引用本文： 陳靜, 鄭擎, 曾志勇, 陳君敏. 沙利度胺治療強直性脊柱炎有效性與安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(1): 75-82. doi: 10.7507/1672-2531.20150014 復制
強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種原因不明的慢性、進行性的炎癥性疾病，在我國其患病率約0.3% [1]。強直性脊柱炎主要侵犯中軸關節和韌帶，部分可累及外周關節，產生疼痛和僵硬感，導致脊柱和受累關節活動受限，疼痛呈游走性，且持續時間長。在疾病晚期，受累關節間隙狹窄、強直和畸形可引起嚴重殘疾。非甾體消炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs）是治療AS的基礎用藥，能減輕AS的僵硬癥狀和疼痛，持續應用可能改善AS患者的病情與X線進展 [2]。改變病情的抗風濕藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）如金制劑、抗瘧藥、青霉胺、柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine，SSZ）及其他抑制免疫的藥物，在類風濕性關節炎（RA）能有效減少關節破壞，維持關節的完整性及功能 [3]。DMARDs也被廣泛用于AS的治療，但尚無足夠證據證明這些藥物能使患者獲益。國內者研究表明，應用最廣泛的DMARDs藥物甲氨蝶呤（MTX），對于AS的療效尚未被肯定 [4]。僅有少數研究顯示，SSZ能改善AS的外周關節炎癥 [5]。而TNF-α拮抗劑（tumor necrosis factor-α inhibitor）依那西普較安慰劑能更有效地改善AS患者的癥狀，緩解疾病的活動狀態 [6]。近年來，大量基礎研究結果顯示，沙利度胺具有抑制血管生成、刺激免疫系統活性、抑制癌細胞對間質的黏附，故在免疫性疾病（麻風病、系統性紅斑狼瘡等）和骨髓瘤患者中逐漸應用 [7]。為此，我們采用系統評價的方法對沙利度胺治療AS的療效和安全性進行評價，以期為其臨床應用提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。文種限為中、英文。
1.1.2 研究對象
納入的研究對象為符合1961年羅馬標準 [8]、1966年紐約標準 [8]、1984年修訂的紐約標準 [9]、Amor標準 [10]、ESSG（European Spondylarthropathy Study Group，歐洲脊柱關節病研究組）診斷標準 [10]或ASAS（Assessment of Ankylosing Spondylitis Working Group，AS評價工作組）中軸型SpA的分類標準 [11]的AS患者，不限年齡和性別，不論是否伴有外周關節受累。
1.1.3 診斷方法
干預組口服沙利度胺，其劑量、療程不限。對照組為安慰劑、其他藥物或空白對照。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① ASAS應答 [12]和臨床緩解。② Bath指數：Bath強直性脊柱炎活動指數（Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI）、Bath強直性脊柱炎功能指數（Bath ankylosing spondylitis function index，BASFI）和Bath 強直性脊柱炎計量指數（Bath ankylosing spondylitis metrology index，BASMI）；③ 放射學和MRI改變；次要結局指標：① 身體功能；② 疼痛；③ 脊柱僵硬和脊柱活動度；④ 外周關節/附著點（疼痛、腫脹、觸痛）；⑤ 患者和醫生總體評價；⑥ 疲勞；⑦ 急性相反應物，如血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反應蛋白（C-reaction protein，CRP）的水平。安全性結局指標：① 試驗報告的任何副作用；② 因藥物毒性而退出試驗的事件；③ 所有退出試驗和失訪的事件。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 若納入資料中，只有脊柱關節病患者的資料而無單獨AS患者的數據，則不被納入。
1.2 檢索策略
