引用本文： 王海靜, 張麗珍, 田繼紅, 畢良文, 黃普文. 胰腺癌根治術后輔助化療對患者生存情況影響的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(12): 1491-1496. doi: 10.7507/1672-2531.20140238 復制
胰腺癌位居成人腫瘤死亡的第四位[1]。由于多數患者就診時已是局部晚期或已發生遠處轉移，胰腺癌的預后極差。因此，早期患者的根治性手術治療可能是胰腺癌患者獲得長期生存的唯一機會，但手術后的5年生存率仍極低，僅為8%～20% [2-8]。為延長總生存時間，有研究者對手術方法進行了改進，但開展的3個隨機對照試驗（RCT）結果均提示根治性手術切除與標準手術相比并無生存優勢[9-11]。因此，有研究者建議胰腺癌根治術后予以輔助化療或輔助放化療。Stocken等[12] 2005年的Meta分析結果顯示，與單純手術相比，術后輔助化療能延長胰腺癌患者的平均生存期，提高其2年生存率和5年生存率，而術后輔助放化療則無上述臨床獲益。因此，目前胰腺癌術后輔助治療多采用單純化療。需要指出的是，Stocken等[12]在研究中均采用的是5氟尿嘧啶為基礎的化療方案。而最近幾年，隨著單藥吉西他濱在進展期及遠處轉移胰腺癌治療效果的確定，其在胰腺癌術后輔助治療中的作用成為新的研究熱點[13]。為此，我們對胰腺癌根治術后輔助化療對胰腺癌患者生存期影響的相關研究進行了系統評價和Meta分析，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
RCT。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
接受胰腺癌根治手術的患者，其術前分期均為T1-4N0-1M0。
1.1.3 干預措施
試驗組：胰腺癌根治術后行輔助化療，化療藥物及療程不限；對照組：胰腺癌根治術后不予放化療等抗腫瘤治療。
1.1.4 結局指標
主要指標：總生存時間。次要指標：① 1年生存率；② 2年生存率；③ 5年生存率。
1.1.5 排除標準
①術前接受新輔助化療；②研究對象包括未能完全手術切除的患者；③術后行放化療聯合抗腫瘤；④未提供有效統計數據。
1.2 文獻檢索
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第11期）、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，查找有關胰腺癌根治術后輔助化療對患者生存期影響的RCT，檢索時限均為建庫至2013年11月。中文檢索詞包括胰腺癌、胰腺腫瘤、化療、胰腺癌根治術、隨機對照試驗。英文檢索詞包括pancreatic cancer、pancreatic carcinoma、pancreatic malignant tumor、adjuvant chemotherapy、adjuvant treatment、adjunctive chemotherapy、randomized controlled trials。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框1 PubMed檢索策略
#1 pancreatic cancer OR pancreatic carcinoma OR pancreatic malignant tumor #2 adjuvant chemotherapy OR adjunctive chemotherapy OR adjuvant treatment #3 randomized controlled trials #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選及資料提取
由兩位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻和提取資料，然后交叉核對，如遇分歧討論解決或交由第三方裁定。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；②研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、年齡等；④患者生存時間等。
1.4 納入研究的方法學質量評價
