引用本文： 李鑫, 宣燕, 王江, 鄭宏, 張永強. 非去極化肌松藥對琥珀膽堿術后肌痛預防效果的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(1): 62-68. doi: 10.7507/1672-2531.20150012 復制
琥珀膽堿（又稱琥珀酰膽堿、司可林）是臨床中常用的去極化肌松藥，具有起效快、作用時間短、肌松效果完全等特點 [1]，因其作用時間較短，故被廣泛用于門診及短小手術麻醉 [2]。盡管臨床中可用的肌肉松弛藥物種類繁多、效果確切，但琥珀膽堿仍是快誘導插管時不可替代的藥物。有研究表明，靜注琥珀膽堿后30秒即可獲得滿意的肌松效果，正是這一優點使琥珀膽堿被廣泛用于飽胃患者快誘導插管 [3]。然而，琥珀膽堿存在注射后肌顫、術后肌痛等并發癥。據統計，琥珀膽堿引起的術后肌痛發生率高達83%，疼痛持續時間較長，患者感到明顯不適 [4, 5]。臨床上采用多種方式對術后肌痛進行預防，非去極化肌松藥預處理則是常用方法之一，但其對術后肌痛預防的有效性尚待評估。本文通過系統評價衡量非去極化肌松藥預防術后肌痛的有效性，以期為臨床預防琥珀膽堿術后肌痛提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
平行隨機對照試驗（RCT）。文種限為中、英文。
1.1.2 研究對象
全身麻醉下行擇期手術的患者，美國麻醉醫師協會分級（American Society of Anesthesiologists，ASA）Ⅰ～Ⅲ級 [6]，無嚴重心肺功能障礙、無慢性神經肌肉疾病。
1.1.3 干預措施
試驗組采用非去極化肌松藥對琥珀膽堿術后肌痛進行預防，對照組采用安慰劑或空白對照。
1.1.4 結局指標
術后24 h、48 h肌痛發生例數。疼痛分級（4分量表） [7]：0分，無痛；1分，某一部位發生疼痛，但并無功能障礙；2分，身體多處發生疼痛，但并無功能障礙；3分，身體多處發生疼痛伴功能障礙。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 原始研究數據不能運用，聯系原文作者也不能獲得有用數據者；③ 妊娠、眼內壓增高、具有惡性高熱病史或吸毒史的患者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年第2期）、WanFang Data、CBM、CNKI，查找有關非去極化肌松藥對琥珀膽堿術后肌痛預防有效性的RCT。檢索時限均為從建庫至2014年3月。同時追溯納入文獻的參考文獻。
采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括琥珀膽堿、肌痛，英文檢索詞包括succinylcholine、scoline、suxamethonium、myalgia、myodynia、myosalgia、random、randomized controlled trials。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 succinylcholine OR scoline OR suxamethonium #2 myalgia OR myodynia OR myosalgia #3 random* OR (randomized controlled trials) #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 一般資料，包括文題、作者姓名、發表日期、試驗地點；② 研究特征，包括各組的樣本量、患者的基線情況、干預措施；③ 觀察指標，包括術后24 h、48 h疼痛發生例數。納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [8]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。評價內容包括：① 隨機方法；② 分配隱藏；③ 患者與研究者盲法實施情況；④ 結果評估者盲法實施情況；⑤ 結果數據的完整性；⑥ 選擇性報告研究結果；⑦ 有無其他偏倚來源。所有評價條目根據研究具體情況按“是”、“否”、“不清楚”進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）作為效應分析統計量，各效應量均給出其95%CI。