計算機檢索Ovid MEDLINE（1946～2014.2.1）、EMbase （1947～2014.2.1）、CENTRAL（2014年第1期）、CBM（1978～2014.2.1）、CNKI（1994～2014.2.1）、WanFang Data（1980～2014.2.1）和VIP（1989～2014.2.1）數據庫，查找所有沙利度胺治療強直性脊柱炎的RCT。采用自由詞進行檢索，英文檢索詞包括spondylitis、ankylosing、spondylarthropathies、thalidomide、randomized controlled trial等，中文檢索詞包括沙利度胺、反應停、強直性脊柱炎、隨機等。以Ovid MEDLINE為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 Ovid MEDLINE檢索策略
1 exp spondylitis,ankylosing/ 2 exp spondylarthropathies 3 (bechtere$ disease$ OR marie-struempell disease$ OR rheumatoid spondylitis OR spondylarthritis ankylopoietica OR ankylo$ spondyl$ OR spin$ ankylosis OR vertebral ankylosis).tw. 4 OR/1-3 5 thalidomide/ 6 (thalidom$ or talidom$).tw,kf,ot,nm. 7 thalidomid 8 thalidomid*.mp. 9 OR/5-8 10 4 AND 9 11 randomized controlled trial.pt. 12 controlled clinical trial.pt. 13 randomized.ab. 14 placebo.ab. 15 drug therapy.fs. 16 randomly.ab. 17 trial.ab. 18 groups.ab. 19 random allocation.sh. 20 OR/11-19 21 10 AND 20
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧，則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、性別比例、年齡等；④ 干預措施：給藥途徑、劑量、療程；⑤ 結局指標：主要結局指標、次要結局指標及安全性指標。對于每個研究，我們提取其基本特征（包括作者名、發表年限、研究設計、每個試驗組例數、干預持續時間、亞組數據等），試驗人群的人口學特征和臨床特征，分析計劃中規定的主要結局指標、次要結局指標和安全性結局指標。盡量從同一研究的重復報告中提取盡可能完整的數據。對文獻中未報告的信息，嘗試與原文作者聯系以獲取非出版信息。若仍不能得到缺失數據，則根據文中提供信息做出假設行意向治療（intention-to-treat，ITT）分析，否則即采用實際治療分析。納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [13]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用優勢比（OR）作為效應量，計量資料采用均數差（MD）作為效應量，各效應量均給出其95%CI。首先采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性，檢驗水準設為α=0.1，同時結合I2判斷異質性的大小。若P＞0.1且I2＜50%，提示各研究結果間同質性較好，則采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤ 0.1和/或I2≥ 50%，提示各研究結果間存在統計學異質性，若無明顯的臨床異質性來源，則采用隨機效應模型進行Meta分析。分析異質性來源時，若異質性來源是由于受試者的特征（如疾病活動性）或干預措施（如藥物劑量、試驗時間）不同所造成，則行亞組分析；若異質性源于低質量研究，則行敏感性分析。當各組間存在明顯的異質性時，則僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻573篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT [14-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
納入的7個RCT [14-20]中，2個是研究沙利度胺用于生物制劑治療后達到ASAS20的AS患者的維持治療，療程6～18個月不等。7個RCT共納入544例患者，其中完成隨訪者519例。該519例患者中，218例接受了含沙利度胺治療，301例未接受沙利度胺治療。納入患者均滿足AS的1966年紐約標準 [8]或1984年修訂的紐約標準 [9]。所有納入研究均在中國實施。納入研究的基本特征詳見表 1，方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要結局指標
2.3.1.1 沙利度胺 vs. 空白組
