引用本文： 李曉甦, 柳汝明, 王露婕, 張峻, 張伶俐, 李幼平, 宋捷. 幼年特發性關節炎藥物治療循證指南的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(2): 152-158. doi: 10.7507/1672-2531.20150027 復制
幼年特發性關節炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一大類以關節損害為主，同時伴有全身多系統累及的兒童慢性風濕病。該病發病于16周歲之前，癥狀以慢性關節滑膜炎為主要特征，并伴有眼、肝、脾等臟器功能損害，并可能導致嚴重的長期健康障礙，包括軀體殘疾 [1]。國內關于JIA的流行病學資料匱乏，國外報道發病率約0.007%～0.401%，女多于男，國內住院病例調查男多于女 [2]。JIA發病機制復雜，尚未完全明確，已有的研究提示，其是一組與遺傳特質、免疫紊亂、環境因素高度關聯的異質性疾病。近年來關于JIA治療措施雖已取得重大進展，極大提高了患兒中、短期療效，但遠期預后仍不理想 [2]。我國診療建議 [2]與國外指南 [3]均推薦針對緩解癥狀和體征的藥物治療和改善預后的營養治療及運動康復治療。
本研究全面檢索了目前國內外發表的有關幼年特發性關節炎的指南，并采用AGREE Ⅱ工具 [4-6]對納入指南進行質量評價，并在此基礎上比較各幼年特發性關節炎指南的推薦內容，為臨床治療提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 文獻類型：循證指南，即針對特定臨床問題，經過系統研究后制訂發布，用于幫助臨床醫生和患者做出恰當決策的指導性文件 [7]；② 疾病：幼年特發性關節炎；③ 人群：指南內容涉及18歲以下人群；④ 干預措施：藥物治療（不限定為何種藥物治療）；⑤ 文種限中文和英文。
1.1.2 排除標準
① 指南的綜述、譯本等非原始指南；② 指南的舊版本。
1.2 檢索策略
計算機檢索TRIP、PubMed、CNKI、VIP、WanFang、CBM及美國國家指南文庫（U.S National Guideline Clearinghouse，NGC）、國際指南聯盟（Guidelines International Network，GIN），納入有關幼年特發性關節炎的循證指南，檢索時限均為建庫至2013年8月。英文檢索詞包括juvenile idiopathic arthritis、children、guideline、guidance、guide、recommendations、advice、suggestions等；中文檢索詞包括幼年特發性關節炎、兒童、指南、指引、共識等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 juvenile idiopathic arthritis #2 children #3 guideline #4 guidance #5 guide #6 recommendations #7 advice #8 suggestions #9 #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 #10 #1 AND #2 AND #9
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻，提取資料并交叉核對，若遇分歧，則交由第三方裁決。按事先設計好的資料提取表提取資料，提取內容包括：發布機構、國家、發表年份、適用人群、藥物治療的推薦意見、證據質量和推薦強度標準。
1.4 指南的質量評價
采用臨床指南研究與評估系統（AGREE Ⅱ）評價納入指南質量 [4]。評價內容包括范圍和目的（3個條目）、參與人員（3個條目）、制定的嚴謹性（8個條目）、清晰性（3個條目）、應用性（4個條目）、編輯的獨立性（2個條目）六大領域，共23個條目。完成23個條目評價后對指南進行總體評價，包括指南總體質量評分和“是否推薦使用這個指南”。
