引用本文： 腰利云, 施根林. 聯合檢測CA153、CA125和CEA對乳腺癌診斷價值的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(1): 54-61. doi: 10.7507/1672-2531.20150011 復制
乳腺癌（breast cancer）是嚴重威脅女性健康的主要疾病之一。近年來，其發病率已居女性惡性腫瘤之首 [1-3]，因此乳腺癌防治已成為亟待解決的問題。由于乳腺癌病因尚不明確，早期診斷和早期綜合治療就成為防治乳腺癌最有效的手段 [4]。目前多采用腫瘤標志物檢測來診斷乳腺癌及判斷腫瘤復發、轉移及評價術后療效 [5-7]。
糖類抗原153（carbohydrate antigen，CA153）是一個重要的腫瘤標志物，其在診斷和評估乳腺癌術后的療效方面有一定價值。相關報道和研究已有很多，但單獨檢測用于乳腺癌的診斷靈敏度較低，臨床上常采用聯合檢測多種腫瘤標志物來提高檢測的靈敏度 [8-28]。單獨檢測和聯合檢測其診斷效能有無差異，這一問題需要通過循證醫學證據來回答。為此，本研究收集公開發表的乳腺癌診斷中單獨檢測CA153和聯合檢測CA153、糖類抗原125（carbohydrate antigen，CA125）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）的相關診斷準確性研究，采用系統評價和Meta分析方法，比較和評價其診斷價值，以期為這三種腫瘤標志物在乳腺癌診斷中的應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
血清CA153、CA125、CEA聯合檢測診斷乳腺癌的診斷性試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
① 乳腺癌患者和易誤診為乳腺癌的良性病變、正常健康人，接受過CA153、CA125、CEA聯合檢測，最終經病理學或細胞學檢查而確診；② 能獲得CA153、CA125、CEA三者聯合檢測診斷乳腺癌的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、假陰性值（FN）、真陰性值（TN）等原始數據；③ 能獲得單獨檢測CA153的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、假陰性值（FN）、真陰性值（TN）等原始數據。
1.1.3 診斷方法
待評價試驗為血清CA153、CA125、CEA聯合檢測診斷乳腺癌的診斷性試驗，以細胞學或病理學的診斷結果為金標準。
1.1.4 評價指標
靈敏度（Sen）、特異度（Spe）、診斷比值比（DOR）、受試者工作特征曲線（SROC）下面積（AUC）和診斷Q指數。
1.1.5 排除標準
① 文摘、會議、講座類文獻；② 病例組患者診斷金標準不明確或未經金標準證實；③ 重復發表文獻；④ 診斷數據資料不完整或有誤；⑤ 以QUADAS評價為低質量的研究（＜7分）。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed（2004.1.1～2014.4.16）、EMbase（2004.1.1～2014.4.16）、The Cochrane Library（2014年第3期）、CBM（2004.1.1～2014.4.16）、CNKI（2004.1.1～2014.4.16）、VIP（2004.1.1～2014.4.16）和WanFang Data（2004.1.1～2014.4.16），搜集有關聯合檢測CA153、CA125和CEA診斷乳腺癌的診斷性試驗。同時追溯納入文獻的參考文獻。
采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括乳腺癌、糖類抗原、癌胚抗原、CA153、CA125、CEA、診斷，英文檢索詞包括breast cancer、breast carcinoma、CA153、CA125、CEA、diagnosis。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 breast cancer [Title/Abstract] #2 breast cancer [Mesh] #3 breast carcinoma [Title/Abstract] #4 breast carcinoma [Mesh] #5 breast neoplasm [Title/Abstract] #6 breast neoplasm [Mesh] #7 #l OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 #8 CA153 [Title/Abstract] #9 CEA [Title/Abstract] #10 CA125 [Title/Abstract] #11 #7 AND #8 AND #9 AND #10
