引用本文： 令狐汝, 熊英, 蔣明倫. 莫西沙星治療支原體肺炎的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(1): 83-89. doi: 10.7507/1672-2531.20150015 復制
支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae，MP）是由肺炎支原體引起的肺部炎癥，是較常見的社區獲得性肺炎，俗稱原發性非典型肺炎，以發熱、持續劇烈咳嗽為主要癥狀，臨床上常用大環內酯類抗生素治療。然而，隨著此類抗生素的廣泛使用，MP的耐藥率逐年上升 [1]。指南推薦初始治療方案為單用氟喹諾酮類藥物或大環內酯類藥物 [2, 3]。莫西沙星是新型第四代氟喹諾酮類抗菌藥。關于莫西沙星與傳統大環內酯類藥物對支原體肺炎的有效性比較已有較多研究，但存在一定的爭議。為得到更可靠的證據，本研究對已發表的關于莫西沙星與大環內酯類比較治療支原體肺炎的研究進行Meta分析，以期為其應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT），文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
臨床確診為支原體感染的肺炎患者（臨床診斷及影像學檢查均符合支原體肺炎臨床診斷標準，且均經血清支原體檢查確診），所有患者均為＞18歲。
1.1.3 干預措施
① 單用莫西沙星與其他種類抗菌素治療支原體肺炎的比較；② 莫西沙星聯合大環內脂類抗菌素與單用大環內脂類抗菌素治療支原體肺炎的比較。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為治愈率：參照衛生部頒發的《抗菌藥物臨床研究指導原則》，用藥療程結束后，痊愈為體溫、臨床癥狀、體征、實驗室檢查均恢復正常，胸部X線片肺部陰影吸收。次要結局指標為退熱時間和細菌轉陰率。安全性指標主要評價胃腸道反應和肝功能受損的主要不良反應。
1.1.5 排除標準
① 兒童患者；② 數據無法提取的文獻；③ 重復報道的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library （2014年第4期）、ISI、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data等數據庫，納入莫西沙星治療支原體肺炎的RCT，檢索時限均為從建庫至2014年4月。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，英文檢索詞包括mycoplasmal pneumonia、mycoplasma pneumonia、atypical pneumonia和moxifloxacin，中文檢索詞包括支原體肺炎、非典型肺炎、莫西沙星。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 Pneumonia,Mycoplasma[Mesh] #2 (mycoplasma pneumonia) OR (atypical pneumonia) #3 #1 OR #2 #4 moxifloxacin #5 #3 AND #4
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者按照納入與排除標準篩選文獻、提取資料并評價納入研究的方法學質量，如遇分歧則討論解決或交由第三方裁定。用事先設計的資料提取表提取資料，提取內容包括樣本量、性別、年齡、治療時間、干預措施、結局指標（治愈率、退熱時間、細菌轉陰率、不良反應）等。納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0版 [4]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析。計數資料采用比值比（OR）及其95%CI作為療效分析統計量，計量資料采用均數差（MD）及其95%CI作為療效分析統計量。