引用本文： 李萃萃, 王應強, 李幼平, 李向蓮. 基于全球胰腺癌疾病負擔的胰腺癌指南質量評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(2): 144-151. doi: 10.7507/1672-2531.20150026 復制
胰腺癌是惡性程度最高的實體腫瘤之一，其死亡率和發病率之比為0.99∶1 [1, 2]。胰腺癌病因不明，惡性度高，早期診斷率低，療效欠佳，預后差，病死率接近100%，5年生存率＜5% [3-5]。胰腺癌發病率近年來逐年上升，2010年全球新發胰腺癌病例292 471例。手術治療是目前唯一可能治愈胰腺癌的方法，但因其早期診斷率低，可行手術切除的患者＜15% [6]。各國政府機構、學術組織及相關國際團體相繼制定了胰腺癌指南，旨在通過提供必要且適當的建議，從預防、診斷、治療等方面指導臨床診療，造福患者。全球胰腺癌疾病負擔存在地區差異，通過基于當地疾病負擔、經濟條件和臨床證據循證制定的胰腺癌指南指導臨床實踐，可減少不同地區醫療資源不同造成的胰腺癌治療水平的差異，提高療效，改善臨床結局。本研究通過評價全球胰腺癌疾病治療指南的證據質量，旨在探討其發展概況、地區分布、覆蓋主題特點及不同質量級別指南推薦治療方法的差異，為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
全球所有胰腺癌指南類相關文獻。
1.1.2 排除標準
① 指南更新版之前的版本；② 會議摘要；③ 指南解讀；④ 指南依從性；⑤ 指南的后效評價。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2013年11期）、CBM、CNKI和VIP數據庫以及美國國立指南庫（National Guideline Clearinghouse，NCG）、指南國際網絡（Guideline-International Network，GIN）、英國國立臨床研究所（National Institute for Clinical Excellence，NICE）和臨床實踐指南網絡（Clinical Practice Guideline Network，CPGN）等指南網站，納入胰腺癌治療指南，檢索時間截至2013年11月。檢索詞包括指南、共識、專家共識、共識聲明、臨床實踐指南、胰腺癌、consensus、practice guideline*、pancreatic cancer和pancreatic adenocarcinoma。以PubMed數據庫為例，其檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 pancreatic neoplasms[MeSH Terms] #2 neoplasms[MeSH Terms] #3 cancer[Text Word] #4 tumor[Text Word] #5 pancreatic cancer #6 practice guidelines as topic[MeSH Ter ms] #7 guidelines as topic[MeSH Terms] #8 ((neoplasms[MeSH Terms]) OR cancer[Text Word]) OR tumor[Text Word] #9 pancreas[MeSH Terms] #10 ((((neoplasms[MeSH Terms]) OR cancer[Text Word]) OR tumor[Text Word])) AND pancreas[MeSH Terms] #11 ((((((neoplasms[MeSH Terms]) OR cancer[Text Word]) OR tumor[Text Word])) AND pancreas[MeSH Terms])) OR pancreatic neoplasms[MeSH Terms] #12 (guidelines as topic[MeSH Terms]) OR practice guidelines as topic[MeSH Terms] #13 (((guidelines as topic[MeSH Terms]) OR practice guidelines as topic[MeSH Terms])) AND (((((((neoplasms[MeSH Terms]) OR cancer[Text Word]) OR tumor[Text Word])) AND pancreas[MeSH Terms])) OR pancreatic neoplasms[MeSH Terms])
1.3 文獻篩選與資料提取