共納入2個RCT [15, 18]。固定效應模型Meta分析結果顯示，沙利度胺組較空白對照組臨床緩解率更高，其差異有統計學意義[RR=2.03，95%CI（1.13，3.64），P=0.02]（表 3）。在BASDAI和BASFI方面，兩組差異均有統計學意義[WMD= -3.46，95%CI（-4.35，-2.57），P＜0.000 01；WMD= -2.82，95%CI（-3.72，-1.91），P＜0.000 01]（表 3），但效應值不足10分（VAS 0～100），臨床意義有限，故我們認為，沙利度胺組與空白對照組相比，在BASDAI和BASFI改善方面獲益不大。
表3
主要結局指標的Meta分析結果
2.3.1.2 沙利度胺 vs. SSZ
共納入5個RCT [14, 16, 17, 19, 20]。其中2個RCT [14, 19]評估了TNF拮抗劑治療后獲得ASAS20改善后采用沙利度胺治療的維持緩解率，Meta分析結果顯示，沙利度胺與SSZ相比，在ASAS20維持方面療效優于SSZ，其差異有統計學意義[RR=2.50，95%CI（1.21，5.17），P=0.01]（表 3）；另3個RCT [16, 17, 20]評估沙利度胺組治療后的臨床緩解率，Meta分析結果顯示，沙利度胺與SSZ相比，兩組臨床緩解率差異無統計學意義[RR=1.47，95%CI（0.98，2.21），P=0.06]（表 3）。1個RCT [14]評估了TNF拮抗劑治療后獲得ASAS20改善后采用沙利度胺治療的BASDAI和BASFI，Meta分析結果顯示，沙利度胺與SSZ相比，在BASDAI[WMD=0.42，95%CI（-0.24，1.08），P=0.21]和BASFI[WMD=0.51，95%CI（-0.20，1.22），P=0.16]改善方面獲益不大，其差異無統計學意義（表 3）。
2.3.1.3 沙利度胺 vs. NSAIDs
共納入2個RCT [14, 20]。Deng等 [14]評估了經過TNF拮抗劑治療獲得ASAS20改善后采用沙利度胺治療的維持緩解率、BASDAI及BASFI改善。結果顯示，沙利度胺在ASAS20維持方面療效優于NSAIDs，其差異有統計學意義[RR=3.70，95%CI（1.33，10.30），P=0.01]（表 3），在BASDAI[WMD=0.22，95%CI（-0.45，0.89），P=0.52]和BASFI[WMD=0.31，95%CI（-0.44，1.06），P=0.42]改善方面無明顯優勢，其差異無統計學意義（表 3）。莊俊漢等 [20]評估了沙利度胺組治療后的臨床緩解率。結果顯示，沙利度胺能提高活動性AS的臨床緩解率，其差異有統計學意義[RR=4.41，95%CI（1.38，14.09），P=0.01]（表 3）。
2.3.2 次要結局指標
2.3.2.1 沙利度胺 vs. 空白對照
共納入2個RCT [15, 18]。Meta分析結果顯示，在全身痛（0～10）、脊柱痛（0～10）、ESR（mm/h）方面，沙利度胺組優于空白對照組，且差異有統計學意義，但在晨僵時間、患者評分、醫生評分和CRP改善方面，沙利度胺使用與否無明顯差異。但是，全身痛和脊柱痛兩指標的差異雖有統計學意義，但效應值很小，且ESR降低的幅度也很小，僅5 mm/h，故在次要結局指標方面，沙利度胺與空白對照比較無明顯優勢（表 4）。
表4
次要結局指標的Meta分析結果
2.3.2.2 沙利度胺 vs. SSZ
共納入4個RCT [14, 16, 17, 20]。宋純等 [16]和吳建紅等 [17]報告了外周關節腫痛數、晨僵時間、ESR、CRP，吳建紅等 [16]還報告了功能指數0～40（0=最好，40=最差）。Meta分析結果顯示，在功能指數、外周關節腫痛數、晨僵時間（min）、ESR（mm/h）和CRP（mg/L）方面，沙利度胺組與SSZ組療效差異無統計學意義。我們發現，對于已獲得ASAS20緩解的AS患者，沙利度胺對于ESR及CRP的改善效果相較SSZ無優勢，但其差異無統計學意義（表 4）。
2.3.2.3 沙利度胺 vs. NSAIDs
共納入2個RCT [14, 20]。Meta分析結果顯示，在晨僵時間（min）、外周關節腫痛數方面，沙利度胺組優于NSAIDs組，其差異有統計學意義，在ESR（mm/h）、CRP（mg/L） 方面，沙利度胺組與NSAIDs組作用相仿，雖然在晨僵時間、外周關節腫痛數的差異有統計學意義，但效應值低，分別為6 min和0.6個關節，對于活動性AS，沙利度胺與NSAIDs相比，ESR和CRP差異有統計學意義，但降低幅度較小，分別為10 mm/h和7 mg/L，故認為在次要結局指標方面，沙利度胺與NSAIDs療效相仿（表 4）。
2.3.3 安全性指標
2.3.3.1 沙利度胺 vs. 空白對照
共納入2個RCT [15, 18]，其均報告了總體退出/失訪例數和不良反應相關退出例數，所有退出試驗的原因均為不良反應。其不良反應主要包括嗜睡、困倦、皮疹、便秘、口干等不適，與藥物劑量有關，最嚴重的副作用為嗜睡、嚴重皮疹。Meta分析結果顯示，沙利度胺組的總體退出/失訪率高于空白對照組，但其差異無統計學意義（表 5）。