首先采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，如各研究間存在異質性（I2＞50%和/或P＜0.1），應分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的情況下，采用隨機效應模型進行Meta分析；如無異質性或異質性較小（I2≤ 50%且P≥ 0.1），則采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻140篇，經逐層篩選，最終納入16個RCT [4, 5, 7-20]，共計1 401例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。16個RCT中，莫西沙星與紅霉素比較3個，與阿奇霉素比較7個，莫西沙星和阿奇霉素聯用與單用阿奇霉素比較6個。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 治愈率
10個RCT [4, 5, 7-14]報道了莫西沙星單藥與紅霉素或阿奇霉素比較的痊愈情況，固定效應模型Meta分析結果顯示，莫西沙星治療衣原體肺炎較單用紅霉素或阿奇霉素治愈率高[OR=2.35，95%CI（1.76，3.15），P＜0.000 01]（圖 2）。6個RCT [15-20]報道了莫西沙星與阿奇霉素聯用與單用阿奇霉素比較的痊愈情況，固定效應模型Meta分析結果顯示，莫西沙星與阿奇霉素聯用治療衣原體肺炎較單用阿奇霉素治愈率高[OR=1.63，95%CI（1.09，2.42），P=0.02]（圖 3）。
圖2
莫西沙星與紅霉素或阿奇霉素治療支原體肺炎治愈率比較的Meta分析
圖3
莫西沙星聯合阿奇霉素與阿奇霉素單用治療支原體肺炎治愈率比較的Meta分析
2.4.2 退熱時間
7個RCT [4, 7-13]報道了莫西沙星單藥與紅霉素或阿奇霉素比較的退熱時間，隨機效應模型Meta分析結果顯示，莫西沙星治療衣原體肺炎較單用紅霉素或阿奇霉素退熱時間明顯縮短[MD= -1.07，95%CI（-1.43，-0.71），P＜0.000 01]（圖 4）。4個RCT [15, 17, 19, 20]報道了莫西沙星與阿奇霉素聯用與單用阿奇霉素比較的退熱時間，隨機效應模型Meta分析結果顯示，莫西沙星與阿奇霉素聯用治療衣原體肺炎較單用阿奇霉素退熱時間明顯縮短[MD= -0.99，95%CI（-1.52，-0.47），P=0.00 2]（圖 5）。
圖4
莫西沙星與紅霉素或阿奇霉素治療支原體肺炎退熱時間比較的Meta分析
圖5
莫西沙星聯合阿奇霉素與阿奇霉素單用治療支原體肺炎退熱時間比較的Meta分析
2.4.3 細菌轉陰率
3個RCT [4, 5, 10]報道了莫西沙星單藥與紅霉素或阿奇霉素比較的細菌轉陰率，固定效應模型Meta分析結果顯示，莫西沙星治療衣原體肺炎較單用紅霉素或阿奇霉素細菌轉陰率明顯增高[OR=3.74，95%CI（1.76，7.96），P=0.000 6]（圖 6）。3個RCT [15, 17, 20]報道了莫西沙星與阿奇霉素聯用與單用阿奇霉素比較的細菌轉陰率，固定效應模型Meta分析結果顯示，莫西沙星與阿奇霉素聯用治療衣原體肺炎較單用阿奇霉素退熱時間明顯縮短[OR=5.78，95%CI（2.41，13.84），P＜0.000 1]（圖 7）。
圖6
莫西沙星與紅霉素或阿奇霉素治療支原體肺炎細菌轉陰率比較的Meta分析
圖7
莫西沙星聯合阿奇霉素與阿奇霉素單用治療支原體肺炎細菌轉陰率比較的Meta分析
2.4.4 不良反應
由于不良反應主要為胃腸道反應和肝功能受損，故僅對該兩項指標行Meta分析。① 莫西沙星 vs.紅霉素或阿奇霉素：有5個RCT [4, 5, 7-9]報道了胃腸道不良反應，主要為惡心和嘔吐，Meta分析結果顯示兩組差異無統計學意義[OR=0.46，95%CI（0.21，1.00），P=0.05]（圖 8）；有5個RCT [4, 5, 7-9]報道了肝功能異常，Meta分析結果顯示單用莫西沙星治療肝功能損傷的發生率較單用紅霉素或阿奇霉素低[OR=0.16，95%CI（0.04，0.72），P=0.02]（圖 9）。② 莫西沙星聯合阿奇霉素 vs.阿奇霉素：3個RCT [15-17]報道了胃腸道不良反應，Meta分析結果顯示兩組差異無統計學意義[OR=1.53，95%CI（0.42，5.61），P=0.52]（圖 10）；僅1篇文獻報道肝功能情況，該研究兩組均無肝功能異常的情況發生 [17]。