由4名評價員參考AGREE Ⅱ英文使用手冊，對每個條目和指南的總體評價按7分制評價。條目給予7分表示極其同意，1分為沒有此項內容，當指南不能滿足AGREE Ⅱ條目全部標準時，根據情況給予2～6分；指南的總體評價給予7分表示可能最高質量，1分表示可能最低質量，其他情況給予2～6分。指南某一領域標準化得分（%）為（評價員評價分數之和－最小可能獲取分值）/（最大可能獲取分值-最小可能獲取分值）×100%。領域標準化得分值越高，反映了該領域指南制定時方法越完善和報道的完整程度越高。
1.5 統計分析
采用組內相關系數（ICC）對每篇指南2名評價員的六個領域（23個條目）及指南總體質量得分進行一致性評價。用SPSS 19.0計算ICC值。ICC值在0～1之間，ICC值＜0.4時，一致性差；0.4～0.75時，一致性一般；＞0.75時，一致性好；ICC 值通常應在0.7以上。
2 結果
2.1 文獻檢索結果與納入指南的基本特征
初檢共獲得83篇文獻，經逐層篩選，最終納入2個指南 [2, 3]。文獻篩選流程及結果見圖 1。英文指南的制定機構為澳大利亞國家衛生和醫學研究委員會，發表時間為2009年。中文指南的制定機構為中華醫學會兒科學分會免疫學組和《中華兒科雜志》編輯委員會，發表時間為2012年。
圖1
文獻篩選流程及結果
納入指南的基本特征見表 1。納入指南推薦意見的形成均是基于證據。英文指南證據分級和推薦強度標準基于澳大利亞國家健康和醫學研究委員會（NHMRC）證據分級標準和GRADE證據分級標準，中文指南基于2001年英國牛津循證醫學證據水平分級（表 2）。
表1
納入指南的基本特征
表2
納入指南的證據分級與推薦強度標準
2.2 AGREE Ⅱ評價結果
2.2.1 4名評價員一致性檢驗
4名評價員對2篇指南評價結果的ICC值分別為英文指南0.988[95%CI（0.920，0.998）]和中文指南0.968[95%CI（0.793，0.995）]，表明一致性較好。
2.2.2 六個領域標準化得分和總體評價
結果見表 3。
表3
納入指南AGREE Ⅱ各領域得分和總體得分情況
2.2.2.1 范圍和目的
本領域涉及指南的總目的、涵蓋的衛生問題和適用的目標人群。得分分別為英文指南94.4%，中文指南91.7%，兩指南均詳細報道了這些內容。
2.2.2.2 參與人員
本領域主要包括指南制訂小組成員組成是否合理、是否考慮目標人群（患者）的觀點及是否明確指南的使用者，兩篇指南該領域得分分別為86.1%和75.0%。各指南均描述了制訂過程中涉及的專業人員，明確規定了使用者，中文指南的制訂還考慮了患者對衛生服務的體驗和期望。但兩篇指南均未描述患者是否參加指南的制定。
2.2.2.3 制定的嚴謹性
本領域主要涉及證據檢索方法和標準、證據利弊權衡、推薦意見的形成方法及與證據的關聯性、外部評審和指南的更新，兩指南領域得分分別為88.3%和81.3%。英文指南詳細描述了證據檢索過程、篩選過程、推薦意見、支持證據的關聯，但未明確提供指南更新方法和時間及檢索證據的詳細策略，未提供檢索時入選和排除證據的標準。
中文指南使用了權威的方法（牛津循證醫學證據水平分級）評估并描述各個研究、特定的結果及最終結論的偏倚風險，描述了形成推薦意見的方法和如何達到最終的決定。指南考慮到了推薦意見對健康的益處、不良反應以及危險。每一條推薦意見均附有證據來源的參考文獻清單。指南描述了在正式發表之前已經過外部評審。評審人員包括臨床領域的專家和方法學家，但未描述是否有患者代表參與。
2.2.2.4 清晰性
本領域涉及推薦意見的明確性及重要推薦是否清晰。兩指南該領域得分分別為100%和97.2%，提示該兩個指南滿足本領域各條目的標準。英文指南推薦意見具體，考慮到了臨床篩查、預防、診斷和治療存在各種不同的選擇，最重要的推薦意見以表格形式列出，一目了然。中文指南的推薦意見具體、精確地描述了處理方法在什么情況下對何種患者適用，并指出了有無證據支持，同樣考慮到了臨床篩查、預防、診斷和治療存在各種不同的選擇，并在指南中明確提到這些可能的選擇，但該指南未將最重要的推薦意見以表格形式列出。
2.2.2.5 應用性