由兩位研究者按照納入與排除標準篩選文獻、提取數據，而后交叉核對。對不一致意見，討論解決，必要時由第三方裁決。根據研究目的和結局指標，制定數據提取表提取相關信息。
1.4 納入指南的質量評價
應用AGREEⅡ（Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation）工具評價胰腺癌治療指南質量 [7]。AGREEⅡ評價工具包括以下幾個領域（Domain）：① 范圍和目的（3個條目）；② 制定指南的參與人員（3個條目）；③ 制定的嚴謹性（8個條目）；④ 清晰性與可讀性（3個條目）；⑤ 適用性（4個條目）；⑥ 編撰的獨立性（2個條目）。每個條目根據評價標準按7分劃分等級，從1分（非常不同意）到7分（非常贊同）進行評分。具體評價內容及分值見表 1。每個領域最終得分由每位評價者通過以下計算方法得到：
| $\frac{實際得分-最低可能得分}{最高可能得分-最低可能得分}\times 100%$ |
4位評價者獨立評價同一指南各條目得分，若評價者間對同一條目得分差值≥ 2分，則需共同討論，最后給出一致的評分。根據各領域得分百分比評價該指南的證據質量，并作為是否推薦的建議。若指南≥ 5個領域得分≥ 60%，則強推薦；若指南≥ 4個領域得分≥ 30%，且有領域得分＞60%，則弱推薦；若指南≥ 3個領域得分＜30%，則不推薦 [8]。
表1
全球胰腺癌疾病負擔和納入指南的基本特征
1.5 統計分析
采用SPSS 13.0軟件描述性分析全球胰腺癌治療指南發展概況，包括制定時間、地區分布和覆蓋主題；比較不同程度疾病負擔地區的指南分布特點。采用AGREEⅡ各領域得分采用均數和范圍（Range）表示。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻354篇，經篩選最終納入14個胰腺癌治療相關臨床指南 [9-22]，其中英文指南10個 [9, 14-22]，中文指南4個 [10-13]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 全球胰腺癌治療指南的基本特征
2.2.1 全球不同國家、地區胰腺癌治療指南的數量分布
結果見表 1。如表 1所示，納入的14個指南中5個（36%）為循證指南 [9, 14, 18-20]，發表于2001～2012年。這些指南涵蓋4個大洲（亞洲、歐洲、北美洲和大洋洲）7個國家（美國、英國、中國、日本、澳大利亞、意大利和比利時）和4個國際學術組織[美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN），歐洲腫瘤學會（European Society for Medical Oncology，ESMO），歐洲協作組（European institutions and collaborative groups，EICG），英國國家臨床研究所（National Institute for Clinical Excellence，NICE）]。指南主要集中分布于亞洲的中國（4個）和日本（1個），其中日本指南屬于循證指南 [9]。4個歐洲地區指南（英國2個、比利時1個、意大利1個）中1 個為循證指南 [14]。4個北美洲指南主要分布在美國，其中3個為循證指南 [18-20]。大洋洲1個非循證指南由澳大利亞制定 [22]。指南發表時間較早的地區是歐洲，其余依次為北美洲、亞洲和大洋洲。
2.2.2 全球胰腺癌疾病負擔及指南分布
全球人口密度從大到小依次為亞洲、非洲、歐洲、北美洲、南美洲和大洋洲。胰腺癌新發構成比最高的是亞洲（38.8%），其余依次為歐洲（33.5%）、北美（14.9%）、南美（8.5%）、非洲（3.3%）及大洋洲（1.0%）（表 1）。亞洲擁有全球最多的人口數量及密度，胰腺癌疾病負擔最重，但僅檢索到中國和日本5個指南（占總納入指南的36%）。歐洲疾病負擔排名第二，制定的指南數占29%。北美人口密度和胰腺癌發病率較歐洲和亞洲低，制定了全球29%的胰腺癌治療指南。澳大利亞發病率和人口密度最低，因此胰腺癌患者數最少，但制定的指南數仍高于南美洲和非洲。
2.2.3 全球胰腺癌治療指南覆蓋的主題分類
14 指南包含8個主題，依次為治療方法、診斷、臨床分期、危險因素、預防、發病率、監測和費用。亞洲指南主要關注5個主題，但均未關注發病率、監測和費用，其關注危險因素和預防主題較其他地區更多。歐洲指南數與北美相同（4個），主要關注6個主題，且提及胰腺癌的費用問題，但未關注監測和預防主題。北美洲指南關注除危險因素和費用外的6大類主題。大洋洲（澳大利亞）制定指南數1個，關注除發病率和費用外的6大類主題。
2.3 指南質量評價
2.3.1 納入指南的AGREEⅡ各領域評價得分情況