表5
安全性指標分析結果
2.3.3.2 沙利度胺vs. SSZ
共納入5個RCT [14, 16, 17, 19, 20]，其報告的不良事件主要包括困倦、嗜睡、口干、皮膚干燥、胃部不適、白細胞減少、轉氨酶升高、皮疹、便秘、脫發，嚴重不良事件主要有嚴重的頭暈嗜睡、嚴重皮疹。Meta分析結果顯示，沙利度胺組在不良事件發生率、總體退出/失訪例數和不良反應相關退出率方面高于SSZ組，但其差異無統計學意義（表 5）。
2.3.3.3 沙利度胺 vs. NSAIDs
共納入2個RCT [14, 20]，其報告的不良事件主要包括困倦、口干、皮屑增多，無肝腎功能、白細胞減少等不適，嚴重不良事件主要有嚴重嗜睡。Meta分析結果顯示，沙利度胺組在不良事件發生率和總體退出/失訪率方面明顯高于NSAIDs組，其差異有統計學意義（表 5）。
3 討論
AS的病理過程包括炎癥、骨質侵蝕、骨贅形成。AS的主要促發因子是遺傳因素，而編碼HLA-B27的基因是最重要的遺傳性因素。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）是炎癥進展過程中的一個重要調節因子 [21]。沙利度胺具有抑制血管新生和免疫調節作用，其抗血管生成機制主要是通過抑制內皮細胞生長和通過限制κB抑制因子（inhibitor κB，IκB）酶活性來封閉核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）的活化面來發揮作用 [22]。另外，沙利度胺可通過抑制炎癥細胞因子TNF-α和IL-1β而發揮抗炎免疫作用 [23, 24]。1999年國外學者發現2例嚴重的復發型AS患者使用沙利度胺后，疾病臨床癥狀和生物學癥狀得到有效改善 [25]。
目前國內已有數個開放性研究，其中1個研究 [26]為期1年，觀察了30例難治性、活動性AS男性患者，服用沙利度胺200 mg后，80%的AS患者對沙利度胺治療有應答，50%的AS患者4/7主要療效指標改善＞50%，ESR、CRP水平明顯下降。另一項研究為期半年 [27]，觀察了13例活動性AS患者，服用沙利度胺200 mg后，50%的AS患者癥狀改善50%，BASDAI、BADFI和ESR改善有統計學意義。還有一項是為期半年的開放性非隨機對照試驗 [28]，26例患者完成該試驗，服用沙利度胺200 mg后，超過50%的AS患者較基線癥狀改善，6個月的BASDAI、BASMI、ESR、CRP改善有統計學意義。由于這些研究未設對照組，證據級別低，因此得出的沙利度胺治療AS療效結論的可靠性差。本系統評價旨在綜合目前所有RCT證據的基礎上評價沙利度胺治療AS的療效及安全性。
本系統評價納入7個符合納入標準的RCT，均未闡述隨機分配和分配隱藏方案，隨機分配和分配隱藏的偏倚風險判為“不清楚”。所有試驗均未采取安慰劑對照，也未提及如何實施盲法，因此認定在受試者及參與人員的盲法方面和結果評估的盲法認定為高偏倚風險。所有RCT均有失訪/退出，但未采用ITT分析，故判定結果數據完整性方面為高偏倚風險。有2個RCT未報告規定的結局指標，判定其在選擇性報告偏倚方面為高偏倚風險，其余5個RCT為低偏倚風險。總體上方法學質量較低，存在的偏倚風險較大。
本研究結果提示，與空白對照組相比，沙利度胺能提高活動性AS的臨床緩解率，但在改善BASDAI、BASFI和次要結局指標方面，沙利度胺無明顯獲益。在安全性指標方面，沙利度胺的總體退出試驗和因不良反應退出試驗的發生率明顯較高。與SSZ相比，沙利度胺用于TNF拮抗劑治療后獲得ASAS20改善的AS維持治療時，能明顯提高ASAS20維持緩解率，在活動性AS的臨床緩解、BASDAI、BASFI、次要結局指標改善和安全性指標方面，沙利度胺組與SSZ組相仿。與NSAIDs相比，沙利度胺用于TNF拮抗劑治療后獲得ASAS20改善的AS維持治療時，能明顯提高ASAS20維持改善率，同時能提高活動性AS患者的臨床緩解率。但在改善BASDAI、BASFI、次要結局指標方面，沙利度胺與NSAIDs無差別。在安全性指標方面，沙利度胺組不良反應發生率和總體退出試驗率高于NSAIDs組。
沙利度胺組因不良反應退出試驗發生率差異高于NSAIDs組應值得重視。因納入研究中使用沙利度胺的劑量較小，均不超過200 mg/d，低于其在多發性骨髓瘤研究中的劑量，因此不良反應發生率較低，且嚴重程度也較輕。較嚴重的不良反應如神經炎、靜脈血栓等未見報告。已報告的關于沙利度胺的不良反應主要包括嗜睡、困倦、神經炎、口干、皮膚干燥等，嚴重不良反應有嚴重的嗜睡、皮疹。
本系統評價的局限性：① 納入RCT總體質量較低。② 未納入灰色文獻，存在選擇性偏倚的可能性。③ 納入研究對象均為中國人，尚未檢索到其他亞洲人群或白種人的相關RCT。