由2位評價者按照Cochrane Handbook 5.1.0推薦的偏倚風險評估工具[14]對納入研究的方法質量進行評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析，計量資料采用加權均數差（MD）及其95%CI，計數資料采用相對危險度（RR）及其95%CI為效應分析統計量。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究結果間無統計學異質性（P > 0.1且I2 < 50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；當各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.1和/或I2≥50%）時，分析其異質性來源，并采用亞組分析等方法進行處理，在未找到明顯異質性來源時，謹慎采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得135篇文獻，經逐層篩選后，最終納入7個RCT，共1 079例患者。試驗組中有2項為使用吉西他濱的研究[2, 3]，其余5項研究[4-8]使用的是以5-氟尿嘧啶為基礎的聯合化療方案。ESPAC-1 plus試驗中的患者是從ESPAC-1試驗中隨機選出來的。歐洲胰腺癌研究小組在ESPAC-1 [6, 7]試驗中招募了550例患者，這其中有289例患者在一個2×2析因設計中，而不是5-氟尿嘧啶和單純手術亞組的直接比較；另有192例患者被納入到ESPAC-1 plus試驗中，進行了術后5-氟尿嘧啶和單純手術亞組的直接比較。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總生存期
共納入6個RCT [2, 3, 5-8]，合計977例患者，其中試驗組493例，對照組484例。固定效應模型Meta分析結果顯示，術后輔助化療組較對照組能顯著提高胰腺癌患者的總生存期[WMD=5.45，95%CI（2.52，8.39），P=0.000 3]（圖 2）。
圖2
胰腺癌患者根治術后輔助化療與不化療總生存時間比較的Meta分析
2.3.2 1年生存率
共納入6個RCT [2-6, 8]，合計877例患者，其中試驗組477例，對照組440例。固定效應模型Meta分析結果顯示，術后輔助化療組較對照組并不具有提高1年生存率的優勢[RR=1.02，95%CI（0.94，1.11），P=0.65）]（圖 3）。
圖3
胰腺癌患者根治術后輔助化療與不化療1年生存率比較的Meta分析
2.3.3 2年生存率
共納入7個RCT [2-8]，合計1 079例患者，其中試驗組544例，對照組535例。固定效應模型Meta分析結果顯示，術后輔助化療組較對照組能顯著提高胰腺癌患者的2年生存率[RR=1.17，95%CI（1.01，1.35），P=0.03]（圖 4）。
圖4
胰腺癌患者根治術后輔助化療與不化療2年生存率比較的Meta分析
2.3.4 5年生存率
共納入7個RCT [2-8]，合計1 079例患者，其中試驗組544例，對照組535例。固定效應模型Meta分析結果顯示術，后輔助化療組較對照組能顯著提高胰腺癌患者的5年生存率[RR=1.80，95%CI（1.24，2.62），P=0.002]（圖 5）。
圖5
胰腺癌患者根治術后輔助化療與不化療5年生存率比較的Meta分析
3 討論
胰腺癌發病率和病死率日益增加，大部分患者確診時已為局部晚期或已發生遠處轉移，而失去手術機會[15, 16]。部分患者雖可接受手術，但其術后總生存時間和5年生存率仍極低。因此，胰腺癌的術后綜合治療非常重要。為提高療效，有研究[2-8, 17-21]比較了胰腺癌術后輔助治療與術后觀察的生存狀況，其中輔助化療研究的藥物多數選用5-氟尿嘧啶或吉西他濱。5-氟尿嘧啶為細胞周期特異性藥物，主要抑制S期細胞。其在體內轉變為5-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉變為脫氧胸腺嘧啶核苷酸，從而抑制DNA的生物合成。此外，通過阻止尿嘧啶和乳清酸滲入RNA，達到抑制RNA合成的作用。而吉西他濱為抗代謝類藥物，在細胞內經過核苷酸激酶的作用轉化為具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸腺苷（dFdCTP）。吉西他濱的細胞毒作用就是由于dFdCDP和dFdCTP抑制DAN合成。
近年來，雖然有研究[22-29]提示術后輔助化療可以延長患者的生存期，但鑒于單個RCT的樣本量較小，且各試驗用藥及結果不盡相同，因此我們對相關試驗（胰腺癌術后輔助化療vs.術后無化療）進行了Meta分析。本研究中，所有納入研究均為RCT，納入患者均有明確的病理診斷，無遠處轉移，且不伴發其他惡性腫瘤，患者在性別、年齡、切除范圍、淋巴結轉移方面基線可比，研究存在選擇性偏倚的可能性較小。納入的7個RCT中，兩項試驗采用了吉西他濱化療，另外5項采用了5氟尿嘧啶為基礎的聯合化療方案。總生存分析結果顯示，與單純手術相比，術后輔助化療較不化療平均可延長5.45個月的生存時間，具有明顯優勢。此外，本研究結果還顯示術后輔助化療患者的2年和5年生存率明顯增加。因此可以肯定胰腺癌術后接受輔助化療是有意義的。