不同地區指南AGREEⅡ各領域評價得分情況見表 2。由表可見：① 范圍和目的：該領域平均得分81.0%（52.8%～97.2%），13個得分≥ 60%，僅1個得分在30%～60%。② 制定指南的參與人員：該領域平均得分52.8%（25.0%～66.7%），4個得分≥ 60%，10個得分在30%～60%；沒有指南“考慮到目標人群的觀點及個人選擇”，僅2個指南“明確界定指南的目標用戶或使用者”。③ 制定嚴謹性：該領域平均得分為34.5%（0～63.5%），2個指南得分≥ 60%，6個在30%～60%，6個得分≤ 30%；4個指南報告了“全面系統檢索證據，明確描述證據選擇標準”，2個指南報告了“詳細描述證據強度及局限性和形成推薦意見的方法”，沒有指南報告“形成推薦意見時已全面考慮推薦意見所帶來的健康獲益、不良反應及應用風險”；僅1個指南提到“指南發布前經過專家外部評議”，3個指南報告了“提供指南更新步驟”。④ 清晰與可讀性：該領域平均得分62.8%（36.1%～88.9%），其中8個指南得分≥ 60%，6個在30%～60%。⑤ 適用性：該領域平均得分31.6%（12.5%～56.3%），無指南得分≥ 60%，6個得分在30%～60%，8個得分≤ 30%；1個指南報告了“介紹了促進和阻礙指南應用的因素”，3個報告了“提供了將指南用于實踐的建議或工具”，無指南報告了“考慮了應用推薦建議時需要的潛在資源及提供了監查或評定指南應用情況的標準”。⑥ 編輯獨立性：該領域平均得分40.5%（16.7%～70.8%），1個指南得分≥ 60%，10個得分在30%～60%，3個得分≤ 30%。
表2
納入指南AGREEⅡ各領域平均得分（%）
2.3.2 納入指南的總體質量
如表 3所示，納入14個指南的總體證據質量均不高。“范圍與目的”和“清晰性與可讀性”領域平均得分均≥ 60%，其余4個領域得分均在30%～60%。本研究提示為弱推薦指南共11個（占78.6%），其中亞洲3個 [9, 11, 12]、歐洲4個 [14, 15, 16, 17]、北美洲4個 [18-21]；不推薦指南3個（21.4%），其中亞洲2個 [10, 13]、大洋洲1個 [22]。
2.3.3 循證與非循證指南在AGREEⅡ各領域分數
如圖 2所示，循證指南在各領域的平均得分均高于非循證指南。循證指南在“范圍和目的”和“清晰性和可讀性”兩個領域平均得分＞60%，其余領域得分均在30%～60%。非循證指南僅在“范圍和目的”領域平均得分＞60%，在“制定嚴謹性”和“適用性”平均得分≤ 30%。
圖2
循證和專家共識AGREEⅡ各領域得分比較
Ⅰ：范圍與目的；Ⅱ：指南制定參與人員；Ⅲ：制定的嚴謹性；Ⅳ：清晰性與可讀性；Ⅴ：適用性；Ⅵ：編輯的獨立性
2.4 胰腺癌指南治療方法推薦
2.4.1 各指南覆蓋治療方法的主題分類
如表 3所示，納入14個胰腺癌指南共推薦了6種治療方法。推薦頻次從多到少依次為化療、手術、放療、支持療法（生物治療或中醫治療）、化放療、介入治療。化療又分為吉西他濱單獨治療（GEM）和GEM 聯合治療。結果顯示：① 14個指南均推薦GEM單獨化療；13個（93%）指南推薦GEM聯合化療，1個歐洲指南沒有提及GEM聯合化療方法。② 9個指南（64%）推薦手術治療可切除胰腺癌，其中亞洲指南最多（4個），其次為歐洲指南（3個）。③ 9個指南推薦放療治療，其中亞洲指南最多（4個），其余為歐洲和北美洲（2個）以及大洋洲（1個）。④ 支持療法包括生物治療和中藥治療：9個（64%）指南推薦生物治療，亞洲指南最多（4個）；僅1個亞洲指南推薦中醫治療。⑤ 4個（29%）亞洲指南推薦介入治療，包括動脈化療栓塞（TACE）及高強度聚焦超聲（HIFU）等，通常與放化療聯合應用。
表3
納入胰腺癌指南治療方法推薦情況
亞洲指南與其他地區指南均重點推薦化療、手術、放療和支持療法。亞洲指南覆蓋治療主題最多，主要集中在中國，僅我國指南推薦介入治療和中醫支持療法治療不可切除的胰腺癌。
2.4.2 胰腺癌治療指南推薦治療流程
見圖 3。如圖 3所示，胰腺癌治療首先應作術前評估，臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期首選手術切除，術后輔助治療（放療或化療）可提高療效。Ⅳ a期患者須經嚴格術前評估后，滿足手術條件首選手術切除，若不滿足則選用不可切除方法，包括化療和放化療。指南強推薦GEM作為化療一線藥物治療不可切除的胰腺癌。一般狀況好，或患者要求可選用包含GEM的聯合化療方案，目前尚無有效證據推薦化療的二線藥物。指南指出順鉑（DDP）、氟尿嘧啶（5FU）等藥物需在患者一般狀況良好時才可與GEM聯合應用。指南推薦放化療方法聯合治療不可切除胰腺癌。Ⅳ b期患者一般狀況好時可選用不可切除的治療方法，一般狀況差時需支持治療，包括生物治療或中醫治療。生物治療即生物靶向治療，通常包括IL-2、胸腺肽及a-干擾素等藥物；中醫藥治療是我國傳統的治療方法，包含中藥、中成藥及針灸等方法。但目前尚無有效證據證明支持療法絕對有效。
