引用本文： 潘振宇, 李洋, 武冬梅, 熊鳳梅, 李媛, 成華, 張伶俐, 梁毅, 李幼平. 兒童卡氏肺囊蟲病藥物治療循證指南的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(2): 159-164. doi: 10.7507/1672-2531.20150028 復制
卡氏肺囊蟲病（Pneumocystosis）是肺囊蟲病原體黏附聚居于肺泡上皮，在機體免疫功能低下時出現的一種機會性感染 [1, 2]。其在發病初期不易診斷，但病情惡化快，若未及時診治，死亡率可高達100% [3, 4]。接受器官移植患者和腫瘤化療患者卡氏肺囊蟲病發病率分別為5%～15% [5-8]和10%～30% [9]，獲得性免疫缺乏癥患者未接受高效抗逆轉錄病毒治療或抗卡氏肺囊蟲藥物，發病率達80% [10]。由于病情進展快，早期及時正確的治療對于減少病死率有重要意義 [11]。
已有不同機構發布了兒童卡氏肺囊蟲病的循證指南，但目前尚無文獻系統地評價其質量。本研究采用指南研究與評價工具AGREE Ⅱ [12]評價現有兒童卡氏肺囊蟲病藥物治療的循證指南質量，對比各指南藥物治療推薦的異同，有利于臨床實踐者了解兒童卡氏肺囊蟲病的藥物治療方案，選擇高質量的循證指南用于臨床實踐。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 文獻類型：循證指南（在廣泛收集臨床證據的基礎上，按照循證醫學的方法開發出的一組臨床指導意見 [13]）；② 疾病：卡氏肺囊蟲病；③ 人群：0～18歲兒童；④ 干預措施：藥物治療；⑤ 語言：限中文或英文。
1.1.2 排除標準
① 醫院制定的適用于該醫院的指南；② 指南的綜述、譯本等非原始指南；③ 指南的舊版本。
1.2 檢索策略
計算機檢索TRIP、PubMed、CNKI、VIP、WanFang Data、CBM及美國國家指南文庫（U.S National Guideline Clearinghouse，NGC）、國際指南聯盟（Guidelines International Network，GIN），納入兒童卡氏肺囊蟲病藥物治療的循證指南，檢索時限均為建庫至2013年12月。此外還檢索英國國家衛生和臨床示范研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、英格蘭院際指南網絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、美國疾病控制和預防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）、新西蘭臨床實踐指南網站（New Zealand Guidelines Group，NZGG），美國兒科協會（American Academy of Pediatrics，AAP）和WHO官網。中文檢索包括為卡氏肺囊蟲、卡氏肺孢子蟲、卡氏肺囊蟲肺炎、卡氏肺孢子蟲肺炎、間質性漿細胞肺炎、指南、指引、共識、推薦。英文檢索詞包括pneumocystosis、pneumocystis jirovecii、pneumocystis carinii、interstitial plasma cell pneumonia、PCP、guideline、guidance、guide、recommendation、handbook。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 pneumocystosis OR PCP #2 guideline #3 guidance #4 guide #5 recommendation #6 handbook #7 #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 #8 #1 AND #7
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻和提取資料，若遇分歧則討論解決。按事先設計好的資料提取表提取資料，提取內容包括指南發布組織及國家、發布或更新時間、適用人群、證據質量和推薦強度標準、兒童卡氏肺囊蟲病的藥物治療建議。