因此，今后尚需開展更多大樣本、多中心、高質量的RCT，更加全面地選擇結局指標，納入對沙利度胺使用時間及劑量、不良反應等的觀察，為沙利度胺的使用確定合理的使用劑量及時間，深入、全面地評價沙利度胺對AS患者的臨床療效。
強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種原因不明的慢性、進行性的炎癥性疾病，在我國其患病率約0.3% [1]。強直性脊柱炎主要侵犯中軸關節和韌帶，部分可累及外周關節，產生疼痛和僵硬感，導致脊柱和受累關節活動受限，疼痛呈游走性，且持續時間長。在疾病晚期，受累關節間隙狹窄、強直和畸形可引起嚴重殘疾。非甾體消炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs）是治療AS的基礎用藥，能減輕AS的僵硬癥狀和疼痛，持續應用可能改善AS患者的病情與X線進展 [2]。改變病情的抗風濕藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）如金制劑、抗瘧藥、青霉胺、柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine，SSZ）及其他抑制免疫的藥物，在類風濕性關節炎（RA）能有效減少關節破壞，維持關節的完整性及功能 [3]。DMARDs也被廣泛用于AS的治療，但尚無足夠證據證明這些藥物能使患者獲益。國內者研究表明，應用最廣泛的DMARDs藥物甲氨蝶呤（MTX），對于AS的療效尚未被肯定 [4]。僅有少數研究顯示，SSZ能改善AS的外周關節炎癥 [5]。而TNF-α拮抗劑（tumor necrosis factor-α inhibitor）依那西普較安慰劑能更有效地改善AS患者的癥狀，緩解疾病的活動狀態 [6]。近年來，大量基礎研究結果顯示，沙利度胺具有抑制血管生成、刺激免疫系統活性、抑制癌細胞對間質的黏附，故在免疫性疾病（麻風病、系統性紅斑狼瘡等）和骨髓瘤患者中逐漸應用 [7]。為此，我們采用系統評價的方法對沙利度胺治療AS的療效和安全性進行評價，以期為其臨床應用提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。文種限為中、英文。
1.1.2 研究對象
納入的研究對象為符合1961年羅馬標準 [8]、1966年紐約標準 [8]、1984年修訂的紐約標準 [9]、Amor標準 [10]、ESSG（European Spondylarthropathy Study Group，歐洲脊柱關節病研究組）診斷標準 [10]或ASAS（Assessment of Ankylosing Spondylitis Working Group，AS評價工作組）中軸型SpA的分類標準 [11]的AS患者，不限年齡和性別，不論是否伴有外周關節受累。
1.1.3 診斷方法
干預組口服沙利度胺，其劑量、療程不限。對照組為安慰劑、其他藥物或空白對照。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① ASAS應答 [12]和臨床緩解。② Bath指數：Bath強直性脊柱炎活動指數（Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI）、Bath強直性脊柱炎功能指數（Bath ankylosing spondylitis function index，BASFI）和Bath 強直性脊柱炎計量指數（Bath ankylosing spondylitis metrology index，BASMI）；③ 放射學和MRI改變；次要結局指標：① 身體功能；② 疼痛；③ 脊柱僵硬和脊柱活動度；④ 外周關節/附著點（疼痛、腫脹、觸痛）；⑤ 患者和醫生總體評價；⑥ 疲勞；⑦ 急性相反應物，如血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反應蛋白（C-reaction protein，CRP）的水平。安全性結局指標：① 試驗報告的任何副作用；② 因藥物毒性而退出試驗的事件；③ 所有退出試驗和失訪的事件。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 若納入資料中，只有脊柱關節病患者的資料而無單獨AS患者的數據，則不被納入。
1.2 檢索策略
計算機檢索Ovid MEDLINE（1946～2014.2.1）、EMbase （1947～2014.2.1）、CENTRAL（2014年第1期）、CBM（1978～2014.2.1）、CNKI（1994～2014.2.1）、WanFang Data（1980～2014.2.1）和VIP（1989～2014.2.1）數據庫，查找所有沙利度胺治療強直性脊柱炎的RCT。采用自由詞進行檢索，英文檢索詞包括spondylitis、ankylosing、spondylarthropathies、thalidomide、randomized controlled trial等，中文檢索詞包括沙利度胺、反應停、強直性脊柱炎、隨機等。以Ovid MEDLINE為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 Ovid MEDLINE檢索策略