本領域主要涉及指南實施的促進和阻礙因素，是否提供了實施工具或建議，是否考慮實施中潛在的資源成本，是否提供了監測標準。兩指南該領域得分分別為81.3%和39.6%。英文指南描述了應用指南可能的阻力以及醫療機構的常規臨床服務需做哪些改變，討論了資源各種可能的影響，并對指南的依從性有明確的評價標準，但未提供附加的材料使之易于推廣實施。
中文指南未描述應用指南可能的阻力以及現有醫療機構的常規臨床服務需做哪些改變，未明確提供附加材料使之易于推廣實施，未討論資源各種可能的影響，缺乏明確的評價標準衡量指南的依從性，所以得分較其他領域低。
2.2.2.6 編輯的獨立性
本領域主要涉及指南制定過程贊助方的觀點是否影響指南內容以及小組成員的利益沖突情況。2篇指南均描述了指南制定的贊助機構，但均未明確聲明贊助機構的觀點和意見是否影響指南的最后制定，亦未明確指出指南制定小組的所有成員的利益沖突情況。2個指南該領域得分分別為58.3%和66.7%。
2.2.2.7 總體評價
本研究納入的英文指南AGREE Ⅱ 6個領域的標準化得分均超過50%，質量總體較高；中文指南有5個領域標準化得分超過50%，2名評價員都一致同意推薦該兩個指南，但得分低的領域和條目仍需進一步修改完善。
2.3 藥物治療推薦意見
2.3.1 非甾體抗炎藥（NSAIDs）
幼年特發性關節炎以慢性關節滑膜炎為主要特征，指南指出雖然NSAIDs不影響疾病進程也不能阻止關節損傷，但有非常確切的止疼和抗炎作用，是減少炎癥相關疼痛的首選藥物，且兒童可以很好地耐受NSAIDs，副作用較少（證據分級Ⅰ/推薦強度A）。推薦短期應用對乙酰氨基酚以緩解中等持續性疼痛。對乙酰氨基酚的副作用少，但劑量受到可能的肝毒性限制。嬰兒和兒童不應使用緩釋劑（推薦強度C）。因為阿司匹林可致Reye綜合征，不推薦應用阿司匹林治療JIA（證據分級Ⅰ/推薦強度A）。目前也尚無外用非甾體抗炎治療JIA的資料，不推薦使用外用非甾體抗炎藥治療（推薦強度D）。
2.3.2 弱阿片類
雖然目前沒有可待因治療幼年特發性關節炎頑固性疼痛的隨機對照試驗，但其仍可與對乙酰氨基酚合用治療頑固的JIA關節疼痛（推薦強度D）。
2.3.3 改變病情抗風濕藥（DMARDs）
NSAIDs聯合DMARDs治療可穩定病情和減少關節破壞與致殘率，且應早期使用，首選甲氨蝶呤（證據分級Ⅰ/推薦強度A）。甲氨蝶呤空腹服用較好，次日給予葉酸（用量為甲氨蝶呤的25%～50%）可減少惡心、口腔潰瘍、肝酶異常等不良反應，且不降低療效。在甲氨蝶呤有禁忌或不耐受時，可選用柳氮磺吡啶或來氟米特。羥氯喹可用于疾病的早期和輕微活動JIA，常與其他DMARDs藥物聯合應用。應用該類藥物時建議密切監測感染、胃腸道反應及肝損害的發生，應注意藥物所致的視網膜病變，建議每6～12個月進行1次眼科隨訪。
2.3.4 免疫抑制劑
嚴重、難治的JIA或對DMARDs有禁忌者，可聯合或單用硫唑嘌呤、環孢霉素A等免疫抑制劑（證據分級Ⅰ/推薦強度A）。需注意檢測環孢素A的血濃度，避免腎毒性及其他副作用發生。不推薦使用環磷酰胺治療多關節或少關節型JIA（證據分級Ⅳ/推薦強度C）。
2.3.5 糖皮質激素
在初始治療中，糖皮質激素可與DMARDs短期聯合使用，利于疾病的快速緩解（證據分級Ⅰ/推薦強度A）。JIA少關節型不推薦全身應用糖皮質激素，僅必要時用于關節腔內注射或合并葡萄膜炎時局部應用激素眼藥水；JIA多關節型在使用NSAIDs及DMARDs藥物后如關節炎癥仍活動，可短暫口服小劑量皮質激素，癥狀緩解后即盡快減量停用。因長期皮質激素使用帶來感染及骨質疏松等風險增加，在非全身型JIA治療時應謹慎選用。
2.3.6 生物制劑
在緩解癥狀和體征方面，生物制劑與甲氨蝶呤相似，而改善放射學進展方面，生物制劑更勝一籌，二者聯合治療優于單用（證據分級Ⅰ/推薦強度A）。可選擇的藥物有：依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗及阿巴昔普。對4歲以下JIA患兒使用依那西普治療有效且安全性良好。英夫利昔的不良反應多發生在劑量3 mg/（kg·次），ivgtt，而采用6～10 mg/（kg·次）的劑量時不良反應發生率反而減少，可能由于大劑量易產生免疫耐受；阿達木單抗的不良反應主要為注射局部反應和感染，亦有少數（4.1%）發生嚴重結核或機會菌感染、狼瘡、脫髓鞘病變及惡性腫瘤的報道。