1.4 質量評價
采用臨床指南研究與評估系統（AGREE Ⅱ）評價納入指南質量 [12]。評價內容包括范圍和目的（3個條目）、參與人員（3個條目）、制定的嚴謹性（8個條目）、清晰性（3個條目）、應用性（4個條目）、編輯的獨立性（2個條目）六大領域，共23個條目。完成23個條目評價后對指南進行總體評價，包括指南總體質量評分和“是否推薦使用這個指南”。
由2名評價員參考AGREE Ⅱ英文使用手冊 [12]，對每個條目和指南的總體評價按7分制評價。給予7分表示極其同意，1分為沒有此項內容，當指南不能滿足AGREE Ⅱ對條目全部標準時，根據情況給予2～6分；指南的總體評價給予7分表示可能為最高質量，1分表示可能為最低質量，其他情況給予2～6分。指南某一領域標準化得分（%）為（評價員評價分數之和-最小可能獲取分值）/（最大可能獲取分值-最小可能獲取分值）×100%。領域標準化得分值越高，反映了該領域指南制定時方法越完善和報道的完整程度越高。
1.5 統計分析
采用SPSS 19.0軟件計算組內相關系數ICC（intraclass correlation coefficient）值對2名評價員的六個領域（23個條目）及指南總體質量得分進行一致性評價。ICC值在0～1之間，ICC值＜0.4時一致性差，0.4～0.75時一致性一般，≥ 0.75時一致性好；ICC值通常應在0.7以上 [14]。用中位數和全距分別表示納入指南各領域標準化得分的集中趨勢和分散程度。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共得到相關文獻184篇，經篩選共納入3個臨床循證指南 [15-17]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入指南的基本特征
納入指南的基本特征見表 1。3個納入指南均用英文編寫，其中2個來自美國，1個來自國際組織。發布（更新）時間2個為2009年，1個為2013年，3個指南均未提及更新周期或下次更新時間。3個指南目標人群差異較大，僅1個指南針對兒童，其他2個指南包括兒童和成人。納入指南的證據分級和推薦強度各不相同，分別采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）標準、USPHS/IDSA（U.S. Public Health Service/Infectious Diseases Society of America）標準、IDSA標準的修改版。
表1
納入指南的基本特征
2.3 AGREE Ⅱ評價結果
2.3.1 評價員一致性檢驗
納入指南ICC值分別為0.981、0.967、0.993，均＞0.75，提示評價結果一致性較好。ICC值及其檢驗結果見表 2。
表2
ICC值及檢驗結果
2.3.2 六個領域標準化得分和總體評價
結果見表 3。
表3
納入指南在AGREE II各領域得分情況
2.3.2.1 范圍和目的
本領域考察指南在闡述總目的、所涵蓋的衛生問題及所應用的人群是否清晰明了，得分越高說明指南描述得越清晰。本領域得分的中位數（全距）為89%（5%），是得分最高的領域，提示納入指南均較好地闡述了指南的總目的、涵蓋的衛生問題和應用人群。
2.3.3.2 參與人員
本領域包括指南制定小組成員、考慮到目標人群的觀點和選擇、明確規定指南的適用者。本領域得分的中位數（全距）為61%（5%），納入指南均明確規定了指南的適用者，但均未收集目標人群的觀點和選擇，且除指南1外的其他指南制定小組專家的研究領域描述不詳細。
2.3.3.3 制定的嚴謹性
本領域考察指南制定的過程中各步驟的嚴謹性，包括檢索方法及標準、證據的優缺點、形成推薦的方法、推薦的利弊、推薦和證據的關系、專家評審、指南更新步驟。本領域得分中位數（全距）為61%（3%），僅Kasiske等 [15]的指南對檢索方法、納入證據標準及優缺點進行了描述，僅Masur等 [17]的指南介紹了更新步驟。
2.3.3.4 清晰性
本領域考察指南形成推薦意見時對推薦意見的表達是否清晰明了。推薦意見應該明確不含糊，同時應根據不同的情況給出不同的推薦意見。本領域得分中位數（全距）為81%（17%）。所有指南推薦意見敘述明確，對指南中的臨床問題提供了不同選擇。