圖3
胰腺癌治療指南推薦治療流程
3 討論
3.1 全球胰腺癌疾病負擔與指南數分布特點
納入指南均由相關組織制定發布，發布時間在2001至2012年間。亞洲人口數最多、胰腺癌疾病負擔最重，指南數最多。南美洲和非洲人口數和疾病負擔均高于大洋洲，但缺乏胰腺癌的相關指南。歐洲指南開始制定時間領先北美洲2年、亞洲8年、大洋洲（澳大利亞）9年。指南制定存在地區差異，可能與各地區經濟水平、疾病負擔分布特點等相關。指南發布時間跨度越來越短，年制定指南數呈增長趨勢，反映出全球各地區對規范化科學治療胰腺癌的重視。隨著越來越多的胰腺癌臨床試驗的開展，新的臨床證據不斷產生，加快了指南的更新頻率。我國胰腺癌指南從初步翻譯、解讀和套用國外指南發展到結合我國當地疾病負擔、人種及衛生資源條件，制定符合我國國情的本土化指南，如2012年中華醫學會及2011年衛生部制定的胰腺癌指南。目前，我國制定的指南均屬于非循證指南，急需借鑒國外高質量指南的制定標準，規范證據，不斷完善指南，指導臨床實踐。
3.2 臨床指南質量分析
14個胰腺癌指南在6個領域的AGREEⅡ評價平均得分分別為81.0%、52.8%、34.5%、62.8%、31.6%和40.5%。在指南制定的參與人員領域，所有指南均未提及“目標人群的觀點及個人選擇”；在指南使用者上，一般用“臨床醫師”概括所有使用者，很少有指南能列出具體的使用者 [23]；患者參與指南制訂，特別是以患者生活質量作為治療效果評價指標的疾病，有利于實施指南推薦意見，體現指南制定的全面性 [24]。多數指南在制定嚴謹性領域表現不夠，制定指南是一項嚴謹的系統工程，為了保證指南質量，需事先循證制定指南標準，詳細描述證據強度及局限性和形成推薦意見的方法，形成推薦意見時全面考慮推薦意見所帶來的健康獲益、不良反應及應用風險，推薦意見與相關證據間有明確聯系及指南發布前經過專家外部評議。指南適用性得分最低，多數指南沒有考慮指南推行的潛在障礙、推行指南推薦意見所需成本和監測指南使用的標準，制定指南時只注重指南的學術性，而忽視指南的推廣應用。大部分指南無利益聲明。
AGREEⅡ工具不僅在指南內容的制定中強調注重臨床研究的循證醫學依據，同時注重指南的實用性和推廣應用性——即臨床指南如何能夠在臨床實施 [23]。AGREEⅡ工具在國際上有較高權威性，但其只評價指南質量的關鍵部分，對臨床內容無具體的評價標準。加之我國目前臨床指南的開發水平與國際標準仍存在一定差距，故完全按照AGREEⅡ工具條目判斷臨床指南的優劣不完全符合我國目前的實際情況。我國亟需建立和完善一套科學、系統、實用，并且適合我國衛生技術現狀的指南評價體系，以篩選出適宜我國國情且規范的循證臨床指南，提高我國醫療衛生工作水平。
3.3 胰腺癌治療現狀及我國指南特殊推薦
準確的術前診斷與分期對正確治療胰腺癌非常重要。符合手術切除條件者，指南推薦首選手術治療，但胰腺癌早期診斷率低，在確診時80%已屬中晚期，不滿足手術條件，故常選用非手術治療方法。非手術治療方法指南強推薦吉西他濱為一線化療藥物，尚無有效的證據推薦二線藥物。推薦放化療方法聯合治療，一般狀況差時行支持療法。
納入的14個指南中，4個中國指南提及中醫和介入方法治療不可切除胰腺癌。胰腺癌屬于中醫的 “積聚”、“黃疸”范疇。病因為飲食不節，濕熱邪毒，積聚而成。中醫證型有濕熱證、氣滯血瘀證、氣血虛弱證；治療法則主要分為四類：活血化瘀類、軟堅散結類、清熱利溫解毒類，以及扶正培本類。其涉及常用藥物160余種，出現頻次較多的依次為清熱利濕類藥物、活血化瘀類藥物、益氣養血類藥物，以及理氣類藥物等。但目前相關文獻數目、樣本量較少，還不能客觀地反映胰腺癌的中醫藥診療規律，需要進一步臨床論證。
4個中國指南均推薦介入治療，包括射頻組織滅活、冷凍、高能聚焦超聲、γ刀等，目前尚無明確證據顯示其能延長生存期。目前臨床正在推廣高強度聚焦超聲（HIFU）聯合放療或化療治療胰腺癌的綜合治療方法，1個指南推薦應用，但其單獨和與其他方法聯合治療胰腺癌的安全性、有效性、適用性和經濟性尚無系統研究和統一結論。
3.4 本研究的局限性
本研究僅納入英文和中文胰腺癌指南，故存在語種偏倚。AGREE II工具只提供指南制定過程中的方法學質量評估，未提供評價指南臨床內容或支撐證據的特殊標準，也不涉及推薦意見合理性的判斷。
3.5 結論
本研究納入的14個胰腺癌指南涵蓋4大洲7個國家和4個國際學術組織，總體質量較差，且存在地區差異。循證指南在AGREEⅡ各領域的平均得分均高于非循證指南。這些胰腺癌指南覆蓋6種治療方法，依次為化療、手術、放療、支持療法、化放療，以及介入治療。各指南重點推薦化療、手術、放療和支持療法。我國指南推薦介入治療和中醫支持療法治療不可切除的胰腺癌，但尚需大樣本、多中心高質量臨床證據支持。