2.3.7 生長激素
指南指出長期接受生長激素（GH）每周0.33 ms/kg治療，有助于幫助JIA患兒提高生長速度，使其最終身高達標（證據分級Ⅱ/推薦強度B）。如果在病程早期就接受重組人生長激素（rhGH）治療（每周0.46 mg/kg），甚至可以保持正常的生長速度和身高。雖然患兒對rhGH的耐受良好，但在大劑量糖皮質激素使用期間，GH的作用會受到影響，故建議在風濕科及內分泌專科醫師指導下適時選用，并應密切監測是否合并糖代謝異常（證據分級Ⅰ/推薦強度A）。
2.3.8 營養治療
指南建議補充適量的鈣劑（推薦強度B）。在某些患者（特別是使用皮質激素治療的患兒）中可聯合使用鈣劑和維生素D制劑。補充鈣劑可能出現高鈣血癥，但JIA患兒在應用皮質激素后會出現骨量降低的情況，即使不應用，其也可能在疾病早期出現，因此適量補充鈣劑利大于弊。
2.3.9 替代治療
指南不推薦使用替代療法治療JIA（推薦強度D）。替代療法包括草藥、維他命和/或礦物補充劑、香薰按摩療法、自然療法和順勢療法產品。目前尚無替代療法治療JIA的相關證據。而替代療法可能帶來有害作用，尤其可能與其他藥物發生相互作用。
本系統評價納入了一篇國外指南，但由于人種差異等原因，指南推薦劑量與國內說明書推薦劑量略有差異，在臨床應用中應加以注意。各類推薦藥物種類、劑量和療程見表 4。
表4
幼年特發性關節炎的推薦藥物種類、劑量及療程
3 討論
3.1 國內循證指南情況
循證臨床指南是針對特定臨床問題，經過系統研究后制定發布，用于幫助臨床醫生和患者做出恰當決策的指導性文件。使用低質量臨床指南的推薦意見可能對患者造成傷害。因此，鑒別出高質量指南供醫生使用尤為重要 [8]。
和世界其他地區相比，中國指南存在的不足尤為突出 [9]。國內開展兒童風濕性疾病臨床診治工作已近30年歷史，但兒童風濕性疾病的診斷標準、治療方案、療效評價等方面均缺乏高質量、本土化的循證醫學證據，因此基于循證醫學證據制定中國的“兒童風濕性疾病診療指南”十分困難 [10]。
目前，我國傳統治療JIA的方法主要包括使用NSAIDs、免疫抑制劑、DMARDs以緩解疼痛、腫脹癥狀和病程；新的治療方法包括生物制劑、造血干細胞移植和血液凈化等，與本文納入指南的推薦意見基本一致。但值得注意的是，國內外指南推薦的藥物劑量有差異，原因可能是基于不同的人種所推薦的藥物劑量亦有所不同。
3.2 納入循證指南的質量分析
本研究納入的2篇指南經AGREE Ⅱ評價后提示，在6個領域中分別有6個和5個領域的標準化得分＞50%，屬可推薦（需補充或改進）的循證臨床指南。英文指南清楚地描述了目標人群，預期健康利益具體到了臨床中的問題；指南證據來源通過系統檢索，采用權威證據評價工具對證據的強度進行分級，并提供了參考文獻清單；推薦意見具體精確地描述了處理方法在何種情況下適用于何種患者，清晰明了，易于閱讀。
中文指南未能將預期健康利益具體到臨床中的問題；指南的證據來源通過系統檢索，采用權威的證據評價工具對證據強度進行分級，并提供了參考文獻清單；推薦意見具體精確地描述了處理方法在何種情況下適用于何種患者，是中國國內唯一針對幼年特發性關節炎的循證診療建議，雖經AGREE Ⅱ評價得分較低，但對中國人仍有重要的參考價值。
在指南制定過程中，可能存在潛在的利益沖突而影響指南的推薦內容，如接受資金資助和接受非資金資助。編撰的獨立性如得不到保證，指南的質量將受到影響。因此，應當保證贊助單位的觀點不影響指南的內容，明確記錄并公開指南制定小組成員的利益沖突。
3.3 本研究的局限性
本研究只提供指南制定過程中的方法學質量評估，未提供評價指南臨床內容或支撐證據的特殊標準，也不涉及推薦意見合理性的判斷。其次，僅納入了英文和中文指南，存在選擇性偏倚。本研究的推薦意見僅基于1篇國外循證臨床指南和1篇國內診療建議，對于國內人群的適用性可能有一定局限性。
3.4 結論