先對納入研究進行臨床異質性檢驗（Q檢驗）。若各研究結果間無異質性（P＞0.1且I2＜50%），則選擇固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在異質性（P≤ 0.1和/或I2≥ 50%），則進一步分析產生異質性的原因，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。若兩個研究組間僅存在統計學異質性或方法學異質性而不存在臨床異質性時，采用隨機效應模型進行Meta分析；如兩組異質性過大或無法找尋數據來源時，則采用描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻373篇，經逐層篩選后，剩余可納入定性合成的文獻13篇 [9-21]。其中2篇 [15, 17]分別因僅報道術后48 h疼痛例數和處理時間過長無法納入Meta分析。最終納入11個RCT [9-21]，包括666例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術后24
h疼痛發生例數
2.3.1.1 羅庫溴銨
共納入4個研究 [9, 10, 12, 13] （n=240）。異質性檢驗結果顯示，研究結果間異質性較大（I2=51%），分析異質性產生的原因，可能與Kim等 [13]的研究納入研究對象均為女性有關，故剔除改研究，異質性明顯降低（P=0.17，I2=44%），故將該研究剔除。固定效應模型Meta分析結果顯示，羅庫溴銨預處理組術后肌痛例數明顯低于對照組[RR=0.28，95%CI（0.18，0.42），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
羅庫溴銨預處理預防琥珀膽堿術后肌痛發生例數比較的Meta分析
2.3.1.2 維庫溴銨
共納入3個研究 [10, 13, 18] （n=180）。固定效應模型Meta分析結果顯示，維庫溴銨預處理組術后肌痛例數明顯低于對照組[RR=0.66，95%CI（0.51，0.85），P=0.001]（圖 3）。
圖3
不同非去極化肌松藥預處理預防琥珀膽堿術后肌痛發生例數比較的Meta分析
2.3.1.3 筒箭毒堿
共納入4個研究 [12, 16, 18, 20] （n=150）。固定效應模型Meta分析結果顯示，筒箭毒堿預處理組術后肌痛例數明顯低于對照組[RR=0.57，95%CI（0.38，0.84），P=0.005]（圖 3）。
2.3.1.4 阿曲庫銨
共納入4個研究 [12, 14, 19, 20] （n=144）。固定效應模型Meta分析結果顯示，阿曲庫銨預處理組術后肌痛例數明顯低于對照組[RR=0.34，95%CI（0.22，0.55），P＜0.000 01]（圖 3）。
2.3.1.5 總體效應
2個研究 [11, 21]分別通過美維庫銨、泮庫溴銨預處理預防琥珀膽堿術后肌痛。由于美維庫銨 [21]、泮庫溴銨 [11]預處理分別僅有1個研究，故無法單獨進行Meta分析。因此，根據藥物種類不同進行亞組分析，并將美維庫銨、泮庫溴銨預處理一并納入，進一步驗證非去極化肌松藥對琥珀膽堿術后肌痛預防的有效性。為保證該合并研究結果的有效性，故將所有可納入文獻均進行合并。共納入11個研究 [9-14, 16, 18-21] （n=806）。固定效應模型結果顯示，非去極化肌松藥預處理對琥珀膽堿術后肌痛的預防有一定作用[RR=0.46，95%CI（0.39，0.55），P＜0.000 01]（圖 3）。
2.3.2 描述性分析
2個研究 [15, 17]未納入Meta分析，未納入原因分別為僅報道術后48 h疼痛例數、預處理時間過長。Melnick等 [17]研究的觀察指標為術后40～48 h疼痛發生例數，干預措施為筒箭毒堿0.06 mg/kg，該研究結果顯示，筒箭毒堿預處理可有效預防琥珀膽堿術后40～48 h肌痛的發生（P＜0.05）。Martin等 [15]研究的預處理時間為7分鐘，研究結果顯示各干預組與對照組之間疼痛發生例數差異無統計學意義（P＞0.05）。
3 討論
琥珀膽堿術后肌痛是術中使用琥珀膽堿的常見并發癥，多發生于術后24 h [22]。其發生機制尚不清楚，可能與細胞內肌漿鈣離子濃度的增加、磷脂膜的降解、游離脂肪酸的釋放有關 [23-25]。Jackson等 [26]認為，肌肉過度收縮時鈣離子吸收增加，激活磷脂酶A2，促進前列腺素合成，從而引起遲發性炎癥發應，導致肌肉損傷與肌痛的發生。部分研究還發現，脂氧合酶途徑中花生四烯酸的代謝產物可能導致細胞肌酸激酶（CK）的釋放，從而引起細胞損傷 [27, 28]。