本系統評價的局限性：①納入研究較少，部分研究的樣本量偏小。②各研究患者納入標準不完全一致、化療方案各異。③大部分研究未具體描述隨機化方法，分配隱藏不明確。④因治療組患者接受輔助化療，而對照組未接受輔助化療，不能對醫生和患者施盲。鑒于上述局限性，Meta分析結果可能受選擇性偏倚、實施偏倚和結果測量偏倚的影響，從而影響結果的論證強度。因此，本Meta分析結論尚需進一步開展嚴格設計的大樣本、多中心的RCT來加以驗證。
胰腺癌位居成人腫瘤死亡的第四位[1]。由于多數患者就診時已是局部晚期或已發生遠處轉移，胰腺癌的預后極差。因此，早期患者的根治性手術治療可能是胰腺癌患者獲得長期生存的唯一機會，但手術后的5年生存率仍極低，僅為8%～20% [2-8]。為延長總生存時間，有研究者對手術方法進行了改進，但開展的3個隨機對照試驗（RCT）結果均提示根治性手術切除與標準手術相比并無生存優勢[9-11]。因此，有研究者建議胰腺癌根治術后予以輔助化療或輔助放化療。Stocken等[12] 2005年的Meta分析結果顯示，與單純手術相比，術后輔助化療能延長胰腺癌患者的平均生存期，提高其2年生存率和5年生存率，而術后輔助放化療則無上述臨床獲益。因此，目前胰腺癌術后輔助治療多采用單純化療。需要指出的是，Stocken等[12]在研究中均采用的是5氟尿嘧啶為基礎的化療方案。而最近幾年，隨著單藥吉西他濱在進展期及遠處轉移胰腺癌治療效果的確定，其在胰腺癌術后輔助治療中的作用成為新的研究熱點[13]。為此，我們對胰腺癌根治術后輔助化療對胰腺癌患者生存期影響的相關研究進行了系統評價和Meta分析，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
RCT。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
接受胰腺癌根治手術的患者，其術前分期均為T1-4N0-1M0。
1.1.3 干預措施
試驗組：胰腺癌根治術后行輔助化療，化療藥物及療程不限；對照組：胰腺癌根治術后不予放化療等抗腫瘤治療。
1.1.4 結局指標
主要指標：總生存時間。次要指標：① 1年生存率；② 2年生存率；③ 5年生存率。
1.1.5 排除標準
①術前接受新輔助化療；②研究對象包括未能完全手術切除的患者；③術后行放化療聯合抗腫瘤；④未提供有效統計數據。
1.2 文獻檢索
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第11期）、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，查找有關胰腺癌根治術后輔助化療對患者生存期影響的RCT，檢索時限均為建庫至2013年11月。中文檢索詞包括胰腺癌、胰腺腫瘤、化療、胰腺癌根治術、隨機對照試驗。英文檢索詞包括pancreatic cancer、pancreatic carcinoma、pancreatic malignant tumor、adjuvant chemotherapy、adjuvant treatment、adjunctive chemotherapy、randomized controlled trials。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框1 PubMed檢索策略
#1 pancreatic cancer OR pancreatic carcinoma OR pancreatic malignant tumor #2 adjuvant chemotherapy OR adjunctive chemotherapy OR adjuvant treatment #3 randomized controlled trials #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選及資料提取
由兩位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻和提取資料，然后交叉核對，如遇分歧討論解決或交由第三方裁定。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；②研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、年齡等；④患者生存時間等。
1.4 納入研究的方法學質量評價
