia #3 chemotherapy OR radiotherapy OR chemoradiotherapy #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與方法學質量評價
由2名研究者按照納入與排除標準篩選文獻、提取資料并交叉核對，若有分歧，由第三方裁定。提取資料的內容包括第一作者、年份、人口學特征、研究類型、納入和排除標準、試驗資格和主要研究結果等。納入研究的方法學質量評價采用Cochrane系統評價手冊中的評估工具進行的評估。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2.6軟件進行Meta分析。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析。若P≥ 0.10/I2≤ 50%，可認為各研究結果間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析。若P＜0.10和/或I2＞50%，則進一步分析異質性的來源，在無明顯臨床異質性時，采用隨機效應模型進行Meta分析，在存在明顯臨床異質性時，采用亞組分析等方法進行處理，或僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出450篇文獻，經逐層篩選，最終納入6個RCT [5-11]，共504例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價結果
納入研究的基本特征見表 1和表 2，其方法學質量評價結果見表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的基本特征（熱療）
表3
納入研究的方法學質量評價
2.3 系統評價結果
2.3.1 完全緩解率
共納入4個研究 [6, 7, 9, 10]。vander Zee等 [6]報道熱療組完全緩解率為83%，而對照組為57%，其差異具有統計學意義（P=0.003）。Harima等 [7]的研究結果提示為完全緩解率分別為80%和50%，其差異有統計學意義。陳宏偉等 [9]的研究報道熱放療組完全緩解率為60%，熱放化療組為83.3%，熱化療組為50%，單純放療組為46.7%。方繩權等 [10]報道熱放化療組完全緩解率為80%，放化療組為54.3%，兩組差異具有統計學意義。
2.3.2 客觀有效率
共納入3個研究 [7, 9, 10]。陳宏偉等 [9]報道了熱療組和對照組客觀有效率分別為100%和100%。Harima等 [7]報道了熱放療組和放療組的客觀有效率分別為95%和75%。方繩權等 [10]報道了同步放化療+熱療與單純同步放化療組的客觀有效率分別為97.1%和77.1%，其差異具有統計學意義。
2.3.3 盆腔腫瘤控制或局部控制率
共納入5個研究 [5-8, 10]。Sharma等 [5]報道熱療組1.5年盆腔控制率為70%，而對照組僅為50%，其差異具有統計學意義（P＜0.05）。vander Zee等 [6]報道了3年盆腔腫瘤控制率分別為61%和41%，隨后更新的結果顯示5年盆腔腫瘤控制率分別為61%和37%，12年盆腔腫瘤控制率為56%和37%，兩組比較差異具有統計學意義，提示熱療可以減低盆腔復發[HR=0.53，95%CI （0.31，0.92），P=0.02] [11]。Harima等 [7]報道盆腔腫瘤控制率分別為65%和45%。Vasanthan等 [8]報道熱療組盆腔腫瘤控制率為68.5%，對照組盆腔腫瘤控制率未提供，局部控制率無明顯差異（P=0.798 8）。方繩權等 [10]報道3個月盆腔腫瘤控制率在熱放化療組為88.6%，而放化療組為57.1%，兩組比較差異具有統計學意義（P=0.003）。
2.3.4 總生存率
僅1個RCT [6]提示熱療可以顯著提高3年和5年總生存率。Sharma等 [5]報道熱療組和對照組1.5年總生存率分別為87%和96%。vander Zee等 [6]報道3年總生存率分別為51%和27%（P=0.009）。Harima等 [7]報道3年總生存率分別為58.2%和48.1%，兩組相比，差異無統計學意義（P=0.3）。Vasanthan等 [8]報道熱療組3年總生存率為73.2%，而對照組無相關數據。陳宏偉等 [9]報道了熱放療組、熱放化療組、放化療組和放療組5年總生存率分別為76.7%、76.7%、66.7%和70%。方繩權等 [10]報道熱放化療組1年總生存率分別為88.6%和77.1%，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。