圖8
莫西沙星與紅霉素或阿奇霉素治療支原體肺炎胃腸道不良反應發生率比較的Meta分析
圖9
莫西沙星與紅霉素或阿奇霉素治療支原體肺炎肝功能異常比較的Meta分析
圖10
莫西沙星聯合阿奇霉素與阿奇霉素單用治療支原體肺炎胃腸道不良反應發生率比較的Meta分析
3 討論
本研究首次對莫西沙星治療支原體肺炎進行系統評價，共納入16個RCT，1 401例患者。對所納入的10個比較莫西沙星與紅霉素或阿奇霉素治療效果研究的Meta分析結果顯示，莫西沙星較大環內酯類抗菌藥對支原體肺炎有更高的治愈率及細菌轉陰率，且退熱時間短，兩組發生胃腸道不良反應率類似，而莫西沙星發生肝功能損傷的幾率較低。對所納入的6個莫西沙星和阿奇霉素聯用與阿奇霉素單藥比較RCT的Meta分析結果顯示，莫西沙星聯用阿奇霉素比阿奇霉素單用有較高的治愈率及細菌轉陰率，退熱時間短，兩組不良反應發生率相似。行敏感性分析發現逐一剔除所納入研究后結果較穩定。
莫西沙星為第四代氟喹諾酮類抗生素，作用于拓撲異構酶Ⅱ和拓撲異構酶Ⅳ，共在8碳位置上，引入甲氧基團，這使其抗菌活性明顯增強，從而發揮殺菌作用，尤其是對“非典型”病原菌和厭氧菌。對比莫西沙星和左氧氟沙星治療慢性阻塞性肺疾病的系統評價結果顯示，莫西沙星的臨床有效率及細菌清除率均優于左氧氟沙星，且不良反應較少 [21]。隨著臨床細菌對β- 內酰胺類、大環內酯類和氨基甙類等藥物耐藥性的不斷增加，有研究報道成人肺炎支原體感染患者中，肺炎支原體對紅霉素耐藥率達69% [1]。莫西沙星作為新一代氟喹諾酮類藥物，具有廣譜、高效、抗耐藥性強、不良反應較小等優勢，應用前景很好。
當然，本系統評價存在一定的局限性：① 納入研究樣本量均較小，且均為中文文獻，可能存在一定的選擇性偏倚。② 納入研究的方法學質量較低，可能影響結果的論證強度。③ 退熱時間這一指標納入各研究結果間存在較大的異質性，分析其原因可能與納入研究患者的個體差異有關。
綜上所述，莫西沙星對支原體肺炎的療效優于傳統大環內酯類藥物，且可與大環內酯類藥物聯合用藥，其不良反應發生率也較低。受納入研究數量及質量限制，上述結論尚需開展更多高質量、大樣本、多中心的RCT加以驗證。
支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae，MP）是由肺炎支原體引起的肺部炎癥，是較常見的社區獲得性肺炎，俗稱原發性非典型肺炎，以發熱、持續劇烈咳嗽為主要癥狀，臨床上常用大環內酯類抗生素治療。然而，隨著此類抗生素的廣泛使用，MP的耐藥率逐年上升 [1]。指南推薦初始治療方案為單用氟喹諾酮類藥物或大環內酯類藥物 [2, 3]。莫西沙星是新型第四代氟喹諾酮類抗菌藥。關于莫西沙星與傳統大環內酯類藥物對支原體肺炎的有效性比較已有較多研究，但存在一定的爭議。為得到更可靠的證據，本研究對已發表的關于莫西沙星與大環內酯類比較治療支原體肺炎的研究進行Meta分析，以期為其應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT），文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
臨床確診為支原體感染的肺炎患者（臨床診斷及影像學檢查均符合支原體肺炎臨床診斷標準，且均經血清支原體檢查確診），所有患者均為＞18歲。
1.1.3 干預措施
① 單用莫西沙星與其他種類抗菌素治療支原體肺炎的比較；② 莫西沙星聯合大環內脂類抗菌素與單用大環內脂類抗菌素治療支原體肺炎的比較。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為治愈率：參照衛生部頒發的《抗菌藥物臨床研究指導原則》，用藥療程結束后，痊愈為體溫、臨床癥狀、體征、實驗室檢查均恢復正常，胸部X線片肺部陰影吸收。次要結局指標為退熱時間和細菌轉陰率。安全性指標主要評價胃腸道反應和肝功能受損的主要不良反應。
1.1.5 排除標準