本研究納入循證指南的質量較好，值得推薦，但因其所推薦內容基于國外循證臨床指南和國內診療建議，對于國內人群的適用性存在一定局限性。現有國內針對幼年特發性關節炎的診療建議仍存在諸多不足，質量不高，與我國兒童臨床指南與我國兒童疾病負擔的巨大需求和高風險不相適應，提示制定國內高質量幼年特發性關節炎循證指南勢在必行。
幼年特發性關節炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一大類以關節損害為主，同時伴有全身多系統累及的兒童慢性風濕病。該病發病于16周歲之前，癥狀以慢性關節滑膜炎為主要特征，并伴有眼、肝、脾等臟器功能損害，并可能導致嚴重的長期健康障礙，包括軀體殘疾 [1]。國內關于JIA的流行病學資料匱乏，國外報道發病率約0.007%～0.401%，女多于男，國內住院病例調查男多于女 [2]。JIA發病機制復雜，尚未完全明確，已有的研究提示，其是一組與遺傳特質、免疫紊亂、環境因素高度關聯的異質性疾病。近年來關于JIA治療措施雖已取得重大進展，極大提高了患兒中、短期療效，但遠期預后仍不理想 [2]。我國診療建議 [2]與國外指南 [3]均推薦針對緩解癥狀和體征的藥物治療和改善預后的營養治療及運動康復治療。
本研究全面檢索了目前國內外發表的有關幼年特發性關節炎的指南，并采用AGREE Ⅱ工具 [4-6]對納入指南進行質量評價，并在此基礎上比較各幼年特發性關節炎指南的推薦內容，為臨床治療提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 文獻類型：循證指南，即針對特定臨床問題，經過系統研究后制訂發布，用于幫助臨床醫生和患者做出恰當決策的指導性文件 [7]；② 疾病：幼年特發性關節炎；③ 人群：指南內容涉及18歲以下人群；④ 干預措施：藥物治療（不限定為何種藥物治療）；⑤ 文種限中文和英文。
1.1.2 排除標準
① 指南的綜述、譯本等非原始指南；② 指南的舊版本。
1.2 檢索策略
計算機檢索TRIP、PubMed、CNKI、VIP、WanFang、CBM及美國國家指南文庫（U.S National Guideline Clearinghouse，NGC）、國際指南聯盟（Guidelines International Network，GIN），納入有關幼年特發性關節炎的循證指南，檢索時限均為建庫至2013年8月。英文檢索詞包括juvenile idiopathic arthritis、children、guideline、guidance、guide、recommendations、advice、suggestions等；中文檢索詞包括幼年特發性關節炎、兒童、指南、指引、共識等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 juvenile idiopathic arthritis #2 children #3 guideline #4 guidance #5 guide #6 recommendations #7 advice #8 suggestions #9 #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 #10 #1 AND #2 AND #9
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻，提取資料并交叉核對，若遇分歧，則交由第三方裁決。按事先設計好的資料提取表提取資料，提取內容包括：發布機構、國家、發表年份、適用人群、藥物治療的推薦意見、證據質量和推薦強度標準。
1.4 指南的質量評價
采用臨床指南研究與評估系統（AGREE Ⅱ）評價納入指南質量 [4]。評價內容包括范圍和目的（3個條目）、參與人員（3個條目）、制定的嚴謹性（8個條目）、清晰性（3個條目）、應用性（4個條目）、編輯的獨立性（2個條目）六大領域，共23個條目。完成23個條目評價后對指南進行總體評價，包括指南總體質量評分和“是否推薦使用這個指南”。