2.3.5 無進展生存率
共納入1個RCT [7]，研究結果顯示3年無進展生存率在熱療組和對照組分別為79.7%和48.5%，其差異有統計學意義（P=0.048）。
2.3.6 無疾病生存率
共納入2個RCT [7, 10]。Harima等 [7]的研究顯示3年無疾病生存率分別為63.6%和45.0%，兩組比較差異無統計學意義。方繩權等 [10]的研究顯示1年無疾病生存率在熱療組和對照組中分別為88.6%和54.3%，兩組差異具有統計學意義（P=0.001）。
2.3.7 局部復發率
共納入4個RCT [5, 6, 7, 10]。Sharma等 [5]報道局部復發率為30%和50%。vander Zee等 [6]報道3年局部復發率為23%和22%。Harima等 [7]報道3年局部復發率分別為10%和25%。方繩權等 [10]報道了熱放化療組1年復發率為11.4%，而對照組為20%。
2.3.8 遠處轉移率
共納入4個RCT [5, 6, 7, 10]。Sharma等 [5]報道了兩組遠處轉移率分別為17.39%和4.34%，其差異無統計學意義（P＞0.05）。vander Zee等 [6]報道3年遠處轉移率分別為5.4%和24%，其差異有統計學意義（P=0.037）。Harima等 [7]報道了3年轉移率為25%和25%。方繩權等 [10]報道了熱放化療組1年轉移率為0%，對照組為2.9%。
2.3.9 安全性
2個RCT報道了毒副反應 [7, 8]。Harima等 [7]報道了熱療組近期毒副反應主要為2例Ⅱ級皮下脂肪組織壞死，1例Ⅱ級結腸炎和1例Ⅲ級腹瀉，對照組未見明顯急性毒副反應；遠期副反應研究組為1例Ⅲ級乙狀結腸回腸瘺（發生于治療后2年），1例結腸阻塞性腸梗阻（發生在治療后1.5年）；對照組未觀察到晚期副反應。該RCT整組毒副反應發生率為5/20（25%），其中1例患者同時有急性和晚期副反應。Vasanthan等 [8]的研究提示熱療組的2～3級的急性反應發生率為18%，與對照組相比，差異有統計學意義（P=0.01），但遠期副反應沒有統計學意義。該研究報道了熱療組近期毒副反應主要為2例Ⅱ級脂肪壞死、4例Ⅱ級直腸炎、1例Ⅱ級結腸炎和1例Ⅲ級水皰，對照組為2例Ⅱ級直腸炎；熱療組晚期毒副反應為1例Ⅱ級膀胱炎和1例Ⅱ級腸炎，2例Ⅲ級腸炎和1例Ⅳ級腸炎，對照組為2例Ⅱ級腸炎，2例Ⅲ級腸炎，未發現Ⅳ級病例。
3 討論
放療聯合以順鉑為基礎，含5-FU或不含5-FU的同步化療是局部晚期宮頸癌標準的治療手段。雖然同步放化療在宮頸癌綜合治療中扮演了重要角色 [11-14]，但有報道顯示單純根治性同步放化療的5年生存率為60%～75%，而單純放射治療僅為35%～55% [15]。因此，許多研究者都在嘗試不同的方案來提高宮頸癌的生存率，如改變放療技術提高放療劑量、改變化療方案提高放射敏感性或聯合根治性放化療后再手術等模式 [16]。
熱療是一種新的癌癥治療方式。自20世紀70年代以來，很多臨床試驗探索了熱療的生物學和臨床療效 [4]。熱療主要的治療原則就是利用多種物理學方法，提高組織的溫度至40～45℃，有效殺死腫瘤細胞卻不破壞正常組織 [17-20]，特別是處于缺氧、缺乏營養以及低pH值等環境的惡性腫瘤細胞 [21]。雖然熱療是一種富有潛在優勢的新型癌癥治療手段，但受限于目前的試驗數據，其仍未被廣泛推廣應用。
本系統評價納入的多數研究認為熱療可熱療提高完全緩解率和盆腔腫瘤控制率。雖有研究報道熱療可提高無進展生存率和無疾病生存率，但由于數量較少，其證據強度仍不足。在所納入研究中，僅有1個研究顯示熱療可以提高總生存率。多數研究均認為熱療不能降低局部復發率和遠處轉移率，但這種差異隨著隨訪時間延長逐漸減弱。此外，所納入研究普遍認為熱療副反應屬可耐受范圍。
本系統評價的局限性：① 納入研究之間存在臨床異質性，如腫瘤的差異（分期、病理類型等）、患者的差異及放療或化療方案的差異等，尤其是熱療方法和設備方面存在明顯差異，因此無法進行合并分析。② 納入研究中僅2個 [6, 8]樣本量超過100例，由于樣本量的缺乏導致檢驗效能不足，從而很難客觀評價熱療的療效。③ 納入研究在隨機方法、分配隱藏和盲法等偏倚風險因素方面的信息報道不足，直接影響到所得結論的論證強度。
綜上所述，熱療治療宮頸癌的療效與安全性仍然存在不確定性。因此，仍需要開展大樣本、設計良好的RCT來進一步研究熱療在宮頸癌綜合治療方面的作用。
