引用本文： 劉建峰, 朱瑩, 王曉瑋, 劉麗宏. 國產替羅非班對中國人群非ST段抬高急性冠脈綜合征有效性與安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(1): 90-98. doi: 10.7507/1672-2531.20150016 復制
非ST段抬高急性冠脈綜合征（non-ST-elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）是臨床上常見的危及生命的心血管急癥之一，占急性冠脈綜合征總發病人數的75%，其包括不穩定心絞痛（UAP）及非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI） [1]。NSTE-ACS發病率、并發癥發生率和病死率均很高，有指南建議早期行冠脈介入治療 [2]，但目前中國大部分基層醫療機構不具備行PCI條件，因此對于各種原因不能接受冠脈介入治療的患者來說，抗血小板治療成為NSTE-ACS治療策略的關鍵環節。目前阿司匹林、氯吡格雷兩聯抗血小板加低分子肝素抗凝治療已成為臨床醫師治療非ST段抬高急性冠脈綜合征的常規用藥，但其療效有時仍不能令人滿意。
血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受體阻斷劑的問世是抗血小板治療中的一個重要里程碑。替羅非班作為最早應用于臨床的GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑之一，是通過阻止纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結合，從而阻斷血小板的交聯和聚集。國外生產的替羅非班在治療NSTE-ACS中的臨床益處已有相關報道 [3, 4]。本研究希望通過循證醫學的方法，對國產替羅非班在我國未進行冠脈介入手術的NSTE-ACS患者中治療的有效性和安全性進行客觀評價，以期為沒有條件實施急診PCI手術的醫院應用國產替羅非班治療提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入：符合WHO制訂的《缺血性心臟病的命名及診斷標準》 [5]中關于ACS的診斷標準，且均為UAP和NSTEMI患者，所有患者均為非冠脈介入治療的中國人群。排除：急性感染、風濕性心臟病及嚴重肝腎功能不全、有活動性出血者等患者。
1.1.3 干預措施
對照組常規給予阿司匹林、氯吡格雷和低分子肝素進行治療，具體用法為：阿司匹林腸溶片300 mg/d，3天后改為100 mg/d，無治療禁忌則可一直應用；氯吡格雷75 mg/d；低分子肝素5 000 U皮下注射，1次/12小時，5～7天為一個療程；同時給予他汀類、硝酸酯類、ACEI類等心內科常規治療。試驗組在常規治療的基礎上加用替羅非班：靜脈負荷量0.4 μg/（kg·min），30 min 后以0.1 μg/（kg·min）維持，持續48 小時以上。
1.1.4 結局指標
① 臨床療效：心絞痛癥狀改善率、ST段壓低改善結果、血小板聚集率改善情況。② 住院期間（36小時）及30天復合終點心血管事件包括主要心血管不良事件（MACE）：再發心絞痛、再發急性心肌梗死、心源性猝死；血小板減少和出血并發癥（大量出血為顱內出血、血紅蛋白下降＞30 g/L，無明顯出血為血液丟失未達到以上標準；血小板減少為血小板計數（＜60×109/L）；其他不良反應發生情況包括口腔出血、皮膚瘀斑、鼻出血、咯血、腦出血、便血、尿血、陰道出血等。
1.1.5 排除標準
① 療效指標的臨床試驗；② 無法提取試驗數據；③ 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第11期）、PubMed（1994～2014.3）、EMbase（1994～2014.3）、CBM（1994～2014.3）、CNKI（1994～2014.3）、VIP（1994～2014.3）及WanFang Data（1994～2014.3），同時追溯納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括替羅非班、急性非ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高急性冠脈綜合征、不穩定型心絞痛、隨機對照試驗。英文檢索詞包括tirofiban、glycoprotein tirofiban、acute coronary syndrome、non-ST-elevation acute coronary syndrome、non-ST-segment elevation myocardial infarction、unstable angina pectoris、random allocation、randomized controlled trials、randomized controlled trial、controlled clinical trials、controlled clinical trial、Chinese。