胰腺癌是惡性程度最高的實體腫瘤之一，其死亡率和發病率之比為0.99∶1 [1, 2]。胰腺癌病因不明，惡性度高，早期診斷率低，療效欠佳，預后差，病死率接近100%，5年生存率＜5% [3-5]。胰腺癌發病率近年來逐年上升，2010年全球新發胰腺癌病例292 471例。手術治療是目前唯一可能治愈胰腺癌的方法，但因其早期診斷率低，可行手術切除的患者＜15% [6]。各國政府機構、學術組織及相關國際團體相繼制定了胰腺癌指南，旨在通過提供必要且適當的建議，從預防、診斷、治療等方面指導臨床診療，造福患者。全球胰腺癌疾病負擔存在地區差異，通過基于當地疾病負擔、經濟條件和臨床證據循證制定的胰腺癌指南指導臨床實踐，可減少不同地區醫療資源不同造成的胰腺癌治療水平的差異，提高療效，改善臨床結局。本研究通過評價全球胰腺癌疾病治療指南的證據質量，旨在探討其發展概況、地區分布、覆蓋主題特點及不同質量級別指南推薦治療方法的差異，為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
全球所有胰腺癌指南類相關文獻。
1.1.2 排除標準
① 指南更新版之前的版本；② 會議摘要；③ 指南解讀；④ 指南依從性；⑤ 指南的后效評價。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2013年11期）、CBM、CNKI和VIP數據庫以及美國國立指南庫（National Guideline Clearinghouse，NCG）、指南國際網絡（Guideline-International Network，GIN）、英國國立臨床研究所（National Institute for Clinical Excellence，NICE）和臨床實踐指南網絡（Clinical Practice Guideline Network，CPGN）等指南網站，納入胰腺癌治療指南，檢索時間截至2013年11月。檢索詞包括指南、共識、專家共識、共識聲明、臨床實踐指南、胰腺癌、consensus、practice guideline*、pancreatic cancer和pancreatic adenocarcinoma。以PubMed數據庫為例，其檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 pancreatic neoplasms[MeSH Terms] #2 neoplasms[MeSH Terms] #3 cancer[Text Word] #4 tumor[Text Word] #5 pancreatic cancer #6 practice guidelines as topic[MeSH Ter ms] #7 guidelines as topic[MeSH Terms] #8 ((neoplasms[MeSH Terms]) OR cancer[Text Word]) OR tumor[Text Word] #9 pancreas[MeSH Terms] #10 ((((neoplasms[MeSH Terms]) OR cancer[Text Word]) OR tumor[Text Word])) AND pancreas[MeSH Terms] #11 ((((((neoplasms[MeSH Terms]) OR cancer[Text Word]) OR tumor[Text Word])) AND pancreas[MeSH Terms])) OR pancreatic neoplasms[MeSH Terms] #12 (guidelines as topic[MeSH Terms]) OR practice guidelines as topic[MeSH Terms] #13 (((guidelines as topic[MeSH Terms]) OR practice guidelines as topic[MeSH Terms])) AND (((((((neoplasms[MeSH Terms]) OR cancer[Text Word]) OR tumor[Text Word])) AND pancreas[MeSH Terms])) OR pancreatic neoplasms[MeSH Terms])
1.3 文獻篩選與資料提取
由兩位研究者按照納入與排除標準篩選文獻、提取數據，而后交叉核對。對不一致意見，討論解決，必要時由第三方裁決。根據研究目的和結局指標，制定數據提取表提取相關信息。