① 兒童患者；② 數據無法提取的文獻；③ 重復報道的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library （2014年第4期）、ISI、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data等數據庫，納入莫西沙星治療支原體肺炎的RCT，檢索時限均為從建庫至2014年4月。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，英文檢索詞包括mycoplasmal pneumonia、mycoplasma pneumonia、atypical pneumonia和moxifloxacin，中文檢索詞包括支原體肺炎、非典型肺炎、莫西沙星。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 Pneumonia,Mycoplasma[Mesh] #2 (mycoplasma pneumonia) OR (atypical pneumonia) #3 #1 OR #2 #4 moxifloxacin #5 #3 AND #4
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者按照納入與排除標準篩選文獻、提取資料并評價納入研究的方法學質量，如遇分歧則討論解決或交由第三方裁定。用事先設計的資料提取表提取資料，提取內容包括樣本量、性別、年齡、治療時間、干預措施、結局指標（治愈率、退熱時間、細菌轉陰率、不良反應）等。納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0版 [4]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析。計數資料采用比值比（OR）及其95%CI作為療效分析統計量，計量資料采用均數差（MD）及其95%CI作為療效分析統計量。首先采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，如各研究間存在異質性（I2＞50%和/或P＜0.1），應分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的情況下，采用隨機效應模型進行Meta分析；如無異質性或異質性較小（I2≤ 50%且P≥ 0.1），則采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻140篇，經逐層篩選，最終納入16個RCT [4, 5, 7-20]，共計1 401例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。16個RCT中，莫西沙星與紅霉素比較3個，與阿奇霉素比較7個，莫西沙星和阿奇霉素聯用與單用阿奇霉素比較6個。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 治愈率
10個RCT [4, 5, 7-14]報道了莫西沙星單藥與紅霉素或阿奇霉素比較的痊愈情況，固定效應模型Meta分析結果顯示，莫西沙星治療衣原體肺炎較單用紅霉素或阿奇霉素治愈率高[OR=2.35，95%CI（1.76，3.15），P＜0.000 01]（圖 2）。6個RCT [15-20]報道了莫西沙星與阿奇霉素聯用與單用阿奇霉素比較的痊愈情況，固定效應模型Meta分析結果顯示，莫西沙星與阿奇霉素聯用治療衣原體肺炎較單用阿奇霉素治愈率高[OR=1.63，95%CI（1.09，2.42），P=0.02]（圖 3）。
圖2
莫西沙星與紅霉素或阿奇霉素治療支原體肺炎治愈率比較的Meta分析
圖3
莫西沙星聯合阿奇霉素與阿奇霉素單用治療支原體肺炎治愈率比較的Meta分析
2.4.2 退熱時間
7個RCT [4, 7-13]報道了莫西沙星單藥與紅霉素或阿奇霉素比較的退熱時間，隨機效應模型Meta分析結果顯示，莫西沙星治療衣原體肺炎較單用紅霉素或阿奇霉素退熱時間明顯縮短[MD= -1.07，95%CI（-1.43，-0.71），P＜0.000 01]（圖 4）。4個RCT [15, 17, 19, 20]報道了莫西沙星與阿奇霉素聯用與單用阿奇霉素比較的退熱時間，隨機效應模型Meta分析結果顯示，莫西沙星與阿奇霉素聯用治療衣原體肺炎較單用阿奇霉素退熱時間明顯縮短[MD= -0.99，95%CI（-1.52，-0.47），P=0.00 2]（圖 5）。