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 tirofiban #2 glycoprotein tirofiban #3 #1 OR #2 #4 acute coronary syndrome #5 non-ST-elevation acute coronary syndrome #6 non-ST-segment elevation myocardial infarction #7 #4 OR #5 OR #6 #8 unstable angina pectoris #9 random allocation #10 randomized controlled trials #11 randomized controlled trial #12 controlled clinical trials #13 controlled clinical trial #14 #9 OR #10 OR #11OR #12 OR #13 #15 Chinese #16 #3 AND #7 AND #8 AND #14 AND #15
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的方法學質量，如遇分歧討論解決或交由第三者協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者的基本情況，包括樣本量、性別比、年齡等；④ 干預措施，包括給藥途徑、劑量、療程；⑤ 結局指標，包括臨床療效（心絞痛癥狀改善率、ST段壓低改善結果、血小板聚集率改善情況），住院期間（36小時）及30天復合終點心血管事件包括主要心血管不良事件（MACE）及其他出血事件。納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [6]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用優勢比（OR）作為效應量，計量資料采用均數差（MD）作為效應量，各效應量均給出其95%CI。首先采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性，檢驗水準設為α=0.1，同時結合I2判斷異質性的大小。若P＞0.1且I2＜50%，提示各研究結果間同質性較好，則采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤ 0.1和/或I2≥ 50%，提示各研究結果間存在統計學異質性，若無明顯的臨床異質性來源，則采用隨機效應模型進行Meta分析。若異質性檢驗結果顯示I2＞75%則不進行合并分析，僅對納入研究行描述性分析。以P＜0.05認為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻362篇，經逐層篩選后，最終納入23個RCT [7-29]，包括2 425例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基線特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 臨床療效
共納入9個RCT [7, 9, 18, 19, 22-24, 26, 27]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組療效優于對照組，其差異有統計學意義[OR=3.62，95%CI（2.33，5.63），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
兩組臨床療效比較的Meta分析
2.3.2 治療前后心電圖ST段壓低改善情況
共納入6個RCT [8, 9, 15, 20, 23, 27]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的ST段壓低改善情況優于對照組，其差異有統計學意義[MD=0.39，95%CI（0.30，0.49），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
兩組治療前后ST段壓低改善比較的Meta分析
2.3.3 治療前后血小板聚集率改善情況
共納入2個RCT [14, 25]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的血小板聚集率改善情況優于對照組，其差異有統計學意義[MD=27.89，95%CI（25.45，30.34），P＜0.000 01]（圖 4）。
圖4
兩組治療前后血小板聚集率改善比較的Meta分析
2.3.4 住院期間（36小時）復合心血管事件發生率
共納入10個RCT [8-10, 12, 13, 16, 21, 23, 27, 28]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在住院期間（36小時）的復合心血管事件發生率低于對照組，其差異有統計學意義[OR=0.20，95%CI（0.12，0.31），P＜0.000 01]（圖 5）。
圖5
兩組住院期間復合心血管事件發生率比較的Meta分析
2.3.5 30天后復合終點心血管事件發生率
共納入14個RCT [8, 11, 13-17, 21-25, 27-29]。固定效應模型Meta結果顯示，試驗組的30天復合心血管事件發生率低于對照組，其差異有統計學意義[OR=0.31，95%CI（0.23，0.42），P＜0.000 01]（圖 6）。