1.4 納入指南的質量評價
應用AGREEⅡ（Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation）工具評價胰腺癌治療指南質量 [7]。AGREEⅡ評價工具包括以下幾個領域（Domain）：① 范圍和目的（3個條目）；② 制定指南的參與人員（3個條目）；③ 制定的嚴謹性（8個條目）；④ 清晰性與可讀性（3個條目）；⑤ 適用性（4個條目）；⑥ 編撰的獨立性（2個條目）。每個條目根據評價標準按7分劃分等級，從1分（非常不同意）到7分（非常贊同）進行評分。具體評價內容及分值見表 1。每個領域最終得分由每位評價者通過以下計算方法得到：
| $\frac{實際得分-最低可能得分}{最高可能得分-最低可能得分}\times 100%$ |
4位評價者獨立評價同一指南各條目得分，若評價者間對同一條目得分差值≥ 2分，則需共同討論，最后給出一致的評分。根據各領域得分百分比評價該指南的證據質量，并作為是否推薦的建議。若指南≥ 5個領域得分≥ 60%，則強推薦；若指南≥ 4個領域得分≥ 30%，且有領域得分＞60%，則弱推薦；若指南≥ 3個領域得分＜30%，則不推薦 [8]。
表1
全球胰腺癌疾病負擔和納入指南的基本特征
1.5 統計分析
采用SPSS 13.0軟件描述性分析全球胰腺癌治療指南發展概況，包括制定時間、地區分布和覆蓋主題；比較不同程度疾病負擔地區的指南分布特點。采用AGREEⅡ各領域得分采用均數和范圍（Range）表示。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻354篇，經篩選最終納入14個胰腺癌治療相關臨床指南 [9-22]，其中英文指南10個 [9, 14-22]，中文指南4個 [10-13]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 全球胰腺癌治療指南的基本特征
2.2.1 全球不同國家、地區胰腺癌治療指南的數量分布
結果見表 1。如表 1所示，納入的14個指南中5個（36%）為循證指南 [9, 14, 18-20]，發表于2001～2012年。這些指南涵蓋4個大洲（亞洲、歐洲、北美洲和大洋洲）7個國家（美國、英國、中國、日本、澳大利亞、意大利和比利時）和4個國際學術組織[美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN），歐洲腫瘤學會（European Society for Medical Oncology，ESMO），歐洲協作組（European institutions and collaborative groups，EICG），英國國家臨床研究所（National Institute for Clinical Excellence，NICE）]。指南主要集中分布于亞洲的中國（4個）和日本（1個），其中日本指南屬于循證指南 [9]。4個歐洲地區指南（英國2個、比利時1個、意大利1個）中1 個為循證指南 [14]。4個北美洲指南主要分布在美國，其中3個為循證指南 [18-20]。大洋洲1個非循證指南由澳大利亞制定 [22]。指南發表時間較早的地區是歐洲，其余依次為北美洲、亞洲和大洋洲。
2.2.2 全球胰腺癌疾病負擔及指南分布
全球人口密度從大到小依次為亞洲、非洲、歐洲、北美洲、南美洲和大洋洲。胰腺癌新發構成比最高的是亞洲（38.8%），其余依次為歐洲（33.5%）、北美（14.9%）、南美（8.5%）、非洲（3.3%）及大洋洲（1.0%）（表 1）。亞洲擁有全球最多的人口數量及密度，胰腺癌疾病負擔最重，但僅檢索到中國和日本5個指南（占總納入指南的36%）。歐洲疾病負擔排名第二，制定的指南數占29%。北美人口密度和胰腺癌發病率較歐洲和亞洲低，制定了全球29%的胰腺癌治療指南。澳大利亞發病率和人口密度最低，因此胰腺癌患者數最少，但制定的指南數仍高于南美洲和非洲。
2.2.3 全球胰腺癌治療指南覆蓋的主題分類
14 指南包含8個主題，依次為治療方法、診斷、臨床分期、危險因素、預防、發病率、監測和費用。亞洲指南主要關注5個主題，但均未關注發病率、監測和費用，其關注危險因素和預防主題較其他地區更多。歐洲指南數與北美相同（4個），主要關注6個主題，且提及胰腺癌的費用問題，但未關注監測和預防主題。北美洲指南關注除危險因素和費用外的6大類主題。大洋洲（澳大利亞）制定指南數1個，關注除發病率和費用外的6大類主題。
2.3 指南質量評價
2.3.1 納入指南的AGREEⅡ各領域評價得分情況