非去極化肌松藥預處理是預防琥珀膽堿術后肌痛的主要措施之一，其主要作用機制可能與其能減少細胞CK釋放有關，Theroux等 [21]通過研究證實，使用美維庫銨預處理的患者細胞CK濃度與未處理組相比顯著降低，Stoelting等 [29]發現筒箭毒堿同樣具有降低細胞CK濃度的效果，從而減輕細胞損傷，降低術后肌痛的發生率。本次Meta分析結果顯示，非去極化肌松藥對琥珀膽堿術后24 h肌痛的預防有一定作用；對不同藥物行亞組分析，結果顯示，羅庫溴銨與阿曲庫銨對琥珀膽堿術后24 h肌痛的預防效果較好，維庫溴銨與筒箭毒堿也有一定效果。但泮庫溴銨與美維庫銨結果顯示，干預組與對照組術后24 h疼痛發生例數無明顯差異；因樣本量較小，尚無法確認泮庫溴銨與美維庫銨是否對琥珀膽堿術后肌痛有預防作用。
2個研究描述了術后48 h的疼痛發生例數，因干預措施不同，故僅行描述性分析。結果顯示，筒箭毒堿預處理可有效預防琥珀膽堿術后40～48 h肌痛的發生（P＜0.05），而阿曲庫銨與對照組術后48 h肌痛發生例數無明顯差異（P＞0.05）。該結果尚無法支持非去極化肌松藥對琥珀膽堿術后48 h肌痛具有預防作用。
1個研究采用不同干預措施與對照組比較，藥物預處理時間為7分鐘，其結果顯示各干預組與對照組之間疼痛發生人數無統計學差異（P＞0.05）。該結果可能與藥物預處理時間過長有關，但具體機制尚需更多研究加以明確。
本研究的局限性：僅納入中、英文文獻，因此存在選擇性偏倚的可能；各研究質量不一，可能影響結果的可靠性 [30]；各研究間干預藥物劑量、琥珀膽堿用量、干預藥物預處理時間等不完全一致，可能影響結果的可靠性；納入文獻均為已發表文獻，缺乏相關灰色文獻，存在高估干預藥物療效的可能性。以上因素均可能影響綜合分析結果，故建議今后的研究從以下幾方面進一步完善：① 擴大樣本量；② 采用正確的隨機分配及分配隱藏方案；③ 延長隨訪時間，觀察術后48 h、72 h疼痛發生例數。
綜上所述，羅庫溴銨與阿曲庫銨為預防琥珀膽堿術后肌痛的有效藥物。但受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需更多高質量研究加以驗證。
琥珀膽堿（又稱琥珀酰膽堿、司可林）是臨床中常用的去極化肌松藥，具有起效快、作用時間短、肌松效果完全等特點 [1]，因其作用時間較短，故被廣泛用于門診及短小手術麻醉 [2]。盡管臨床中可用的肌肉松弛藥物種類繁多、效果確切，但琥珀膽堿仍是快誘導插管時不可替代的藥物。有研究表明，靜注琥珀膽堿后30秒即可獲得滿意的肌松效果，正是這一優點使琥珀膽堿被廣泛用于飽胃患者快誘導插管 [3]。然而，琥珀膽堿存在注射后肌顫、術后肌痛等并發癥。據統計，琥珀膽堿引起的術后肌痛發生率高達83%，疼痛持續時間較長，患者感到明顯不適 [4, 5]。臨床上采用多種方式對術后肌痛進行預防，非去極化肌松藥預處理則是常用方法之一，但其對術后肌痛預防的有效性尚待評估。本文通過系統評價衡量非去極化肌松藥預防術后肌痛的有效性，以期為臨床預防琥珀膽堿術后肌痛提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
平行隨機對照試驗（RCT）。文種限為中、英文。
1.1.2 研究對象
全身麻醉下行擇期手術的患者，美國麻醉醫師協會分級（American Society of Anesthesiologists，ASA）Ⅰ～Ⅲ級 [6]，無嚴重心肺功能障礙、無慢性神經肌肉疾病。
1.1.3 干預措施
試驗組采用非去極化肌松藥對琥珀膽堿術后肌痛進行預防，對照組采用安慰劑或空白對照。
1.1.4 結局指標
術后24 h、48 h肌痛發生例數。疼痛分級（4分量表） [7]：0分，無痛；1分，某一部位發生疼痛，但并無功能障礙；2分，身體多處發生疼痛，但并無功能障礙；3分，身體多處發生疼痛伴功能障礙。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 原始研究數據不能運用，聯系原文作者也不能獲得有用數據者；③ 妊娠、眼內壓增高、具有惡性高熱病史或吸毒史的患者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年第2期）、WanFang Data、CBM、CNKI，查找有關非去極化肌松藥對琥珀膽堿術后肌痛預防有效性的RCT。檢索時限均為從建庫至2014年3月。同時追溯納入文獻的參考文獻。