圖6
兩組治療30天復合心血管事件發生率比較的Meta分析
2.3.6 其他出血事件
共納入16個RCT [8, 9, 11-13, 15-17, 19, 21-25, 27, 28]。出血包括穿刺點血腫、齒齦出血、肉眼血尿，其中試驗組發生90例，對照組發生61例，停用低分子肝素或停藥后消失，但未見嚴重出血癥狀。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的其他出血事件發生率高于對照組，其差異有統計學意義[OR=1.53，95%CI（1.09，2.15），P=0.02]（圖 7）。
圖7
兩組其他出血事件發生率比較的Meta分析
3 討論
NSTE-ACS 是冠狀動脈疾病發病和死亡的主要原因之一，其主要發生機制是冠狀動脈（冠脈）內粥樣硬化斑塊破裂后觸發血小板激活、聚集和血栓形成。冠脈內血栓會導致急性或亞急性心外膜血管阻塞，血栓碎片和小的顆粒會阻塞小動脈和毛細血管引起小范圍的心肌壞死 [30]。臨床治療仍以血運重建、挽救生命為主要目的。在我國廣大基層醫院，存在大量由于醫患等多種原因不能立即施行有效血運重建治療的患者，因此早期強化抗血小板治療突顯重要。PRISM [31]、PRISM-PLUS [32]等研究結果顯示，靜脈應用替羅非班可明顯降低死亡或心肌梗死聯合終點，且研究觀察終點（7天時發生心源性死亡、心肌梗死、難治性心肌缺血）的發生率在替羅非班聯合肝素試驗組較單用肝素組明顯降低；同樣在30天和6個月時也明顯獲益；此外，在應用替羅非班48小時后，患者發生心肌梗死的趨勢明顯降低。這些研究的結果支持在NSTE-ACS中應用替羅非班可有效預防早期缺血性事件，本Meta分析結果與之一致。
血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑是一類全新的抗血小板藥物，其通過與血小板膜上的Ⅱb/Ⅲa受體結合，使GPⅡb/Ⅲa受體不能與纖維蛋白原結合，阻斷了血小板激活和聚集的最后共同通路，從而抑制血小板聚集，因此其作用強而廣泛 [33]。2011歐洲心臟病學會非ST段抬高型急性冠脈綜合征處理指南對NSTE-ACS的藥物治療中對于GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的推薦更多基于雙聯抗血小板治療 [34]。目前國際上較公認的是采用抗血小板、抗凝及血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的聯合治療。這三類藥物中，阿司匹林、氯吡格雷和肝素的療效已被多個國內臨床試驗證實 [35, 36]，而國內關于血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的試驗多集中于研究其在介入治療中的療效，而關于非介入病例中的療效及安全性研究數量還較少。作為一種特異性高的非肽類GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，替羅非班是被FDA批準使用的三種GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑靜脈制劑之一。替羅非班是目前國內唯一應用于臨床的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，是被認為是最強的抗血小板聚集藥物 [37]。
本研究采用Meta分析對替羅非班對NSTE-ACS非冠脈介入治療進行了療效及安全性分析，總體結果表明非介入治療患者在常規治療基礎上聯合應用替羅非班，其臨床療效明顯優于常規對照組。關于替羅非班顯著改善ST-T壓低的結果，在國外試驗中也得到證實，Cannon [38]的研究結果顯示，對于中高危的ACS患者，入院時應用GPⅡb/Ⅲa 受體阻斷劑可有效減少患者主要心血管不良事件的發生，同時可改善患者心肌供血、血小板聚集率，并可使患者住院期間及復合心血管事件發生率明顯低于常規治療組。此外，血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可降低不穩定型心絞痛和NSTEMI患者的病死率 [39]。最近國內的1個臨床注冊研究 [40]結果顯示，應用替羅非班患者在住院期間及30天后MACE的發生率分別為4%和1%，與國際同類研究相比還處于較低水平；該研究還發現規范使用替羅非班可能減少MACE的發生。本研究結果顯示，試驗組的出血發生率高于常規治療組，但經過將低分子肝素減量或停用及對癥治療均能好轉。
此外，本研究也存在一定的局限性：① 由于只檢索了公開發表的文獻，未檢索相關灰色文獻，存在選擇性偏倚的可能性；② 納入RCT方法學質量不高，僅少數研究采用盲法，可能影響結果的論證強度；③ 本研究旨在評價國產替羅非班對未作介入治療患者的療效，因此納入研究開展機構可能為無條件實施急診PCI的醫院。而此類醫院的整體實力和科研水平相對較弱，可能影響研究實施的質量和結果的外推性；④ 部分納入研究數據不完善，無法進行相關亞組分析，也無法進一步分析出血事件。