1 exp spondylitis,ankylosing/ 2 exp spondylarthropathies 3 (bechtere$ disease$ OR marie-struempell disease$ OR rheumatoid spondylitis OR spondylarthritis ankylopoietica OR ankylo$ spondyl$ OR spin$ ankylosis OR vertebral ankylosis).tw. 4 OR/1-3 5 thalidomide/ 6 (thalidom$ or talidom$).tw,kf,ot,nm. 7 thalidomid 8 thalidomid*.mp. 9 OR/5-8 10 4 AND 9 11 randomized controlled trial.pt. 12 controlled clinical trial.pt. 13 randomized.ab. 14 placebo.ab. 15 drug therapy.fs. 16 randomly.ab. 17 trial.ab. 18 groups.ab. 19 random allocation.sh. 20 OR/11-19 21 10 AND 20
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧，則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、性別比例、年齡等；④ 干預措施：給藥途徑、劑量、療程；⑤ 結局指標：主要結局指標、次要結局指標及安全性指標。對于每個研究，我們提取其基本特征（包括作者名、發表年限、研究設計、每個試驗組例數、干預持續時間、亞組數據等），試驗人群的人口學特征和臨床特征，分析計劃中規定的主要結局指標、次要結局指標和安全性結局指標。盡量從同一研究的重復報告中提取盡可能完整的數據。對文獻中未報告的信息，嘗試與原文作者聯系以獲取非出版信息。若仍不能得到缺失數據，則根據文中提供信息做出假設行意向治療（intention-to-treat，ITT）分析，否則即采用實際治療分析。納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [13]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用優勢比（OR）作為效應量，計量資料采用均數差（MD）作為效應量，各效應量均給出其95%CI。首先采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性，檢驗水準設為α=0.1，同時結合I2判斷異質性的大小。若P＞0.1且I2＜50%，提示各研究結果間同質性較好，則采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤ 0.1和/或I2≥ 50%，提示各研究結果間存在統計學異質性，若無明顯的臨床異質性來源，則采用隨機效應模型進行Meta分析。分析異質性來源時，若異質性來源是由于受試者的特征（如疾病活動性）或干預措施（如藥物劑量、試驗時間）不同所造成，則行亞組分析；若異質性源于低質量研究，則行敏感性分析。當各組間存在明顯的異質性時，則僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻573篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT [14-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
納入的7個RCT [14-20]中，2個是研究沙利度胺用于生物制劑治療后達到ASAS20的AS患者的維持治療，療程6～18個月不等。7個RCT共納入544例患者，其中完成隨訪者519例。該519例患者中，218例接受了含沙利度胺治療，301例未接受沙利度胺治療。納入患者均滿足AS的1966年紐約標準 [8]或1984年修訂的紐約標準 [9]。所有納入研究均在中國實施。納入研究的基本特征詳見表 1，方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要結局指標
2.3.1.1 沙利度胺 vs. 空白組