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。
采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③ 病例組與對照組患者基本情況，包括樣本量、對照組的構成、年齡、性別等；④ 兩種檢查方法：分別獲取診斷四格表數據TP、FP、FN、TN。然后采用診斷性試驗準確性質量評價工具QUADAS [29]評估納入研究的方法學質量。
1.4 統計分析
首先采用Meta-Disc 1.4 [30]軟件分析異質性，包括閾值效應和非閾值效應引起的異質性，以及異質性來源。通過ROC曲線平面圖和計算靈敏度對數與（1-特異度）對數的Spearman相關系數來檢驗有無閾值效應，若平面圖呈“肩臂狀”分布，和/或Spearman相關系數P值＜0.05，提示存在閾值效應。如存在閾值效應，則數據合并的最佳方式是擬合SROC曲線并計算AUC，或應用其他統計量如Q*指數。若無閾值效應，則計算其合并的Sen、Spe、DOR，并繪制SROC曲線，計算AUC。對于非閾值效應所致異質性，通過亞組分析等方式進行處理。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻255篇，經逐層篩選后，最終納入21個研究 [8-28]，共4 263例研究對象。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 單獨檢測CA153
共納入21個研究（n=4 263），Meta-Disc 1.4軟件輸出的ROC平面散點圖呈不典型“肩臂狀”，靈敏度對數和特異度對數的Spearman相關系數為0.624，P=0.002，P＜0.05，表明存在閾值效應，故采用SROC曲線，AUC和Q*指數分析。對其他來源的異質性分析結果顯示各指標各研究結果間存在較大的異質性。隨機效應模型來合并DOR，Meta分析結果顯示：DOR合并=18.71[95%CI（11.62，30.11）]、SROC AUC=0.858 9、Q*指數=0.789 7（圖 2～圖 3）。
圖2
單獨檢測CA153診斷乳腺癌DOR的Meta分析
圖3
單獨檢測CA153診斷乳腺癌的SROC曲線圖和ROC平面散點圖
2.3.2 聯合檢測CA153、CA125、CEA
共納入21個研究（n=4 263），Meta-Disc1.4軟件輸出的ROC平面散點圖呈不典型“肩臂狀”，Spearman相關系數為0.032，P=0.891，P＞0.05，提示尚不能認為存在閾值效應。其他來源的異質性分析結果顯示各指標各研究結果間存在較大的異質性。隨機效應模型Meta分析結果顯示：Sen合并=0.56[95%CI（0.54，0.58）]、Spe合并=0.95[95%CI（0.94，0.95）]、DOR合并=37.95[95%CI（21.97，65.57）]、SROC AUC=0.959 1、Q*指數=0.903 1（圖 4～圖 7）。
圖4
聯合檢測CA153、CA125、CEA診斷乳腺癌Sen的Meta分析
圖5
聯合檢測CA153、CA125、CEA診斷乳腺癌Spe的Meta分析
圖6
聯合檢測CA153、CA125、CEA診斷乳腺癌DOR的Meta分析
圖7
聯合檢測CA153、CA125、CEA診斷乳腺癌的SROC曲線圖和ROC平面散點圖
2.3.3 兩種檢測方法結果的比較
對比單獨檢測CA153，聯合檢測的SROC曲線下的面積AUC，DOR值和Q*指數分別增加了0.100 2，19.24和0.113 4，提示聯合檢測的準確性較高，提高了早期乳腺癌的診斷率。
3 討論
目前許多腫瘤標志物應用于乳腺癌的臨床診斷及預后評估。但現有的標志物缺乏足夠的靈敏度和特異度，而采用多種標志物聯合檢測可提高乳腺癌的檢測水平。