2.3.3.5 應用性
本領域考察指南在應用過程中的適應性和可行性。指南應描述其應用的優劣勢、應用時潛在的資源投入問題、應用時的監控或審計標準，同時應為推薦意見應用于實踐提供建議或配套工具。本領域得分中位數（全距）為31%（21%），是得分最低的領域，其中指南得分25%。3個指南均未詳述指南推行的潛在障礙（指南使用者、醫院管理者和衛生決策者）、潛在成本和監測指南使用的標準。
2.3.3.6 編輯的獨立性
本領域考察指南制定過程中的編輯獨立性，反映了指南的可信度。贊助單位的觀點應不影響指南的內容和指南的闡述，指南應公開指南制定小組成員間的利益沖突。本領域得分中位數（全距）為63%（17%），3個指南只提及部分內容或公開制定小組成員的利益關系。
2.3.3.7 總體評價
3個納入指南的總體質量不高，平均值均小于5分，雖然范圍和目的、參與人員、制定的嚴謹性、清晰性和編輯的獨立性5個領域得分高于60%，但應用性領域得分較低，其中指南3的應用性領域得分低于30%。評價員一致同意推薦3個指南，但各指南得分較低的領域仍需進一步修改完善。
2.4 藥物治療推薦意見
2.4.1 指南包括的兒童人群差異
納入的3個指南針對的兒童人群不同，Kasiske等 [15]的指南的兒童人群為腎移植后并發卡氏肺囊蟲肺炎的兒童，Mofenson等 [16]的指南為 HIV暴露和感染并發卡氏肺囊蟲肺炎的兒童，Masur等 [17]的指南為HIV感染并發卡氏肺囊蟲肺炎的青少年。
2.4.2 藥物治療方案
Kasiske等 [15]的指南建議對腎移植后已行支氣管肺泡灌洗或肺活檢確診的卡氏肺囊蟲肺炎的兒童給予高劑量甲氧芐啶-磺胺甲惡唑聯合糖皮質激素靜脈輸注，并減少免疫抑制劑用量，3個指南均推薦在氧分壓＜70 mmHg或肺泡動脈血氧梯度＞35 mmHg時使用糖皮質激素，Mofenson等 [16]的指南和Masur等 [17]的指南推薦具體糖皮質激素種類和劑量，但因目標人群不同推薦劑量有差異。Mofenson等 [16]的指南和Masur等 [17]的指南推薦藥物治療總療程為21天，Kasiske等 [15]的指南未提及療程；Mofenson等 [16]的指南在一、二線治療方案中分別推薦甲氧芐啶-磺胺甲惡唑和噴他脒；Masur等 [17]的指南對于中等到嚴重程度的卡氏肺囊蟲肺炎一線治療方案推薦甲氧芐啶-磺胺甲惡唑，二線方案推薦單用噴他脒或伯氨喹聯合克林霉素，對于輕度到中度程度的卡氏肺囊蟲肺炎一線治療方案推薦甲氧芐啶-磺胺甲惡唑，二線方案推薦氨苯砜+甲氧芐啶、伯氨喹+克林霉素、阿托伐醌三種方案選一；Mofenson等 [16]的指南和Masur等 [17]的指南推薦藥物用法用量略有不同。
2.4.3 證據分類分級系統
Kasiske等 [15]的指南采用的證據質量評價和推薦強度分級系統為GRADE系統，證據質量分為高、中、低、極低四級，推薦強度分為強推薦和弱推薦；Mofenson等 [16]的指南采用的證據質量評價工具為USPHS/IDSA標準，證據質量分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三級（Ⅰ為最高，Ⅲ為最低），推薦強度分為總是推薦、通常推薦、選擇推薦、通常不推薦、不推薦；Masur等 [17]的指南采用的證據質量評價工具為IDSA標準的修改版，證據質量分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三級（Ⅰ為最高，Ⅲ為最低），推薦強度分為強推薦、中等推薦、選擇推薦。具體藥物治療推薦情況見表 4。
表4
納入指南中對兒童卡氏肺囊蟲病藥物治療推薦情況
基于指南評價結果和推薦強度，在兒童患卡氏肺囊蟲肺炎時，推薦首選甲氧芐啶15～20 mg/（kg·d），磺胺甲惡唑75～100 mg/（kg·d），靜脈輸注分3～4次，起始治療3～4天靜脈輸注，當急性肺炎減退后可改為口服；對不能耐受甲氧芐啶-磺胺甲惡唑者給予噴他脒靜脈輸注；氧分壓＜70 mmHg或肺泡動脈血氧梯度＞35 mmHg盡早給予潑尼松。
3 討論
3.1 指南的可應用性