終上所述，替羅非班作為新一代抗血小板黏附和聚集的藥物，與肝素及阿司匹林、氯吡格雷等常規藥物合用能明顯減少非ST段抬高型ACS患者心血管不良事件和心肌梗死的發生率和病死率，改善患者預后，療效確切。由于本研究受納入研究質量所限，其結論尚需進一步開展更多高質量的RCT進行驗證。
非ST段抬高急性冠脈綜合征（non-ST-elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）是臨床上常見的危及生命的心血管急癥之一，占急性冠脈綜合征總發病人數的75%，其包括不穩定心絞痛（UAP）及非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI） [1]。NSTE-ACS發病率、并發癥發生率和病死率均很高，有指南建議早期行冠脈介入治療 [2]，但目前中國大部分基層醫療機構不具備行PCI條件，因此對于各種原因不能接受冠脈介入治療的患者來說，抗血小板治療成為NSTE-ACS治療策略的關鍵環節。目前阿司匹林、氯吡格雷兩聯抗血小板加低分子肝素抗凝治療已成為臨床醫師治療非ST段抬高急性冠脈綜合征的常規用藥，但其療效有時仍不能令人滿意。
血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受體阻斷劑的問世是抗血小板治療中的一個重要里程碑。替羅非班作為最早應用于臨床的GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑之一，是通過阻止纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結合，從而阻斷血小板的交聯和聚集。國外生產的替羅非班在治療NSTE-ACS中的臨床益處已有相關報道 [3, 4]。本研究希望通過循證醫學的方法，對國產替羅非班在我國未進行冠脈介入手術的NSTE-ACS患者中治療的有效性和安全性進行客觀評價，以期為沒有條件實施急診PCI手術的醫院應用國產替羅非班治療提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
納入：符合WHO制訂的《缺血性心臟病的命名及診斷標準》 [5]中關于ACS的診斷標準，且均為UAP和NSTEMI患者，所有患者均為非冠脈介入治療的中國人群。排除：急性感染、風濕性心臟病及嚴重肝腎功能不全、有活動性出血者等患者。
1.1.3 干預措施
對照組常規給予阿司匹林、氯吡格雷和低分子肝素進行治療，具體用法為：阿司匹林腸溶片300 mg/d，3天后改為100 mg/d，無治療禁忌則可一直應用；氯吡格雷75 mg/d；低分子肝素5 000 U皮下注射，1次/12小時，5～7天為一個療程；同時給予他汀類、硝酸酯類、ACEI類等心內科常規治療。試驗組在常規治療的基礎上加用替羅非班：靜脈負荷量0.4 μg/（kg·min），30 min 后以0.1 μg/（kg·min）維持，持續48 小時以上。
1.1.4 結局指標
① 臨床療效：心絞痛癥狀改善率、ST段壓低改善結果、血小板聚集率改善情況。② 住院期間（36小時）及30天復合終點心血管事件包括主要心血管不良事件（MACE）：再發心絞痛、再發急性心肌梗死、心源性猝死；血小板減少和出血并發癥（大量出血為顱內出血、血紅蛋白下降＞30 g/L，無明顯出血為血液丟失未達到以上標準；血小板減少為血小板計數（＜60×109/L）；其他不良反應發生情況包括口腔出血、皮膚瘀斑、鼻出血、咯血、腦出血、便血、尿血、陰道出血等。
1.1.5 排除標準
① 療效指標的臨床試驗；② 無法提取試驗數據；③ 重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第11期）、PubMed（1994～2014.3）、EMbase（1994～2014.3）、CBM（1994～2014.3）、CNKI（1994～2014.3）、VIP（1994～2014.3）及WanFang Data（1994～2014.3），同時追溯納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括替羅非班、急性非ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高急性冠脈綜合征、不穩定型心絞痛、隨機對照試驗。英文檢索詞包括tirofiban、glycoprotein tirofiban、acute coronary syndrome、non-ST-elevation acute coronary syndrome、non-ST-segment elevation myocardial infarction、unstable angina pectoris、random allocation、randomized controlled trials、randomized controlled trial、controlled clinical trials、controlled clinical trial、Chinese。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 tirofiban #2 glycoprotein tirofiban #3 #1 OR #2 #4 acute coronary syndrome #5 non-ST-elevation acute coronary syndrome #6 non-ST-segment elevation myocardial infarction #7 #4 OR #5 OR #6 #8 unstable angina pectoris #9 random allocation #10 randomized controlled trials #11 randomized controlled trial #12 controlled clinical trials #13 controlled clinical trial #14 #9 OR #10 OR #11OR #12 OR #13 #15 Chinese #16 #3 AND #7 AND #8 AND #14 AND #15