CA153是從人乳腺癌患者的組織碎片和細胞質中提取的糖類抗原物質，是乳腺的相關抗原，具有一定的器官特異性，存在于多種腺癌細胞內，是診斷乳腺癌較特異的標志物。陳智周等 [31]認為，乳癌術后CA153陽性率可達80%。2007年美國臨床腫瘤學會推薦將CA153作為乳腺癌預防、診斷及隨訪的一種重要腫瘤標志物 [32, 33]。但腫瘤發生時，體液中可能出現包括CA153在內的多種腫瘤標志物水平的升高。CA125和CEA在乳腺癌患者血清中也可檢測出來。CA125是1983年Bast等 [34]從上皮性卵巢癌細胞膜檢測出來能與OC125結合的一種糖類蛋白抗原，被作為卵巢上皮癌的腫瘤標志物應用于臨床，其診斷價值已獲得廣泛應用和肯定。盡管其對乳腺癌的診斷不如卵巢癌，但也有24.6%～38%的陽性率 [35]。CEA是首先從胎兒及結腸癌組織中發現的一種多糖蛋白復合物。雖然其升高最常見于胃腸道惡性腫瘤，但在乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤的患者中也可升高，因此，CEA也是乳腺癌診斷中的一種重要的標志物 [36]。總之，三者在乳腺癌診斷中的地位是肯定的，常用于鑒別診斷、病情監測和療效評價等。
大多數臨床研究證明聯合檢測診斷乳腺癌的靈敏度高于單獨檢測，故血清腫瘤標志物的聯合檢測已成為重要手段之一。有關乳腺癌診斷靈敏度和特異度報道很多，但研究結果不盡相同，主要是因為研究設計方案和實施方案不統一，且大部分研究樣本均是來自本地區單一中心，存在樣本量不足、缺乏代表性、應用范圍小等弊端。同時對腫瘤標志物用于乳腺癌診斷的Meta分析未見相關報道。為此，我們對這些研究進行Meta分析，計算合并的Sen、Spe和DOR等。本研究單獨檢測CA153存在閾值效應，目前認為對于明顯異質性的試驗，較加權匯總的敏感度和特異度，SROC和AUC是更為合理Meta分析方法 [37]。上述Meta分析結果顯示，聯合檢測的DOR是單獨檢測的2.0倍（37.95/18.71），對比單獨檢測，聯合檢測AUC高出0.100 2（0.959 1～0.858 9），Q*指數高出0.113 4（0.903 1～0.789 7），說明聯合檢測分辨能力較強。對于診斷性試驗，AUC在0.7～0.9時有較高的準確性，在0.9以上準確性最高，故單獨CA153檢測有較高的準確性，聯合檢測乳腺癌準確性最高，Meta分析結果與先前研究結果一致。由于本系統評價納入研究方法學質量不均，樣本量較小，各研究提供的數據資料有限，此結論尚需高質量大樣本的臨床診斷性試驗進一步證實。
綜上所述，聯合檢測腫瘤標志物在診斷乳腺癌中具有一定的價值，但其診斷的敏感度較低，使其在臨床應用和實踐中存在一定的局限性。所以臨床上應注意將血清腫瘤標志物、傳統的影像學檢測和組織細胞病理檢查結果綜合分析判斷，更好地為臨床決策提供參考意見。此外，鑒于血清腫瘤標志物取材方便等，尋找理想的乳腺癌生物標志物和研發新的標志物檢測手段也將成為今后研究的重點。
乳腺癌（breast cancer）是嚴重威脅女性健康的主要疾病之一。近年來，其發病率已居女性惡性腫瘤之首 [1-3]，因此乳腺癌防治已成為亟待解決的問題。由于乳腺癌病因尚不明確，早期診斷和早期綜合治療就成為防治乳腺癌最有效的手段 [4]。目前多采用腫瘤標志物檢測來診斷乳腺癌及判斷腫瘤復發、轉移及評價術后療效 [5-7]。
糖類抗原153（carbohydrate antigen，CA153）是一個重要的腫瘤標志物，其在診斷和評估乳腺癌術后的療效方面有一定價值。相關報道和研究已有很多，但單獨檢測用于乳腺癌的診斷靈敏度較低，臨床上常采用聯合檢測多種腫瘤標志物來提高檢測的靈敏度 [8-28]。單獨檢測和聯合檢測其診斷效能有無差異，這一問題需要通過循證醫學證據來回答。為此，本研究收集公開發表的乳腺癌診斷中單獨檢測CA153和聯合檢測CA153、糖類抗原125（carbohydrate antigen，CA125）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）的相關診斷準確性研究，采用系統評價和Meta分析方法，比較和評價其診斷價值，以期為這三種腫瘤標志物在乳腺癌診斷中的應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
血清CA153、CA125、CEA聯合檢測診斷乳腺癌的診斷性試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
① 乳腺癌患者和易誤診為乳腺癌的良性病變、正常健康人，接受過CA153、CA125、CEA聯合檢測，最終經病理學或細胞學檢查而確診；② 能獲得CA153、CA125、CEA三者聯合檢測診斷乳腺癌的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、假陰性值（FN）、真陰性值（TN）等原始數據；③ 能獲得單獨檢測CA153的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、假陰性值（FN）、真陰性值（TN）等原始數據。