本研究納入的指南均為國外機構制定，尚無我國兒童卡氏肺囊蟲治療指南，這與我國兒童臨床指南起步晚，發展速度慢，缺乏統一制定指南的機構相關 [18]。納入的3個指南均未描述指南推行的潛在障礙（對于指南使用者、醫院管理者和衛生決策者）、潛在成本和監測指南使用的標準。不同醫療機構對指南的依從性差異較大，目前我國兒科治療卡氏肺囊蟲病主要選用復方新諾明（甲氧芐啶-磺胺甲惡唑），劑量和療程與3個指南推薦的相符合，但指南中其他推薦意見少有提及，指南推薦的藥物可能在中國較難獲得，對我國的兒科臨床指導意義可能存在局限，或“先入為主”、“授權”、“重新執行”等因素成為指南實施的阻礙 [19]。我們認為指南應描述實施過程中可能存在的促進或阻礙因素，提供實施的建議和工具、相關資源和監測審計標準，以增加指南的可應用性。
3.2 用藥推薦意見
對比指南中兒童卡氏肺囊蟲病藥物治療推薦建議可以發現，各指南推薦意見略有不同，這一差別可能是因為指南針對的目標人群有差異。Kasiske等 [15]的指南為腎移植的兒童，Mofenson等 [16]的指南為HIV暴露和感染的兒童，Masur等 [17]的指南為HIV感染的青少年。
納入指南均提供了證據質量評價和推薦評級，3個指南對同一推薦意見的推薦強度評級較為一致，但證據質量評價結果差異較大，如3個指南均推薦的“氧分壓＜70 mmHg或肺泡動脈血氧梯度＞35 mmHg可使用糖皮質激素”，Kasiske等 [15]的指南證據質量評為“低”、推薦強度為“強”，Mofenson等 [16]的指南證據質量評為“Ⅰ”（最高質量）、推薦強度“總是推薦”，指南3評證據質量為“Ⅰ”（最高質量）、推薦強度“強”。出現這種差異的原因可能是Kasiske等 [15]的指南所采用的GRADE系統的證據分級方法不同于其他分級系統 [20]。
3.3 本研究的局限性
本研究僅檢索了中、英文卡氏肺囊蟲兒童藥物治療指南，可能漏掉以其他語種發表的指南。納入指南針對人群存在差異，臨床人群適用性存在局限。AGREE Ⅱ工具無區別高質量指南與低質量指南的明確界限，需研究者結合解釋評分和指南使用環境做出判斷，有一定的主觀性。盡管使用AGREE Ⅱ前需進行學習和練習，但仍可能因對條目理解的偏差，造成評價結果與真實情況的偏差。
3.4 結論
現有兒童卡氏肺囊蟲病藥物治療指南總體質量不高，目標人群和推薦意見存在差異，且采用的證據分級和推薦系統各不相同，建議今后指南制定采用統一的證據分級和推薦系統，并提高指南質量。
卡氏肺囊蟲病（Pneumocystosis）是肺囊蟲病原體黏附聚居于肺泡上皮，在機體免疫功能低下時出現的一種機會性感染 [1, 2]。其在發病初期不易診斷，但病情惡化快，若未及時診治，死亡率可高達100% [3, 4]。接受器官移植患者和腫瘤化療患者卡氏肺囊蟲病發病率分別為5%～15% [5-8]和10%～30% [9]，獲得性免疫缺乏癥患者未接受高效抗逆轉錄病毒治療或抗卡氏肺囊蟲藥物，發病率達80% [10]。由于病情進展快，早期及時正確的治療對于減少病死率有重要意義 [11]。
已有不同機構發布了兒童卡氏肺囊蟲病的循證指南，但目前尚無文獻系統地評價其質量。本研究采用指南研究與評價工具AGREE Ⅱ [12]評價現有兒童卡氏肺囊蟲病藥物治療的循證指南質量，對比各指南藥物治療推薦的異同，有利于臨床實踐者了解兒童卡氏肺囊蟲病的藥物治療方案，選擇高質量的循證指南用于臨床實踐。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 文獻類型：循證指南（在廣泛收集臨床證據的基礎上，按照循證醫學的方法開發出的一組臨床指導意見 [13]）；② 疾病：卡氏肺囊蟲病；③ 人群：0～18歲兒童；④ 干預措施：藥物治療；⑤ 語言：限中文或英文。
1.1.2 排除標準
① 醫院制定的適用于該醫院的指南；② 指南的綜述、譯本等非原始指南；③ 指南的舊版本。
1.2 檢索策略