不同地區指南AGREEⅡ各領域評價得分情況見表 2。由表可見：① 范圍和目的：該領域平均得分81.0%（52.8%～97.2%），13個得分≥ 60%，僅1個得分在30%～60%。② 制定指南的參與人員：該領域平均得分52.8%（25.0%～66.7%），4個得分≥ 60%，10個得分在30%～60%；沒有指南“考慮到目標人群的觀點及個人選擇”，僅2個指南“明確界定指南的目標用戶或使用者”。③ 制定嚴謹性：該領域平均得分為34.5%（0～63.5%），2個指南得分≥ 60%，6個在30%～60%，6個得分≤ 30%；4個指南報告了“全面系統檢索證據，明確描述證據選擇標準”，2個指南報告了“詳細描述證據強度及局限性和形成推薦意見的方法”，沒有指南報告“形成推薦意見時已全面考慮推薦意見所帶來的健康獲益、不良反應及應用風險”；僅1個指南提到“指南發布前經過專家外部評議”，3個指南報告了“提供指南更新步驟”。④ 清晰與可讀性：該領域平均得分62.8%（36.1%～88.9%），其中8個指南得分≥ 60%，6個在30%～60%。⑤ 適用性：該領域平均得分31.6%（12.5%～56.3%），無指南得分≥ 60%，6個得分在30%～60%，8個得分≤ 30%；1個指南報告了“介紹了促進和阻礙指南應用的因素”，3個報告了“提供了將指南用于實踐的建議或工具”，無指南報告了“考慮了應用推薦建議時需要的潛在資源及提供了監查或評定指南應用情況的標準”。⑥ 編輯獨立性：該領域平均得分40.5%（16.7%～70.8%），1個指南得分≥ 60%，10個得分在30%～60%，3個得分≤ 30%。
表2
納入指南AGREEⅡ各領域平均得分（%）
2.3.2 納入指南的總體質量
如表 3所示，納入14個指南的總體證據質量均不高。“范圍與目的”和“清晰性與可讀性”領域平均得分均≥ 60%，其余4個領域得分均在30%～60%。本研究提示為弱推薦指南共11個（占78.6%），其中亞洲3個 [9, 11, 12]、歐洲4個 [14, 15, 16, 17]、北美洲4個 [18-21]；不推薦指南3個（21.4%），其中亞洲2個 [10, 13]、大洋洲1個 [22]。
2.3.3 循證與非循證指南在AGREEⅡ各領域分數
如圖 2所示，循證指南在各領域的平均得分均高于非循證指南。循證指南在“范圍和目的”和“清晰性和可讀性”兩個領域平均得分＞60%，其余領域得分均在30%～60%。非循證指南僅在“范圍和目的”領域平均得分＞60%，在“制定嚴謹性”和“適用性”平均得分≤ 30%。
圖2
循證和專家共識AGREEⅡ各領域得分比較
Ⅰ：范圍與目的；Ⅱ：指南制定參與人員；Ⅲ：制定的嚴謹性；Ⅳ：清晰性與可讀性；Ⅴ：適用性；Ⅵ：編輯的獨立性
2.4 胰腺癌指南治療方法推薦
2.4.1 各指南覆蓋治療方法的主題分類
如表 3所示，納入14個胰腺癌指南共推薦了6種治療方法。推薦頻次從多到少依次為化療、手術、放療、支持療法（生物治療或中醫治療）、化放療、介入治療。化療又分為吉西他濱單獨治療（GEM）和GEM 聯合治療。結果顯示：① 14個指南均推薦GEM單獨化療；13個（93%）指南推薦GEM聯合化療，1個歐洲指南沒有提及GEM聯合化療方法。② 9個指南（64%）推薦手術治療可切除胰腺癌，其中亞洲指南最多（4個），其次為歐洲指南（3個）。③ 9個指南推薦放療治療，其中亞洲指南最多（4個），其余為歐洲和北美洲（2個）以及大洋洲（1個）。④ 支持療法包括生物治療和中藥治療：9個（64%）指南推薦生物治療，亞洲指南最多（4個）；僅1個亞洲指南推薦中醫治療。⑤ 4個（29%）亞洲指南推薦介入治療，包括動脈化療栓塞（TACE）及高強度聚焦超聲（HIFU）等，通常與放化療聯合應用。
表3
納入胰腺癌指南治療方法推薦情況
亞洲指南與其他地區指南均重點推薦化療、手術、放療和支持療法。亞洲指南覆蓋治療主題最多，主要集中在中國，僅我國指南推薦介入治療和中醫支持療法治療不可切除的胰腺癌。
2.4.2 胰腺癌治療指南推薦治療流程
見圖 3。如圖 3所示，胰腺癌治療首先應作術前評估，臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期首選手術切除，術后輔助治療（放療或化療）可提高療效。Ⅳ a期患者須經嚴格術前評估后，滿足手術條件首選手術切除，若不滿足則選用不可切除方法，包括化療和放化療。指南強推薦GEM作為化療一線藥物治療不可切除的胰腺癌。一般狀況好，或患者要求可選用包含GEM的聯合化療方案，目前尚無有效證據推薦化療的二線藥物。指南指出順鉑（DDP）、氟尿嘧啶（5FU）等藥物需在患者一般狀況良好時才可與GEM聯合應用。指南推薦放化療方法聯合治療不可切除胰腺癌。Ⅳ b期患者一般狀況好時可選用不可切除的治療方法，一般狀況差時需支持治療，包括生物治療或中醫治療。生物治療即生物靶向治療，通常包括IL-2、胸腺肽及a-干擾素等藥物；中醫藥治療是我國傳統的治療方法，包含中藥、中成藥及針灸等方法。但目前尚無有效證據證明支持療法絕對有效。