采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括琥珀膽堿、肌痛，英文檢索詞包括succinylcholine、scoline、suxamethonium、myalgia、myodynia、myosalgia、random、randomized controlled trials。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 succinylcholine OR scoline OR suxamethonium #2 myalgia OR myodynia OR myosalgia #3 random* OR (randomized controlled trials) #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 一般資料，包括文題、作者姓名、發表日期、試驗地點；② 研究特征，包括各組的樣本量、患者的基線情況、干預措施；③ 觀察指標，包括術后24 h、48 h疼痛發生例數。納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [8]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。評價內容包括：① 隨機方法；② 分配隱藏；③ 患者與研究者盲法實施情況；④ 結果評估者盲法實施情況；⑤ 結果數據的完整性；⑥ 選擇性報告研究結果；⑦ 有無其他偏倚來源。所有評價條目根據研究具體情況按“是”、“否”、“不清楚”進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）作為效應分析統計量，各效應量均給出其95%CI。先對納入研究進行臨床異質性檢驗（Q檢驗）。若各研究結果間無異質性（P＞0.1且I2＜50%），則選擇固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在異質性（P≤ 0.1和/或I2≥ 50%），則進一步分析產生異質性的原因，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。若兩個研究組間僅存在統計學異質性或方法學異質性而不存在臨床異質性時，采用隨機效應模型進行Meta分析；如兩組異質性過大或無法找尋數據來源時，則采用描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻373篇，經逐層篩選后，剩余可納入定性合成的文獻13篇 [9-21]。其中2篇 [15, 17]分別因僅報道術后48 h疼痛例數和處理時間過長無法納入Meta分析。最終納入11個RCT [9-21]，包括666例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術后24
h疼痛發生例數
2.3.1.1 羅庫溴銨
共納入4個研究 [9, 10, 12, 13] （n=240）。異質性檢驗結果顯示，研究結果間異質性較大（I2=51%），分析異質性產生的原因，可能與Kim等 [13]的研究納入研究對象均為女性有關，故剔除改研究，異質性明顯降低（P=0.17，I2=44%），故將該研究剔除。固定效應模型Meta分析結果顯示，羅庫溴銨預處理組術后肌痛例數明顯低于對照組[RR=0.28，95%CI（0.18，0.42），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
羅庫溴銨預處理預防琥珀膽堿術后肌痛發生例數比較的Meta分析
2.3.1.2 維庫溴銨
共納入3個研究 [10, 13, 18] （n=180）。固定效應模型Meta分析結果顯示，維庫溴銨預處理組術后肌痛例數明顯低于對照組[RR=0.66，95%CI（0.51，0.85），P=0.001]（圖 3）。
圖3
不同非去極化肌松藥預處理預防琥珀膽堿術后肌痛發生例數比較的Meta分析
2.3.1.3 筒箭毒堿