由4名評價員參考AGREE Ⅱ英文使用手冊，對每個條目和指南的總體評價按7分制評價。條目給予7分表示極其同意，1分為沒有此項內容，當指南不能滿足AGREE Ⅱ條目全部標準時，根據情況給予2～6分；指南的總體評價給予7分表示可能最高質量，1分表示可能最低質量，其他情況給予2～6分。指南某一領域標準化得分（%）為（評價員評價分數之和－最小可能獲取分值）/（最大可能獲取分值-最小可能獲取分值）×100%。領域標準化得分值越高，反映了該領域指南制定時方法越完善和報道的完整程度越高。
1.5 統計分析
采用組內相關系數（ICC）對每篇指南2名評價員的六個領域（23個條目）及指南總體質量得分進行一致性評價。用SPSS 19.0計算ICC值。ICC值在0～1之間，ICC值＜0.4時，一致性差；0.4～0.75時，一致性一般；＞0.75時，一致性好；ICC 值通常應在0.7以上。
2 結果
2.1 文獻檢索結果與納入指南的基本特征
初檢共獲得83篇文獻，經逐層篩選，最終納入2個指南 [2, 3]。文獻篩選流程及結果見圖 1。英文指南的制定機構為澳大利亞國家衛生和醫學研究委員會，發表時間為2009年。中文指南的制定機構為中華醫學會兒科學分會免疫學組和《中華兒科雜志》編輯委員會，發表時間為2012年。
圖1
文獻篩選流程及結果
納入指南的基本特征見表 1。納入指南推薦意見的形成均是基于證據。英文指南證據分級和推薦強度標準基于澳大利亞國家健康和醫學研究委員會（NHMRC）證據分級標準和GRADE證據分級標準，中文指南基于2001年英國牛津循證醫學證據水平分級（表 2）。
表1
納入指南的基本特征
表2
納入指南的證據分級與推薦強度標準
2.2 AGREE Ⅱ評價結果
2.2.1 4名評價員一致性檢驗
4名評價員對2篇指南評價結果的ICC值分別為英文指南0.988[95%CI（0.920，0.998）]和中文指南0.968[95%CI（0.793，0.995）]，表明一致性較好。
2.2.2 六個領域標準化得分和總體評價
結果見表 3。
表3
納入指南AGREE Ⅱ各領域得分和總體得分情況
2.2.2.1 范圍和目的
本領域涉及指南的總目的、涵蓋的衛生問題和適用的目標人群。得分分別為英文指南94.4%，中文指南91.7%，兩指南均詳細報道了這些內容。
2.2.2.2 參與人員
本領域主要包括指南制訂小組成員組成是否合理、是否考慮目標人群（患者）的觀點及是否明確指南的使用者，兩篇指南該領域得分分別為86.1%和75.0%。各指南均描述了制訂過程中涉及的專業人員，明確規定了使用者，中文指南的制訂還考慮了患者對衛生服務的體驗和期望。但兩篇指南均未描述患者是否參加指南的制定。
2.2.2.3 制定的嚴謹性
本領域主要涉及證據檢索方法和標準、證據利弊權衡、推薦意見的形成方法及與證據的關聯性、外部評審和指南的更新，兩指南領域得分分別為88.3%和81.3%。英文指南詳細描述了證據檢索過程、篩選過程、推薦意見、支持證據的關聯，但未明確提供指南更新方法和時間及檢索證據的詳細策略，未提供檢索時入選和排除證據的標準。
中文指南使用了權威的方法（牛津循證醫學證據水平分級）評估并描述各個研究、特定的結果及最終結論的偏倚風險，描述了形成推薦意見的方法和如何達到最終的決定。指南考慮到了推薦意見對健康的益處、不良反應以及危險。每一條推薦意見均附有證據來源的參考文獻清單。指南描述了在正式發表之前已經過外部評審。評審人員包括臨床領域的專家和方法學家，但未描述是否有患者代表參與。
2.2.2.4 清晰性
本領域涉及推薦意見的明確性及重要推薦是否清晰。兩指南該領域得分分別為100%和97.2%，提示該兩個指南滿足本領域各條目的標準。英文指南推薦意見具體，考慮到了臨床篩查、預防、診斷和治療存在各種不同的選擇，最重要的推薦意見以表格形式列出，一目了然。中文指南的推薦意見具體、精確地描述了處理方法在什么情況下對何種患者適用，并指出了有無證據支持，同樣考慮到了臨床篩查、預防、診斷和治療存在各種不同的選擇，并在指南中明確提到這些可能的選擇，但該指南未將最重要的推薦意見以表格形式列出。
2.2.2.5 應用性
本領域主要涉及指南實施的促進和阻礙因素，是否提供了實施工具或建議，是否考慮實施中潛在的資源成本，是否提供了監測標準。兩指南該領域得分分別為81.3%和39.6%。英文指南描述了應用指南可能的阻力以及醫療機構的常規臨床服務需做哪些改變，討論了資源各種可能的影響，并對指南的依從性有明確的評價標準，但未提供附加的材料使之易于推廣實施。