計算機檢索TRIP、PubMed、CNKI、VIP、WanFang Data、CBM及美國國家指南文庫（U.S National Guideline Clearinghouse，NGC）、國際指南聯盟（Guidelines International Network，GIN），納入兒童卡氏肺囊蟲病藥物治療的循證指南，檢索時限均為建庫至2013年12月。此外還檢索英國國家衛生和臨床示范研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、英格蘭院際指南網絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、美國疾病控制和預防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）、新西蘭臨床實踐指南網站（New Zealand Guidelines Group，NZGG），美國兒科協會（American Academy of Pediatrics，AAP）和WHO官網。中文檢索包括為卡氏肺囊蟲、卡氏肺孢子蟲、卡氏肺囊蟲肺炎、卡氏肺孢子蟲肺炎、間質性漿細胞肺炎、指南、指引、共識、推薦。英文檢索詞包括pneumocystosis、pneumocystis jirovecii、pneumocystis carinii、interstitial plasma cell pneumonia、PCP、guideline、guidance、guide、recommendation、handbook。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 pneumocystosis OR PCP #2 guideline #3 guidance #4 guide #5 recommendation #6 handbook #7 #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 #8 #1 AND #7
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻和提取資料，若遇分歧則討論解決。按事先設計好的資料提取表提取資料，提取內容包括指南發布組織及國家、發布或更新時間、適用人群、證據質量和推薦強度標準、兒童卡氏肺囊蟲病的藥物治療建議。
1.4 質量評價
采用臨床指南研究與評估系統（AGREE Ⅱ）評價納入指南質量 [12]。評價內容包括范圍和目的（3個條目）、參與人員（3個條目）、制定的嚴謹性（8個條目）、清晰性（3個條目）、應用性（4個條目）、編輯的獨立性（2個條目）六大領域，共23個條目。完成23個條目評價后對指南進行總體評價，包括指南總體質量評分和“是否推薦使用這個指南”。
由2名評價員參考AGREE Ⅱ英文使用手冊 [12]，對每個條目和指南的總體評價按7分制評價。給予7分表示極其同意，1分為沒有此項內容，當指南不能滿足AGREE Ⅱ對條目全部標準時，根據情況給予2～6分；指南的總體評價給予7分表示可能為最高質量，1分表示可能為最低質量，其他情況給予2～6分。指南某一領域標準化得分（%）為（評價員評價分數之和-最小可能獲取分值）/（最大可能獲取分值-最小可能獲取分值）×100%。領域標準化得分值越高，反映了該領域指南制定時方法越完善和報道的完整程度越高。
1.5 統計分析
采用SPSS 19.0軟件計算組內相關系數ICC（intraclass correlation coefficient）值對2名評價員的六個領域（23個條目）及指南總體質量得分進行一致性評價。ICC值在0～1之間，ICC值＜0.4時一致性差，0.4～0.75時一致性一般，≥ 0.75時一致性好；ICC值通常應在0.7以上 [14]。用中位數和全距分別表示納入指南各領域標準化得分的集中趨勢和分散程度。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共得到相關文獻184篇，經篩選共納入3個臨床循證指南 [15-17]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入指南的基本特征
納入指南的基本特征見表 1。3個納入指南均用英文編寫，其中2個來自美國，1個來自國際組織。發布（更新）時間2個為2009年，1個為2013年，3個指南均未提及更新周期或下次更新時間。3個指南目標人群差異較大，僅1個指南針對兒童，其他2個指南包括兒童和成人。納入指南的證據分級和推薦強度各不相同，分別采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）標準、USPHS/IDSA（U.S. Public Health Service/Infectious Diseases Society of America）標準、IDSA標準的修改版。