1.1.3 診斷方法
待評價試驗為血清CA153、CA125、CEA聯合檢測診斷乳腺癌的診斷性試驗，以細胞學或病理學的診斷結果為金標準。
1.1.4 評價指標
靈敏度（Sen）、特異度（Spe）、診斷比值比（DOR）、受試者工作特征曲線（SROC）下面積（AUC）和診斷Q指數。
1.1.5 排除標準
① 文摘、會議、講座類文獻；② 病例組患者診斷金標準不明確或未經金標準證實；③ 重復發表文獻；④ 診斷數據資料不完整或有誤；⑤ 以QUADAS評價為低質量的研究（＜7分）。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed（2004.1.1～2014.4.16）、EMbase（2004.1.1～2014.4.16）、The Cochrane Library（2014年第3期）、CBM（2004.1.1～2014.4.16）、CNKI（2004.1.1～2014.4.16）、VIP（2004.1.1～2014.4.16）和WanFang Data（2004.1.1～2014.4.16），搜集有關聯合檢測CA153、CA125和CEA診斷乳腺癌的診斷性試驗。同時追溯納入文獻的參考文獻。
采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括乳腺癌、糖類抗原、癌胚抗原、CA153、CA125、CEA、診斷，英文檢索詞包括breast cancer、breast carcinoma、CA153、CA125、CEA、diagnosis。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 breast cancer [Title/Abstract] #2 breast cancer [Mesh] #3 breast carcinoma [Title/Abstract] #4 breast carcinoma [Mesh] #5 breast neoplasm [Title/Abstract] #6 breast neoplasm [Mesh] #7 #l OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 #8 CA153 [Title/Abstract] #9 CEA [Title/Abstract] #10 CA125 [Title/Abstract] #11 #7 AND #8 AND #9 AND #10
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。
采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③ 病例組與對照組患者基本情況，包括樣本量、對照組的構成、年齡、性別等；④ 兩種檢查方法：分別獲取診斷四格表數據TP、FP、FN、TN。然后采用診斷性試驗準確性質量評價工具QUADAS [29]評估納入研究的方法學質量。
1.4 統計分析
首先采用Meta-Disc 1.4 [30]軟件分析異質性，包括閾值效應和非閾值效應引起的異質性，以及異質性來源。通過ROC曲線平面圖和計算靈敏度對數與（1-特異度）對數的Spearman相關系數來檢驗有無閾值效應，若平面圖呈“肩臂狀”分布，和/或Spearman相關系數P值＜0.05，提示存在閾值效應。如存在閾值效應，則數據合并的最佳方式是擬合SROC曲線并計算AUC，或應用其他統計量如Q*指數。若無閾值效應，則計算其合并的Sen、Spe、DOR，并繪制SROC曲線，計算AUC。對于非閾值效應所致異質性，通過亞組分析等方式進行處理。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻255篇，經逐層篩選后，最終納入21個研究 [8-28]，共4 263例研究對象。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 單獨檢測CA153
共納入21個研究（n=4 263），Meta-Disc 1.4軟件輸出的ROC平面散點圖呈不典型“肩臂狀”，靈敏度對數和特異度對數的Spearman相關系數為0.624，P=0.002，P＜0.05，表明存在閾值效應，故采用SROC曲線，AUC和Q*指數分析。對其他來源的異質性分析結果顯示各指標各研究結果間存在較大的異質性。隨機效應模型來合并DOR，Meta分析結果顯示：DOR合并=18.71[95%CI（11.62，30.11）]、SROC AUC=0.858 9、Q*指數=0.789 7（圖 2～圖 3）。