中文指南未描述應用指南可能的阻力以及現有醫療機構的常規臨床服務需做哪些改變，未明確提供附加材料使之易于推廣實施，未討論資源各種可能的影響，缺乏明確的評價標準衡量指南的依從性，所以得分較其他領域低。
2.2.2.6 編輯的獨立性
本領域主要涉及指南制定過程贊助方的觀點是否影響指南內容以及小組成員的利益沖突情況。2篇指南均描述了指南制定的贊助機構，但均未明確聲明贊助機構的觀點和意見是否影響指南的最后制定，亦未明確指出指南制定小組的所有成員的利益沖突情況。2個指南該領域得分分別為58.3%和66.7%。
2.2.2.7 總體評價
本研究納入的英文指南AGREE Ⅱ 6個領域的標準化得分均超過50%，質量總體較高；中文指南有5個領域標準化得分超過50%，2名評價員都一致同意推薦該兩個指南，但得分低的領域和條目仍需進一步修改完善。
2.3 藥物治療推薦意見
2.3.1 非甾體抗炎藥（NSAIDs）
幼年特發性關節炎以慢性關節滑膜炎為主要特征，指南指出雖然NSAIDs不影響疾病進程也不能阻止關節損傷，但有非常確切的止疼和抗炎作用，是減少炎癥相關疼痛的首選藥物，且兒童可以很好地耐受NSAIDs，副作用較少（證據分級Ⅰ/推薦強度A）。推薦短期應用對乙酰氨基酚以緩解中等持續性疼痛。對乙酰氨基酚的副作用少，但劑量受到可能的肝毒性限制。嬰兒和兒童不應使用緩釋劑（推薦強度C）。因為阿司匹林可致Reye綜合征，不推薦應用阿司匹林治療JIA（證據分級Ⅰ/推薦強度A）。目前也尚無外用非甾體抗炎治療JIA的資料，不推薦使用外用非甾體抗炎藥治療（推薦強度D）。
2.3.2 弱阿片類
雖然目前沒有可待因治療幼年特發性關節炎頑固性疼痛的隨機對照試驗，但其仍可與對乙酰氨基酚合用治療頑固的JIA關節疼痛（推薦強度D）。
2.3.3 改變病情抗風濕藥（DMARDs）
NSAIDs聯合DMARDs治療可穩定病情和減少關節破壞與致殘率，且應早期使用，首選甲氨蝶呤（證據分級Ⅰ/推薦強度A）。甲氨蝶呤空腹服用較好，次日給予葉酸（用量為甲氨蝶呤的25%～50%）可減少惡心、口腔潰瘍、肝酶異常等不良反應，且不降低療效。在甲氨蝶呤有禁忌或不耐受時，可選用柳氮磺吡啶或來氟米特。羥氯喹可用于疾病的早期和輕微活動JIA，常與其他DMARDs藥物聯合應用。應用該類藥物時建議密切監測感染、胃腸道反應及肝損害的發生，應注意藥物所致的視網膜病變，建議每6～12個月進行1次眼科隨訪。
2.3.4 免疫抑制劑
嚴重、難治的JIA或對DMARDs有禁忌者，可聯合或單用硫唑嘌呤、環孢霉素A等免疫抑制劑（證據分級Ⅰ/推薦強度A）。需注意檢測環孢素A的血濃度，避免腎毒性及其他副作用發生。不推薦使用環磷酰胺治療多關節或少關節型JIA（證據分級Ⅳ/推薦強度C）。
2.3.5 糖皮質激素
在初始治療中，糖皮質激素可與DMARDs短期聯合使用，利于疾病的快速緩解（證據分級Ⅰ/推薦強度A）。JIA少關節型不推薦全身應用糖皮質激素，僅必要時用于關節腔內注射或合并葡萄膜炎時局部應用激素眼藥水；JIA多關節型在使用NSAIDs及DMARDs藥物后如關節炎癥仍活動，可短暫口服小劑量皮質激素，癥狀緩解后即盡快減量停用。因長期皮質激素使用帶來感染及骨質疏松等風險增加，在非全身型JIA治療時應謹慎選用。
2.3.6 生物制劑
在緩解癥狀和體征方面，生物制劑與甲氨蝶呤相似，而改善放射學進展方面，生物制劑更勝一籌，二者聯合治療優于單用（證據分級Ⅰ/推薦強度A）。可選擇的藥物有：依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗及阿巴昔普。對4歲以下JIA患兒使用依那西普治療有效且安全性良好。英夫利昔的不良反應多發生在劑量3 mg/（kg·次），ivgtt，而采用6～10 mg/（kg·次）的劑量時不良反應發生率反而減少，可能由于大劑量易產生免疫耐受；阿達木單抗的不良反應主要為注射局部反應和感染，亦有少數（4.1%）發生嚴重結核或機會菌感染、狼瘡、脫髓鞘病變及惡性腫瘤的報道。
2.3.7 生長激素