表1
納入指南的基本特征
2.3 AGREE Ⅱ評價結果
2.3.1 評價員一致性檢驗
納入指南ICC值分別為0.981、0.967、0.993，均＞0.75，提示評價結果一致性較好。ICC值及其檢驗結果見表 2。
表2
ICC值及檢驗結果
2.3.2 六個領域標準化得分和總體評價
結果見表 3。
表3
納入指南在AGREE II各領域得分情況
2.3.2.1 范圍和目的
本領域考察指南在闡述總目的、所涵蓋的衛生問題及所應用的人群是否清晰明了，得分越高說明指南描述得越清晰。本領域得分的中位數（全距）為89%（5%），是得分最高的領域，提示納入指南均較好地闡述了指南的總目的、涵蓋的衛生問題和應用人群。
2.3.3.2 參與人員
本領域包括指南制定小組成員、考慮到目標人群的觀點和選擇、明確規定指南的適用者。本領域得分的中位數（全距）為61%（5%），納入指南均明確規定了指南的適用者，但均未收集目標人群的觀點和選擇，且除指南1外的其他指南制定小組專家的研究領域描述不詳細。
2.3.3.3 制定的嚴謹性
本領域考察指南制定的過程中各步驟的嚴謹性，包括檢索方法及標準、證據的優缺點、形成推薦的方法、推薦的利弊、推薦和證據的關系、專家評審、指南更新步驟。本領域得分中位數（全距）為61%（3%），僅Kasiske等 [15]的指南對檢索方法、納入證據標準及優缺點進行了描述，僅Masur等 [17]的指南介紹了更新步驟。
2.3.3.4 清晰性
本領域考察指南形成推薦意見時對推薦意見的表達是否清晰明了。推薦意見應該明確不含糊，同時應根據不同的情況給出不同的推薦意見。本領域得分中位數（全距）為81%（17%）。所有指南推薦意見敘述明確，對指南中的臨床問題提供了不同選擇。
2.3.3.5 應用性
本領域考察指南在應用過程中的適應性和可行性。指南應描述其應用的優劣勢、應用時潛在的資源投入問題、應用時的監控或審計標準，同時應為推薦意見應用于實踐提供建議或配套工具。本領域得分中位數（全距）為31%（21%），是得分最低的領域，其中指南得分25%。3個指南均未詳述指南推行的潛在障礙（指南使用者、醫院管理者和衛生決策者）、潛在成本和監測指南使用的標準。
2.3.3.6 編輯的獨立性
本領域考察指南制定過程中的編輯獨立性，反映了指南的可信度。贊助單位的觀點應不影響指南的內容和指南的闡述，指南應公開指南制定小組成員間的利益沖突。本領域得分中位數（全距）為63%（17%），3個指南只提及部分內容或公開制定小組成員的利益關系。
2.3.3.7 總體評價
3個納入指南的總體質量不高，平均值均小于5分，雖然范圍和目的、參與人員、制定的嚴謹性、清晰性和編輯的獨立性5個領域得分高于60%，但應用性領域得分較低，其中指南3的應用性領域得分低于30%。評價員一致同意推薦3個指南，但各指南得分較低的領域仍需進一步修改完善。
2.4 藥物治療推薦意見
2.4.1 指南包括的兒童人群差異
納入的3個指南針對的兒童人群不同，Kasiske等 [15]的指南的兒童人群為腎移植后并發卡氏肺囊蟲肺炎的兒童，Mofenson等 [16]的指南為 HIV暴露和感染并發卡氏肺囊蟲肺炎的兒童，Masur等 [17]的指南為HIV感染并發卡氏肺囊蟲肺炎的青少年。
2.4.2 藥物治療方案
Kasiske等 [15]的指南建議對腎移植后已行支氣管肺泡灌洗或肺活檢確診的卡氏肺囊蟲肺炎的兒童給予高劑量甲氧芐啶-磺胺甲惡唑聯合糖皮質激素靜脈輸注，并減少免疫抑制劑用量，3個指南均推薦在氧分壓＜70 mmHg或肺泡動脈血氧梯度＞35 mmHg時使用糖皮質激素，Mofenson等 [16]的指南和Masur等 [17]的指南推薦具體糖皮質激素種類和劑量，但因目標人群不同推薦劑量有差異。Mofenson等 [16]的指南和Masur等 [17]的指南推薦藥物治療總療程為21天，Kasiske等 [15]的指南未提及療程；Mofenson等 [16]的指南在一、二線治療方案中分別推薦甲氧芐啶-磺胺甲惡唑和噴他脒；Masur等 [17]的指南對于中等到嚴重程度的卡氏肺囊蟲肺炎一線治療方案推薦甲氧芐啶-磺胺甲惡唑，二線方案推薦單用噴他脒或伯氨喹聯合克林霉素，對于輕度到中度程度的卡氏肺囊蟲肺炎一線治療方案推薦甲氧芐啶-磺胺甲惡唑，二線方案推薦氨苯砜+甲氧芐啶、伯氨喹+克林霉素、阿托伐醌三種方案選一；Mofenson等 [16]的指南和Masur等 [17]的指南推薦藥物用法用量略有不同。