共納入2個RCT [15, 18]。固定效應模型Meta分析結果顯示，沙利度胺組較空白對照組臨床緩解率更高，其差異有統計學意義[RR=2.03，95%CI（1.13，3.64），P=0.02]（表 3）。在BASDAI和BASFI方面，兩組差異均有統計學意義[WMD= -3.46，95%CI（-4.35，-2.57），P＜0.000 01；WMD= -2.82，95%CI（-3.72，-1.91），P＜0.000 01]（表 3），但效應值不足10分（VAS 0～100），臨床意義有限，故我們認為，沙利度胺組與空白對照組相比，在BASDAI和BASFI改善方面獲益不大。
表3
主要結局指標的Meta分析結果
2.3.1.2 沙利度胺 vs. SSZ
共納入5個RCT [14, 16, 17, 19, 20]。其中2個RCT [14, 19]評估了TNF拮抗劑治療后獲得ASAS20改善后采用沙利度胺治療的維持緩解率，Meta分析結果顯示，沙利度胺與SSZ相比，在ASAS20維持方面療效優于SSZ，其差異有統計學意義[RR=2.50，95%CI（1.21，5.17），P=0.01]（表 3）；另3個RCT [16, 17, 20]評估沙利度胺組治療后的臨床緩解率，Meta分析結果顯示，沙利度胺與SSZ相比，兩組臨床緩解率差異無統計學意義[RR=1.47，95%CI（0.98，2.21），P=0.06]（表 3）。1個RCT [14]評估了TNF拮抗劑治療后獲得ASAS20改善后采用沙利度胺治療的BASDAI和BASFI，Meta分析結果顯示，沙利度胺與SSZ相比，在BASDAI[WMD=0.42，95%CI（-0.24，1.08），P=0.21]和BASFI[WMD=0.51，95%CI（-0.20，1.22），P=0.16]改善方面獲益不大，其差異無統計學意義（表 3）。
2.3.1.3 沙利度胺 vs. NSAIDs
共納入2個RCT [14, 20]。Deng等 [14]評估了經過TNF拮抗劑治療獲得ASAS20改善后采用沙利度胺治療的維持緩解率、BASDAI及BASFI改善。結果顯示，沙利度胺在ASAS20維持方面療效優于NSAIDs，其差異有統計學意義[RR=3.70，95%CI（1.33，10.30），P=0.01]（表 3），在BASDAI[WMD=0.22，95%CI（-0.45，0.89），P=0.52]和BASFI[WMD=0.31，95%CI（-0.44，1.06），P=0.42]改善方面無明顯優勢，其差異無統計學意義（表 3）。莊俊漢等 [20]評估了沙利度胺組治療后的臨床緩解率。結果顯示，沙利度胺能提高活動性AS的臨床緩解率，其差異有統計學意義[RR=4.41，95%CI（1.38，14.09），P=0.01]（表 3）。
2.3.2 次要結局指標
2.3.2.1 沙利度胺 vs. 空白對照
共納入2個RCT [15, 18]。Meta分析結果顯示，在全身痛（0～10）、脊柱痛（0～10）、ESR（mm/h）方面，沙利度胺組優于空白對照組，且差異有統計學意義，但在晨僵時間、患者評分、醫生評分和CRP改善方面，沙利度胺使用與否無明顯差異。但是，全身痛和脊柱痛兩指標的差異雖有統計學意義，但效應值很小，且ESR降低的幅度也很小，僅5 mm/h，故在次要結局指標方面，沙利度胺與空白對照比較無明顯優勢（表 4）。
表4
次要結局指標的Meta分析結果
2.3.2.2 沙利度胺 vs. SSZ
共納入4個RCT [14, 16, 17, 20]。宋純等 [16]和吳建紅等 [17]報告了外周關節腫痛數、晨僵時間、ESR、CRP，吳建紅等 [16]還報告了功能指數0～40（0=最好，40=最差）。Meta分析結果顯示，在功能指數、外周關節腫痛數、晨僵時間（min）、ESR（mm/h）和CRP（mg/L）方面，沙利度胺組與SSZ組療效差異無統計學意義。我們發現，對于已獲得ASAS20緩解的AS患者，沙利度胺對于ESR及CRP的改善效果相較SSZ無優勢，但其差異無統計學意義（表 4）。
2.3.2.3 沙利度胺 vs. NSAIDs
共納入2個RCT [14, 20]。Meta分析結果顯示，在晨僵時間（min）、外周關節腫痛數方面，沙利度胺組優于NSAIDs組，其差異有統計學意義，在ESR（mm/h）、CRP（mg/L） 方面，沙利度胺組與NSAIDs組作用相仿，雖然在晨僵時間、外周關節腫痛數的差異有統計學意義，但效應值低，分別為6 min和0.6個關節，對于活動性AS，沙利度胺與NSAIDs相比，ESR和CRP差異有統計學意義，但降低幅度較小，分別為10 mm/h和7 mg/L，故認為在次要結局指標方面，沙利度胺與NSAIDs療效相仿（表 4）。
2.3.3 安全性指標
2.3.3.1 沙利度胺 vs. 空白對照
共納入2個RCT [15, 18]，其均報告了總體退出/失訪例數和不良反應相關退出例數，所有退出試驗的原因均為不良反應。其不良反應主要包括嗜睡、困倦、皮疹、便秘、口干等不適，與藥物劑量有關，最嚴重的副作用為嗜睡、嚴重皮疹。Meta分析結果顯示，沙利度胺組的總體退出/失訪率高于空白對照組，但其差異無統計學意義（表 5）。
表5
安全性指標分析結果