圖2
單獨檢測CA153診斷乳腺癌DOR的Meta分析
圖3
單獨檢測CA153診斷乳腺癌的SROC曲線圖和ROC平面散點圖
2.3.2 聯合檢測CA153、CA125、CEA
共納入21個研究（n=4 263），Meta-Disc1.4軟件輸出的ROC平面散點圖呈不典型“肩臂狀”，Spearman相關系數為0.032，P=0.891，P＞0.05，提示尚不能認為存在閾值效應。其他來源的異質性分析結果顯示各指標各研究結果間存在較大的異質性。隨機效應模型Meta分析結果顯示：Sen合并=0.56[95%CI（0.54，0.58）]、Spe合并=0.95[95%CI（0.94，0.95）]、DOR合并=37.95[95%CI（21.97，65.57）]、SROC AUC=0.959 1、Q*指數=0.903 1（圖 4～圖 7）。
圖4
聯合檢測CA153、CA125、CEA診斷乳腺癌Sen的Meta分析
圖5
聯合檢測CA153、CA125、CEA診斷乳腺癌Spe的Meta分析
圖6
聯合檢測CA153、CA125、CEA診斷乳腺癌DOR的Meta分析
圖7
聯合檢測CA153、CA125、CEA診斷乳腺癌的SROC曲線圖和ROC平面散點圖
2.3.3 兩種檢測方法結果的比較
對比單獨檢測CA153，聯合檢測的SROC曲線下的面積AUC，DOR值和Q*指數分別增加了0.100 2，19.24和0.113 4，提示聯合檢測的準確性較高，提高了早期乳腺癌的診斷率。
3 討論
目前許多腫瘤標志物應用于乳腺癌的臨床診斷及預后評估。但現有的標志物缺乏足夠的靈敏度和特異度，而采用多種標志物聯合檢測可提高乳腺癌的檢測水平。
CA153是從人乳腺癌患者的組織碎片和細胞質中提取的糖類抗原物質，是乳腺的相關抗原，具有一定的器官特異性，存在于多種腺癌細胞內，是診斷乳腺癌較特異的標志物。陳智周等 [31]認為，乳癌術后CA153陽性率可達80%。2007年美國臨床腫瘤學會推薦將CA153作為乳腺癌預防、診斷及隨訪的一種重要腫瘤標志物 [32, 33]。但腫瘤發生時，體液中可能出現包括CA153在內的多種腫瘤標志物水平的升高。CA125和CEA在乳腺癌患者血清中也可檢測出來。CA125是1983年Bast等 [34]從上皮性卵巢癌細胞膜檢測出來能與OC125結合的一種糖類蛋白抗原，被作為卵巢上皮癌的腫瘤標志物應用于臨床，其診斷價值已獲得廣泛應用和肯定。盡管其對乳腺癌的診斷不如卵巢癌，但也有24.6%～38%的陽性率 [35]。CEA是首先從胎兒及結腸癌組織中發現的一種多糖蛋白復合物。雖然其升高最常見于胃腸道惡性腫瘤，但在乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤的患者中也可升高，因此，CEA也是乳腺癌診斷中的一種重要的標志物 [36]。總之，三者在乳腺癌診斷中的地位是肯定的，常用于鑒別診斷、病情監測和療效評價等。
大多數臨床研究證明聯合檢測診斷乳腺癌的靈敏度高于單獨檢測，故血清腫瘤標志物的聯合檢測已成為重要手段之一。有關乳腺癌診斷靈敏度和特異度報道很多，但研究結果不盡相同，主要是因為研究設計方案和實施方案不統一，且大部分研究樣本均是來自本地區單一中心，存在樣本量不足、缺乏代表性、應用范圍小等弊端。同時對腫瘤標志物用于乳腺癌診斷的Meta分析未見相關報道。為此，我們對這些研究進行Meta分析，計算合并的Sen、Spe和DOR等。本研究單獨檢測CA153存在閾值效應，目前認為對于明顯異質性的試驗，較加權匯總的敏感度和特異度，SROC和AUC是更為合理Meta分析方法 [37]。上述Meta分析結果顯示，聯合檢測的DOR是單獨檢測的2.0倍（37.95/18.71），對比單獨檢測，聯合檢測AUC高出0.100 2（0.959 1～0.858 9），Q*指數高出0.113 4（0.903 1～0.789 7），說明聯合檢測分辨能力較強。對于診斷性試驗，AUC在0.7～0.9時有較高的準確性，在0.9以上準確性最高，故單獨CA153檢測有較高的準確性，聯合檢測乳腺癌準確性最高，Meta分析結果與先前研究結果一致。由于本系統評價納入研究方法學質量不均，樣本量較小，各研究提供的數據資料有限，此結論尚需高質量大樣本的臨床診斷性試驗進一步證實。
綜上所述，聯合檢測腫瘤標志物在診斷乳腺癌中具有一定的價值，但其診斷的敏感度較低，使其在臨床應用和實踐中存在一定的局限性。所以臨床上應注意將血清腫瘤標志物、傳統的影像學檢測和組織細胞病理檢查結果綜合分析判斷，更好地為臨床決策提供參考意見。此外，鑒于血清腫瘤標志物取材方便等，尋找理想的乳腺癌生物標志物和研發新的標志物檢測手段也將成為今后研究的重點。