指南指出長期接受生長激素（GH）每周0.33 ms/kg治療，有助于幫助JIA患兒提高生長速度，使其最終身高達標（證據分級Ⅱ/推薦強度B）。如果在病程早期就接受重組人生長激素（rhGH）治療（每周0.46 mg/kg），甚至可以保持正常的生長速度和身高。雖然患兒對rhGH的耐受良好，但在大劑量糖皮質激素使用期間，GH的作用會受到影響，故建議在風濕科及內分泌專科醫師指導下適時選用，并應密切監測是否合并糖代謝異常（證據分級Ⅰ/推薦強度A）。
2.3.8 營養治療
指南建議補充適量的鈣劑（推薦強度B）。在某些患者（特別是使用皮質激素治療的患兒）中可聯合使用鈣劑和維生素D制劑。補充鈣劑可能出現高鈣血癥，但JIA患兒在應用皮質激素后會出現骨量降低的情況，即使不應用，其也可能在疾病早期出現，因此適量補充鈣劑利大于弊。
2.3.9 替代治療
指南不推薦使用替代療法治療JIA（推薦強度D）。替代療法包括草藥、維他命和/或礦物補充劑、香薰按摩療法、自然療法和順勢療法產品。目前尚無替代療法治療JIA的相關證據。而替代療法可能帶來有害作用，尤其可能與其他藥物發生相互作用。
本系統評價納入了一篇國外指南，但由于人種差異等原因，指南推薦劑量與國內說明書推薦劑量略有差異，在臨床應用中應加以注意。各類推薦藥物種類、劑量和療程見表 4。
表4
幼年特發性關節炎的推薦藥物種類、劑量及療程
3 討論
3.1 國內循證指南情況
循證臨床指南是針對特定臨床問題，經過系統研究后制定發布，用于幫助臨床醫生和患者做出恰當決策的指導性文件。使用低質量臨床指南的推薦意見可能對患者造成傷害。因此，鑒別出高質量指南供醫生使用尤為重要 [8]。
和世界其他地區相比，中國指南存在的不足尤為突出 [9]。國內開展兒童風濕性疾病臨床診治工作已近30年歷史，但兒童風濕性疾病的診斷標準、治療方案、療效評價等方面均缺乏高質量、本土化的循證醫學證據，因此基于循證醫學證據制定中國的“兒童風濕性疾病診療指南”十分困難 [10]。
目前，我國傳統治療JIA的方法主要包括使用NSAIDs、免疫抑制劑、DMARDs以緩解疼痛、腫脹癥狀和病程；新的治療方法包括生物制劑、造血干細胞移植和血液凈化等，與本文納入指南的推薦意見基本一致。但值得注意的是，國內外指南推薦的藥物劑量有差異，原因可能是基于不同的人種所推薦的藥物劑量亦有所不同。
3.2 納入循證指南的質量分析
本研究納入的2篇指南經AGREE Ⅱ評價后提示，在6個領域中分別有6個和5個領域的標準化得分＞50%，屬可推薦（需補充或改進）的循證臨床指南。英文指南清楚地描述了目標人群，預期健康利益具體到了臨床中的問題；指南證據來源通過系統檢索，采用權威證據評價工具對證據的強度進行分級，并提供了參考文獻清單；推薦意見具體精確地描述了處理方法在何種情況下適用于何種患者，清晰明了，易于閱讀。
中文指南未能將預期健康利益具體到臨床中的問題；指南的證據來源通過系統檢索，采用權威的證據評價工具對證據強度進行分級，并提供了參考文獻清單；推薦意見具體精確地描述了處理方法在何種情況下適用于何種患者，是中國國內唯一針對幼年特發性關節炎的循證診療建議，雖經AGREE Ⅱ評價得分較低，但對中國人仍有重要的參考價值。
在指南制定過程中，可能存在潛在的利益沖突而影響指南的推薦內容，如接受資金資助和接受非資金資助。編撰的獨立性如得不到保證，指南的質量將受到影響。因此，應當保證贊助單位的觀點不影響指南的內容，明確記錄并公開指南制定小組成員的利益沖突。
3.3 本研究的局限性
本研究只提供指南制定過程中的方法學質量評估，未提供評價指南臨床內容或支撐證據的特殊標準，也不涉及推薦意見合理性的判斷。其次，僅納入了英文和中文指南，存在選擇性偏倚。本研究的推薦意見僅基于1篇國外循證臨床指南和1篇國內診療建議，對于國內人群的適用性可能有一定局限性。
3.4 結論
本研究納入循證指南的質量較好，值得推薦，但因其所推薦內容基于國外循證臨床指南和國內診療建議，對于國內人群的適用性存在一定局限性。現有國內針對幼年特發性關節炎的診療建議仍存在諸多不足，質量不高，與我國兒童臨床指南與我國兒童疾病負擔的巨大需求和高風險不相適應，提示制定國內高質量幼年特發性關節炎循證指南勢在必行。