2.4.3 證據分類分級系統
Kasiske等 [15]的指南采用的證據質量評價和推薦強度分級系統為GRADE系統，證據質量分為高、中、低、極低四級，推薦強度分為強推薦和弱推薦；Mofenson等 [16]的指南采用的證據質量評價工具為USPHS/IDSA標準，證據質量分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三級（Ⅰ為最高，Ⅲ為最低），推薦強度分為總是推薦、通常推薦、選擇推薦、通常不推薦、不推薦；Masur等 [17]的指南采用的證據質量評價工具為IDSA標準的修改版，證據質量分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三級（Ⅰ為最高，Ⅲ為最低），推薦強度分為強推薦、中等推薦、選擇推薦。具體藥物治療推薦情況見表 4。
表4
納入指南中對兒童卡氏肺囊蟲病藥物治療推薦情況
基于指南評價結果和推薦強度，在兒童患卡氏肺囊蟲肺炎時，推薦首選甲氧芐啶15～20 mg/（kg·d），磺胺甲惡唑75～100 mg/（kg·d），靜脈輸注分3～4次，起始治療3～4天靜脈輸注，當急性肺炎減退后可改為口服；對不能耐受甲氧芐啶-磺胺甲惡唑者給予噴他脒靜脈輸注；氧分壓＜70 mmHg或肺泡動脈血氧梯度＞35 mmHg盡早給予潑尼松。
3 討論
3.1 指南的可應用性
本研究納入的指南均為國外機構制定，尚無我國兒童卡氏肺囊蟲治療指南，這與我國兒童臨床指南起步晚，發展速度慢，缺乏統一制定指南的機構相關 [18]。納入的3個指南均未描述指南推行的潛在障礙（對于指南使用者、醫院管理者和衛生決策者）、潛在成本和監測指南使用的標準。不同醫療機構對指南的依從性差異較大，目前我國兒科治療卡氏肺囊蟲病主要選用復方新諾明（甲氧芐啶-磺胺甲惡唑），劑量和療程與3個指南推薦的相符合，但指南中其他推薦意見少有提及，指南推薦的藥物可能在中國較難獲得，對我國的兒科臨床指導意義可能存在局限，或“先入為主”、“授權”、“重新執行”等因素成為指南實施的阻礙 [19]。我們認為指南應描述實施過程中可能存在的促進或阻礙因素，提供實施的建議和工具、相關資源和監測審計標準，以增加指南的可應用性。
3.2 用藥推薦意見
對比指南中兒童卡氏肺囊蟲病藥物治療推薦建議可以發現，各指南推薦意見略有不同，這一差別可能是因為指南針對的目標人群有差異。Kasiske等 [15]的指南為腎移植的兒童，Mofenson等 [16]的指南為HIV暴露和感染的兒童，Masur等 [17]的指南為HIV感染的青少年。
納入指南均提供了證據質量評價和推薦評級，3個指南對同一推薦意見的推薦強度評級較為一致，但證據質量評價結果差異較大，如3個指南均推薦的“氧分壓＜70 mmHg或肺泡動脈血氧梯度＞35 mmHg可使用糖皮質激素”，Kasiske等 [15]的指南證據質量評為“低”、推薦強度為“強”，Mofenson等 [16]的指南證據質量評為“Ⅰ”（最高質量）、推薦強度“總是推薦”，指南3評證據質量為“Ⅰ”（最高質量）、推薦強度“強”。出現這種差異的原因可能是Kasiske等 [15]的指南所采用的GRADE系統的證據分級方法不同于其他分級系統 [20]。
3.3 本研究的局限性
本研究僅檢索了中、英文卡氏肺囊蟲兒童藥物治療指南，可能漏掉以其他語種發表的指南。納入指南針對人群存在差異，臨床人群適用性存在局限。AGREE Ⅱ工具無區別高質量指南與低質量指南的明確界限，需研究者結合解釋評分和指南使用環境做出判斷，有一定的主觀性。盡管使用AGREE Ⅱ前需進行學習和練習，但仍可能因對條目理解的偏差，造成評價結果與真實情況的偏差。
3.4 結論
現有兒童卡氏肺囊蟲病藥物治療指南總體質量不高，目標人群和推薦意見存在差異，且采用的證據分級和推薦系統各不相同，建議今后指南制定采用統一的證據分級和推薦系統，并提高指南質量。