2.3.3.2 沙利度胺vs. SSZ
共納入5個RCT [14, 16, 17, 19, 20]，其報告的不良事件主要包括困倦、嗜睡、口干、皮膚干燥、胃部不適、白細胞減少、轉氨酶升高、皮疹、便秘、脫發，嚴重不良事件主要有嚴重的頭暈嗜睡、嚴重皮疹。Meta分析結果顯示，沙利度胺組在不良事件發生率、總體退出/失訪例數和不良反應相關退出率方面高于SSZ組，但其差異無統計學意義（表 5）。
2.3.3.3 沙利度胺 vs. NSAIDs
共納入2個RCT [14, 20]，其報告的不良事件主要包括困倦、口干、皮屑增多，無肝腎功能、白細胞減少等不適，嚴重不良事件主要有嚴重嗜睡。Meta分析結果顯示，沙利度胺組在不良事件發生率和總體退出/失訪率方面明顯高于NSAIDs組，其差異有統計學意義（表 5）。
3 討論
AS的病理過程包括炎癥、骨質侵蝕、骨贅形成。AS的主要促發因子是遺傳因素，而編碼HLA-B27的基因是最重要的遺傳性因素。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）是炎癥進展過程中的一個重要調節因子 [21]。沙利度胺具有抑制血管新生和免疫調節作用，其抗血管生成機制主要是通過抑制內皮細胞生長和通過限制κB抑制因子（inhibitor κB，IκB）酶活性來封閉核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）的活化面來發揮作用 [22]。另外，沙利度胺可通過抑制炎癥細胞因子TNF-α和IL-1β而發揮抗炎免疫作用 [23, 24]。1999年國外學者發現2例嚴重的復發型AS患者使用沙利度胺后，疾病臨床癥狀和生物學癥狀得到有效改善 [25]。
目前國內已有數個開放性研究，其中1個研究 [26]為期1年，觀察了30例難治性、活動性AS男性患者，服用沙利度胺200 mg后，80%的AS患者對沙利度胺治療有應答，50%的AS患者4/7主要療效指標改善＞50%，ESR、CRP水平明顯下降。另一項研究為期半年 [27]，觀察了13例活動性AS患者，服用沙利度胺200 mg后，50%的AS患者癥狀改善50%，BASDAI、BADFI和ESR改善有統計學意義。還有一項是為期半年的開放性非隨機對照試驗 [28]，26例患者完成該試驗，服用沙利度胺200 mg后，超過50%的AS患者較基線癥狀改善，6個月的BASDAI、BASMI、ESR、CRP改善有統計學意義。由于這些研究未設對照組，證據級別低，因此得出的沙利度胺治療AS療效結論的可靠性差。本系統評價旨在綜合目前所有RCT證據的基礎上評價沙利度胺治療AS的療效及安全性。
本系統評價納入7個符合納入標準的RCT，均未闡述隨機分配和分配隱藏方案，隨機分配和分配隱藏的偏倚風險判為“不清楚”。所有試驗均未采取安慰劑對照，也未提及如何實施盲法，因此認定在受試者及參與人員的盲法方面和結果評估的盲法認定為高偏倚風險。所有RCT均有失訪/退出，但未采用ITT分析，故判定結果數據完整性方面為高偏倚風險。有2個RCT未報告規定的結局指標，判定其在選擇性報告偏倚方面為高偏倚風險，其余5個RCT為低偏倚風險。總體上方法學質量較低，存在的偏倚風險較大。
本研究結果提示，與空白對照組相比，沙利度胺能提高活動性AS的臨床緩解率，但在改善BASDAI、BASFI和次要結局指標方面，沙利度胺無明顯獲益。在安全性指標方面，沙利度胺的總體退出試驗和因不良反應退出試驗的發生率明顯較高。與SSZ相比，沙利度胺用于TNF拮抗劑治療后獲得ASAS20改善的AS維持治療時，能明顯提高ASAS20維持緩解率，在活動性AS的臨床緩解、BASDAI、BASFI、次要結局指標改善和安全性指標方面，沙利度胺組與SSZ組相仿。與NSAIDs相比，沙利度胺用于TNF拮抗劑治療后獲得ASAS20改善的AS維持治療時，能明顯提高ASAS20維持改善率，同時能提高活動性AS患者的臨床緩解率。但在改善BASDAI、BASFI、次要結局指標方面，沙利度胺與NSAIDs無差別。在安全性指標方面，沙利度胺組不良反應發生率和總體退出試驗率高于NSAIDs組。
沙利度胺組因不良反應退出試驗發生率差異高于NSAIDs組應值得重視。因納入研究中使用沙利度胺的劑量較小，均不超過200 mg/d，低于其在多發性骨髓瘤研究中的劑量，因此不良反應發生率較低，且嚴重程度也較輕。較嚴重的不良反應如神經炎、靜脈血栓等未見報告。已報告的關于沙利度胺的不良反應主要包括嗜睡、困倦、神經炎、口干、皮膚干燥等，嚴重不良反應有嚴重的嗜睡、皮疹。
本系統評價的局限性：① 納入RCT總體質量較低。② 未納入灰色文獻，存在選擇性偏倚的可能性。③ 納入研究對象均為中國人，尚未檢索到其他亞洲人群或白種人的相關RCT。
因此，今后尚需開展更多大樣本、多中心、高質量的RCT，更加全面地選擇結局指標，納入對沙利度胺使用時間及劑量、不良反應等的觀察，為沙利度胺的使用確定合理的使用劑量及時間，深入、全面地評價沙利度胺對AS患者的臨床療效。