圖4
莫西沙星與紅霉素或阿奇霉素治療支原體肺炎退熱時間比較的Meta分析
圖5
莫西沙星聯合阿奇霉素與阿奇霉素單用治療支原體肺炎退熱時間比較的Meta分析
2.4.3 細菌轉陰率
3個RCT [4, 5, 10]報道了莫西沙星單藥與紅霉素或阿奇霉素比較的細菌轉陰率，固定效應模型Meta分析結果顯示，莫西沙星治療衣原體肺炎較單用紅霉素或阿奇霉素細菌轉陰率明顯增高[OR=3.74，95%CI（1.76，7.96），P=0.000 6]（圖 6）。3個RCT [15, 17, 20]報道了莫西沙星與阿奇霉素聯用與單用阿奇霉素比較的細菌轉陰率，固定效應模型Meta分析結果顯示，莫西沙星與阿奇霉素聯用治療衣原體肺炎較單用阿奇霉素退熱時間明顯縮短[OR=5.78，95%CI（2.41，13.84），P＜0.000 1]（圖 7）。
圖6
莫西沙星與紅霉素或阿奇霉素治療支原體肺炎細菌轉陰率比較的Meta分析
圖7
莫西沙星聯合阿奇霉素與阿奇霉素單用治療支原體肺炎細菌轉陰率比較的Meta分析
2.4.4 不良反應
由于不良反應主要為胃腸道反應和肝功能受損，故僅對該兩項指標行Meta分析。① 莫西沙星 vs.紅霉素或阿奇霉素：有5個RCT [4, 5, 7-9]報道了胃腸道不良反應，主要為惡心和嘔吐，Meta分析結果顯示兩組差異無統計學意義[OR=0.46，95%CI（0.21，1.00），P=0.05]（圖 8）；有5個RCT [4, 5, 7-9]報道了肝功能異常，Meta分析結果顯示單用莫西沙星治療肝功能損傷的發生率較單用紅霉素或阿奇霉素低[OR=0.16，95%CI（0.04，0.72），P=0.02]（圖 9）。② 莫西沙星聯合阿奇霉素 vs.阿奇霉素：3個RCT [15-17]報道了胃腸道不良反應，Meta分析結果顯示兩組差異無統計學意義[OR=1.53，95%CI（0.42，5.61），P=0.52]（圖 10）；僅1篇文獻報道肝功能情況，該研究兩組均無肝功能異常的情況發生 [17]。
圖8
莫西沙星與紅霉素或阿奇霉素治療支原體肺炎胃腸道不良反應發生率比較的Meta分析
圖9
莫西沙星與紅霉素或阿奇霉素治療支原體肺炎肝功能異常比較的Meta分析
圖10
莫西沙星聯合阿奇霉素與阿奇霉素單用治療支原體肺炎胃腸道不良反應發生率比較的Meta分析
3 討論
本研究首次對莫西沙星治療支原體肺炎進行系統評價，共納入16個RCT，1 401例患者。對所納入的10個比較莫西沙星與紅霉素或阿奇霉素治療效果研究的Meta分析結果顯示，莫西沙星較大環內酯類抗菌藥對支原體肺炎有更高的治愈率及細菌轉陰率，且退熱時間短，兩組發生胃腸道不良反應率類似，而莫西沙星發生肝功能損傷的幾率較低。對所納入的6個莫西沙星和阿奇霉素聯用與阿奇霉素單藥比較RCT的Meta分析結果顯示，莫西沙星聯用阿奇霉素比阿奇霉素單用有較高的治愈率及細菌轉陰率，退熱時間短，兩組不良反應發生率相似。行敏感性分析發現逐一剔除所納入研究后結果較穩定。
莫西沙星為第四代氟喹諾酮類抗生素，作用于拓撲異構酶Ⅱ和拓撲異構酶Ⅳ，共在8碳位置上，引入甲氧基團，這使其抗菌活性明顯增強，從而發揮殺菌作用，尤其是對“非典型”病原菌和厭氧菌。對比莫西沙星和左氧氟沙星治療慢性阻塞性肺疾病的系統評價結果顯示，莫西沙星的臨床有效率及細菌清除率均優于左氧氟沙星，且不良反應較少 [21]。隨著臨床細菌對β- 內酰胺類、大環內酯類和氨基甙類等藥物耐藥性的不斷增加，有研究報道成人肺炎支原體感染患者中，肺炎支原體對紅霉素耐藥率達69% [1]。莫西沙星作為新一代氟喹諾酮類藥物，具有廣譜、高效、抗耐藥性強、不良反應較小等優勢，應用前景很好。
當然，本系統評價存在一定的局限性：① 納入研究樣本量均較小，且均為中文文獻，可能存在一定的選擇性偏倚。② 納入研究的方法學質量較低，可能影響結果的論證強度。③ 退熱時間這一指標納入各研究結果間存在較大的異質性，分析其原因可能與納入研究患者的個體差異有關。
綜上所述，莫西沙星對支原體肺炎的療效優于傳統大環內酯類藥物，且可與大環內酯類藥物聯合用藥，其不良反應發生率也較低。受納入研究數量及質量限制，上述結論尚需開展更多高質量、大樣本、多中心的RCT加以驗證。