圖3
胰腺癌治療指南推薦治療流程
3 討論
3.1 全球胰腺癌疾病負擔與指南數分布特點
納入指南均由相關組織制定發布，發布時間在2001至2012年間。亞洲人口數最多、胰腺癌疾病負擔最重，指南數最多。南美洲和非洲人口數和疾病負擔均高于大洋洲，但缺乏胰腺癌的相關指南。歐洲指南開始制定時間領先北美洲2年、亞洲8年、大洋洲（澳大利亞）9年。指南制定存在地區差異，可能與各地區經濟水平、疾病負擔分布特點等相關。指南發布時間跨度越來越短，年制定指南數呈增長趨勢，反映出全球各地區對規范化科學治療胰腺癌的重視。隨著越來越多的胰腺癌臨床試驗的開展，新的臨床證據不斷產生，加快了指南的更新頻率。我國胰腺癌指南從初步翻譯、解讀和套用國外指南發展到結合我國當地疾病負擔、人種及衛生資源條件，制定符合我國國情的本土化指南，如2012年中華醫學會及2011年衛生部制定的胰腺癌指南。目前，我國制定的指南均屬于非循證指南，急需借鑒國外高質量指南的制定標準，規范證據，不斷完善指南，指導臨床實踐。
3.2 臨床指南質量分析
14個胰腺癌指南在6個領域的AGREEⅡ評價平均得分分別為81.0%、52.8%、34.5%、62.8%、31.6%和40.5%。在指南制定的參與人員領域，所有指南均未提及“目標人群的觀點及個人選擇”；在指南使用者上，一般用“臨床醫師”概括所有使用者，很少有指南能列出具體的使用者 [23]；患者參與指南制訂，特別是以患者生活質量作為治療效果評價指標的疾病，有利于實施指南推薦意見，體現指南制定的全面性 [24]。多數指南在制定嚴謹性領域表現不夠，制定指南是一項嚴謹的系統工程，為了保證指南質量，需事先循證制定指南標準，詳細描述證據強度及局限性和形成推薦意見的方法，形成推薦意見時全面考慮推薦意見所帶來的健康獲益、不良反應及應用風險，推薦意見與相關證據間有明確聯系及指南發布前經過專家外部評議。指南適用性得分最低，多數指南沒有考慮指南推行的潛在障礙、推行指南推薦意見所需成本和監測指南使用的標準，制定指南時只注重指南的學術性，而忽視指南的推廣應用。大部分指南無利益聲明。
AGREEⅡ工具不僅在指南內容的制定中強調注重臨床研究的循證醫學依據，同時注重指南的實用性和推廣應用性——即臨床指南如何能夠在臨床實施 [23]。AGREEⅡ工具在國際上有較高權威性，但其只評價指南質量的關鍵部分，對臨床內容無具體的評價標準。加之我國目前臨床指南的開發水平與國際標準仍存在一定差距，故完全按照AGREEⅡ工具條目判斷臨床指南的優劣不完全符合我國目前的實際情況。我國亟需建立和完善一套科學、系統、實用，并且適合我國衛生技術現狀的指南評價體系，以篩選出適宜我國國情且規范的循證臨床指南，提高我國醫療衛生工作水平。
3.3 胰腺癌治療現狀及我國指南特殊推薦
準確的術前診斷與分期對正確治療胰腺癌非常重要。符合手術切除條件者，指南推薦首選手術治療，但胰腺癌早期診斷率低，在確診時80%已屬中晚期，不滿足手術條件，故常選用非手術治療方法。非手術治療方法指南強推薦吉西他濱為一線化療藥物，尚無有效的證據推薦二線藥物。推薦放化療方法聯合治療，一般狀況差時行支持療法。
納入的14個指南中，4個中國指南提及中醫和介入方法治療不可切除胰腺癌。胰腺癌屬于中醫的 “積聚”、“黃疸”范疇。病因為飲食不節，濕熱邪毒，積聚而成。中醫證型有濕熱證、氣滯血瘀證、氣血虛弱證；治療法則主要分為四類：活血化瘀類、軟堅散結類、清熱利溫解毒類，以及扶正培本類。其涉及常用藥物160余種，出現頻次較多的依次為清熱利濕類藥物、活血化瘀類藥物、益氣養血類藥物，以及理氣類藥物等。但目前相關文獻數目、樣本量較少，還不能客觀地反映胰腺癌的中醫藥診療規律，需要進一步臨床論證。
4個中國指南均推薦介入治療，包括射頻組織滅活、冷凍、高能聚焦超聲、γ刀等，目前尚無明確證據顯示其能延長生存期。目前臨床正在推廣高強度聚焦超聲（HIFU）聯合放療或化療治療胰腺癌的綜合治療方法，1個指南推薦應用，但其單獨和與其他方法聯合治療胰腺癌的安全性、有效性、適用性和經濟性尚無系統研究和統一結論。
3.4 本研究的局限性
本研究僅納入英文和中文胰腺癌指南，故存在語種偏倚。AGREE II工具只提供指南制定過程中的方法學質量評估，未提供評價指南臨床內容或支撐證據的特殊標準，也不涉及推薦意見合理性的判斷。
3.5 結論
本研究納入的14個胰腺癌指南涵蓋4大洲7個國家和4個國際學術組織，總體質量較差，且存在地區差異。循證指南在AGREEⅡ各領域的平均得分均高于非循證指南。這些胰腺癌指南覆蓋6種治療方法，依次為化療、手術、放療、支持療法、化放療，以及介入治療。各指南重點推薦化療、手術、放療和支持療法。我國指南推薦介入治療和中醫支持療法治療不可切除的胰腺癌，但尚需大樣本、多中心高質量臨床證據支持。