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的方法學質量，如遇分歧討論解決或交由第三者協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者的基本情況，包括樣本量、性別比、年齡等；④ 干預措施，包括給藥途徑、劑量、療程；⑤ 結局指標，包括臨床療效（心絞痛癥狀改善率、ST段壓低改善結果、血小板聚集率改善情況），住院期間（36小時）及30天復合終點心血管事件包括主要心血管不良事件（MACE）及其他出血事件。納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [6]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用優勢比（OR）作為效應量，計量資料采用均數差（MD）作為效應量，各效應量均給出其95%CI。首先采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性，檢驗水準設為α=0.1，同時結合I2判斷異質性的大小。若P＞0.1且I2＜50%，提示各研究結果間同質性較好，則采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤ 0.1和/或I2≥ 50%，提示各研究結果間存在統計學異質性，若無明顯的臨床異質性來源，則采用隨機效應模型進行Meta分析。若異質性檢驗結果顯示I2＞75%則不進行合并分析，僅對納入研究行描述性分析。以P＜0.05認為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻362篇，經逐層篩選后，最終納入23個RCT [7-29]，包括2 425例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基線特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 臨床療效
共納入9個RCT [7, 9, 18, 19, 22-24, 26, 27]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組療效優于對照組，其差異有統計學意義[OR=3.62，95%CI（2.33，5.63），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
兩組臨床療效比較的Meta分析
2.3.2 治療前后心電圖ST段壓低改善情況
共納入6個RCT [8, 9, 15, 20, 23, 27]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的ST段壓低改善情況優于對照組，其差異有統計學意義[MD=0.39，95%CI（0.30，0.49），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
兩組治療前后ST段壓低改善比較的Meta分析
2.3.3 治療前后血小板聚集率改善情況
共納入2個RCT [14, 25]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的血小板聚集率改善情況優于對照組，其差異有統計學意義[MD=27.89，95%CI（25.45，30.34），P＜0.000 01]（圖 4）。
圖4
兩組治療前后血小板聚集率改善比較的Meta分析
2.3.4 住院期間（36小時）復合心血管事件發生率
共納入10個RCT [8-10, 12, 13, 16, 21, 23, 27, 28]。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組在住院期間（36小時）的復合心血管事件發生率低于對照組，其差異有統計學意義[OR=0.20，95%CI（0.12，0.31），P＜0.000 01]（圖 5）。
圖5
兩組住院期間復合心血管事件發生率比較的Meta分析
2.3.5 30天后復合終點心血管事件發生率
共納入14個RCT [8, 11, 13-17, 21-25, 27-29]。固定效應模型Meta結果顯示，試驗組的30天復合心血管事件發生率低于對照組，其差異有統計學意義[OR=0.31，95%CI（0.23，0.42），P＜0.000 01]（圖 6）。
圖6
兩組治療30天復合心血管事件發生率比較的Meta分析