共納入4個研究 [12, 16, 18, 20] （n=150）。固定效應模型Meta分析結果顯示，筒箭毒堿預處理組術后肌痛例數明顯低于對照組[RR=0.57，95%CI（0.38，0.84），P=0.005]（圖 3）。
2.3.1.4 阿曲庫銨
共納入4個研究 [12, 14, 19, 20] （n=144）。固定效應模型Meta分析結果顯示，阿曲庫銨預處理組術后肌痛例數明顯低于對照組[RR=0.34，95%CI（0.22，0.55），P＜0.000 01]（圖 3）。
2.3.1.5 總體效應
2個研究 [11, 21]分別通過美維庫銨、泮庫溴銨預處理預防琥珀膽堿術后肌痛。由于美維庫銨 [21]、泮庫溴銨 [11]預處理分別僅有1個研究，故無法單獨進行Meta分析。因此，根據藥物種類不同進行亞組分析，并將美維庫銨、泮庫溴銨預處理一并納入，進一步驗證非去極化肌松藥對琥珀膽堿術后肌痛預防的有效性。為保證該合并研究結果的有效性，故將所有可納入文獻均進行合并。共納入11個研究 [9-14, 16, 18-21] （n=806）。固定效應模型結果顯示，非去極化肌松藥預處理對琥珀膽堿術后肌痛的預防有一定作用[RR=0.46，95%CI（0.39，0.55），P＜0.000 01]（圖 3）。
2.3.2 描述性分析
2個研究 [15, 17]未納入Meta分析，未納入原因分別為僅報道術后48 h疼痛例數、預處理時間過長。Melnick等 [17]研究的觀察指標為術后40～48 h疼痛發生例數，干預措施為筒箭毒堿0.06 mg/kg，該研究結果顯示，筒箭毒堿預處理可有效預防琥珀膽堿術后40～48 h肌痛的發生（P＜0.05）。Martin等 [15]研究的預處理時間為7分鐘，研究結果顯示各干預組與對照組之間疼痛發生例數差異無統計學意義（P＞0.05）。
3 討論
琥珀膽堿術后肌痛是術中使用琥珀膽堿的常見并發癥，多發生于術后24 h [22]。其發生機制尚不清楚，可能與細胞內肌漿鈣離子濃度的增加、磷脂膜的降解、游離脂肪酸的釋放有關 [23-25]。Jackson等 [26]認為，肌肉過度收縮時鈣離子吸收增加，激活磷脂酶A2，促進前列腺素合成，從而引起遲發性炎癥發應，導致肌肉損傷與肌痛的發生。部分研究還發現，脂氧合酶途徑中花生四烯酸的代謝產物可能導致細胞肌酸激酶（CK）的釋放，從而引起細胞損傷 [27, 28]。
非去極化肌松藥預處理是預防琥珀膽堿術后肌痛的主要措施之一，其主要作用機制可能與其能減少細胞CK釋放有關，Theroux等 [21]通過研究證實，使用美維庫銨預處理的患者細胞CK濃度與未處理組相比顯著降低，Stoelting等 [29]發現筒箭毒堿同樣具有降低細胞CK濃度的效果，從而減輕細胞損傷，降低術后肌痛的發生率。本次Meta分析結果顯示，非去極化肌松藥對琥珀膽堿術后24 h肌痛的預防有一定作用；對不同藥物行亞組分析，結果顯示，羅庫溴銨與阿曲庫銨對琥珀膽堿術后24 h肌痛的預防效果較好，維庫溴銨與筒箭毒堿也有一定效果。但泮庫溴銨與美維庫銨結果顯示，干預組與對照組術后24 h疼痛發生例數無明顯差異；因樣本量較小，尚無法確認泮庫溴銨與美維庫銨是否對琥珀膽堿術后肌痛有預防作用。
2個研究描述了術后48 h的疼痛發生例數，因干預措施不同，故僅行描述性分析。結果顯示，筒箭毒堿預處理可有效預防琥珀膽堿術后40～48 h肌痛的發生（P＜0.05），而阿曲庫銨與對照組術后48 h肌痛發生例數無明顯差異（P＞0.05）。該結果尚無法支持非去極化肌松藥對琥珀膽堿術后48 h肌痛具有預防作用。
1個研究采用不同干預措施與對照組比較，藥物預處理時間為7分鐘，其結果顯示各干預組與對照組之間疼痛發生人數無統計學差異（P＞0.05）。該結果可能與藥物預處理時間過長有關，但具體機制尚需更多研究加以明確。
本研究的局限性：僅納入中、英文文獻，因此存在選擇性偏倚的可能；各研究質量不一，可能影響結果的可靠性 [30]；各研究間干預藥物劑量、琥珀膽堿用量、干預藥物預處理時間等不完全一致，可能影響結果的可靠性；納入文獻均為已發表文獻，缺乏相關灰色文獻，存在高估干預藥物療效的可能性。以上因素均可能影響綜合分析結果，故建議今后的研究從以下幾方面進一步完善：① 擴大樣本量；② 采用正確的隨機分配及分配隱藏方案；③ 延長隨訪時間，觀察術后48 h、72 h疼痛發生例數。
綜上所述，羅庫溴銨與阿曲庫銨為預防琥珀膽堿術后肌痛的有效藥物。但受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需更多高質量研究加以驗證。