2.3.6 其他出血事件
共納入16個RCT [8, 9, 11-13, 15-17, 19, 21-25, 27, 28]。出血包括穿刺點血腫、齒齦出血、肉眼血尿，其中試驗組發生90例，對照組發生61例，停用低分子肝素或停藥后消失，但未見嚴重出血癥狀。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的其他出血事件發生率高于對照組，其差異有統計學意義[OR=1.53，95%CI（1.09，2.15），P=0.02]（圖 7）。
圖7
兩組其他出血事件發生率比較的Meta分析
3 討論
NSTE-ACS 是冠狀動脈疾病發病和死亡的主要原因之一，其主要發生機制是冠狀動脈（冠脈）內粥樣硬化斑塊破裂后觸發血小板激活、聚集和血栓形成。冠脈內血栓會導致急性或亞急性心外膜血管阻塞，血栓碎片和小的顆粒會阻塞小動脈和毛細血管引起小范圍的心肌壞死 [30]。臨床治療仍以血運重建、挽救生命為主要目的。在我國廣大基層醫院，存在大量由于醫患等多種原因不能立即施行有效血運重建治療的患者，因此早期強化抗血小板治療突顯重要。PRISM [31]、PRISM-PLUS [32]等研究結果顯示，靜脈應用替羅非班可明顯降低死亡或心肌梗死聯合終點，且研究觀察終點（7天時發生心源性死亡、心肌梗死、難治性心肌缺血）的發生率在替羅非班聯合肝素試驗組較單用肝素組明顯降低；同樣在30天和6個月時也明顯獲益；此外，在應用替羅非班48小時后，患者發生心肌梗死的趨勢明顯降低。這些研究的結果支持在NSTE-ACS中應用替羅非班可有效預防早期缺血性事件，本Meta分析結果與之一致。
血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑是一類全新的抗血小板藥物，其通過與血小板膜上的Ⅱb/Ⅲa受體結合，使GPⅡb/Ⅲa受體不能與纖維蛋白原結合，阻斷了血小板激活和聚集的最后共同通路，從而抑制血小板聚集，因此其作用強而廣泛 [33]。2011歐洲心臟病學會非ST段抬高型急性冠脈綜合征處理指南對NSTE-ACS的藥物治療中對于GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的推薦更多基于雙聯抗血小板治療 [34]。目前國際上較公認的是采用抗血小板、抗凝及血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的聯合治療。這三類藥物中，阿司匹林、氯吡格雷和肝素的療效已被多個國內臨床試驗證實 [35, 36]，而國內關于血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的試驗多集中于研究其在介入治療中的療效，而關于非介入病例中的療效及安全性研究數量還較少。作為一種特異性高的非肽類GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，替羅非班是被FDA批準使用的三種GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑靜脈制劑之一。替羅非班是目前國內唯一應用于臨床的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，是被認為是最強的抗血小板聚集藥物 [37]。
本研究采用Meta分析對替羅非班對NSTE-ACS非冠脈介入治療進行了療效及安全性分析，總體結果表明非介入治療患者在常規治療基礎上聯合應用替羅非班，其臨床療效明顯優于常規對照組。關于替羅非班顯著改善ST-T壓低的結果，在國外試驗中也得到證實，Cannon [38]的研究結果顯示，對于中高危的ACS患者，入院時應用GPⅡb/Ⅲa 受體阻斷劑可有效減少患者主要心血管不良事件的發生，同時可改善患者心肌供血、血小板聚集率，并可使患者住院期間及復合心血管事件發生率明顯低于常規治療組。此外，血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可降低不穩定型心絞痛和NSTEMI患者的病死率 [39]。最近國內的1個臨床注冊研究 [40]結果顯示，應用替羅非班患者在住院期間及30天后MACE的發生率分別為4%和1%，與國際同類研究相比還處于較低水平；該研究還發現規范使用替羅非班可能減少MACE的發生。本研究結果顯示，試驗組的出血發生率高于常規治療組，但經過將低分子肝素減量或停用及對癥治療均能好轉。
此外，本研究也存在一定的局限性：① 由于只檢索了公開發表的文獻，未檢索相關灰色文獻，存在選擇性偏倚的可能性；② 納入RCT方法學質量不高，僅少數研究采用盲法，可能影響結果的論證強度；③ 本研究旨在評價國產替羅非班對未作介入治療患者的療效，因此納入研究開展機構可能為無條件實施急診PCI的醫院。而此類醫院的整體實力和科研水平相對較弱，可能影響研究實施的質量和結果的外推性；④ 部分納入研究數據不完善，無法進行相關亞組分析，也無法進一步分析出血事件。
終上所述，替羅非班作為新一代抗血小板黏附和聚集的藥物，與肝素及阿司匹林、氯吡格雷等常規藥物合用能明顯減少非ST段抬高型ACS患者心血管不良事件和心肌梗死的發生率和病死率，改善患者預后，療效確切。由于本研究受納入研究質量所限，其結論尚需進一步開展更多高質量的RCT進行驗證。