由2位評價者按照Cochrane Handbook 5.1.0推薦的偏倚風險評估工具[14]對納入研究的方法質量進行評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析，計量資料采用加權均數差（MD）及其95%CI，計數資料采用相對危險度（RR）及其95%CI為效應分析統計量。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究結果間無統計學異質性（P > 0.1且I2 < 50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；當各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.1和/或I2≥50%）時，分析其異質性來源，并采用亞組分析等方法進行處理，在未找到明顯異質性來源時，謹慎采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得135篇文獻，經逐層篩選后，最終納入7個RCT，共1 079例患者。試驗組中有2項為使用吉西他濱的研究[2, 3]，其余5項研究[4-8]使用的是以5-氟尿嘧啶為基礎的聯合化療方案。ESPAC-1 plus試驗中的患者是從ESPAC-1試驗中隨機選出來的。歐洲胰腺癌研究小組在ESPAC-1 [6, 7]試驗中招募了550例患者，這其中有289例患者在一個2×2析因設計中，而不是5-氟尿嘧啶和單純手術亞組的直接比較；另有192例患者被納入到ESPAC-1 plus試驗中，進行了術后5-氟尿嘧啶和單純手術亞組的直接比較。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總生存期
共納入6個RCT [2, 3, 5-8]，合計977例患者，其中試驗組493例，對照組484例。固定效應模型Meta分析結果顯示，術后輔助化療組較對照組能顯著提高胰腺癌患者的總生存期[WMD=5.45，95%CI（2.52，8.39），P=0.000 3]（圖 2）。
圖2
胰腺癌患者根治術后輔助化療與不化療總生存時間比較的Meta分析
2.3.2 1年生存率
共納入6個RCT [2-6, 8]，合計877例患者，其中試驗組477例，對照組440例。固定效應模型Meta分析結果顯示，術后輔助化療組較對照組并不具有提高1年生存率的優勢[RR=1.02，95%CI（0.94，1.11），P=0.65）]（圖 3）。
圖3
胰腺癌患者根治術后輔助化療與不化療1年生存率比較的Meta分析
2.3.3 2年生存率
共納入7個RCT [2-8]，合計1 079例患者，其中試驗組544例，對照組535例。固定效應模型Meta分析結果顯示，術后輔助化療組較對照組能顯著提高胰腺癌患者的2年生存率[RR=1.17，95%CI（1.01，1.35），P=0.03]（圖 4）。
圖4
胰腺癌患者根治術后輔助化療與不化療2年生存率比較的Meta分析
2.3.4 5年生存率
共納入7個RCT [2-8]，合計1 079例患者，其中試驗組544例，對照組535例。固定效應模型Meta分析結果顯示術，后輔助化療組較對照組能顯著提高胰腺癌患者的5年生存率[RR=1.80，95%CI（1.24，2.62），P=0.002]（圖 5）。
圖5
胰腺癌患者根治術后輔助化療與不化療5年生存率比較的Meta分析
3 討論
胰腺癌發病率和病死率日益增加，大部分患者確診時已為局部晚期或已發生遠處轉移，而失去手術機會[15, 16]。部分患者雖可接受手術，但其術后總生存時間和5年生存率仍極低。因此，胰腺癌的術后綜合治療非常重要。為提高療效，有研究[2-8, 17-21]比較了胰腺癌術后輔助治療與術后觀察的生存狀況，其中輔助化療研究的藥物多數選用5-氟尿嘧啶或吉西他濱。5-氟尿嘧啶為細胞周期特異性藥物，主要抑制S期細胞。其在體內轉變為5-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉變為脫氧胸腺嘧啶核苷酸，從而抑制DNA的生物合成。此外，通過阻止尿嘧啶和乳清酸滲入RNA，達到抑制RNA合成的作用。而吉西他濱為抗代謝類藥物，在細胞內經過核苷酸激酶的作用轉化為具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸腺苷（dFdCTP）。吉西他濱的細胞毒作用就是由于dFdCDP和dFdCTP抑制DAN合成。
近年來，雖然有研究[22-29]提示術后輔助化療可以延長患者的生存期，但鑒于單個RCT的樣本量較小，且各試驗用藥及結果不盡相同，因此我們對相關試驗（胰腺癌術后輔助化療vs.術后無化療）進行了Meta分析。本研究中，所有納入研究均為RCT，納入患者均有明確的病理診斷，無遠處轉移，且不伴發其他惡性腫瘤，患者在性別、年齡、切除范圍、淋巴結轉移方面基線可比，研究存在選擇性偏倚的可能性較小。納入的7個RCT中，兩項試驗采用了吉西他濱化療，另外5項采用了5氟尿嘧啶為基礎的聯合化療方案。總生存分析結果顯示，與單純手術相比，術后輔助化療較不化療平均可延長5.45個月的生存時間，具有明顯優勢。此外，本研究結果還顯示術后輔助化療患者的2年和5年生存率明顯增加。因此可以肯定胰腺癌術后接受輔助化療是有意義的。
本系統評價的局限性：①納入研究較少，部分研究的樣本量偏小。②各研究患者納入標準不完全一致、化療方案各異。③大部分研究未具體描述隨機化方法，分配隱藏不明確。④因治療組患者接受輔助化療，而對照組未接受輔助化療，不能對醫生和患者施盲。鑒于上述局限性，Meta分析結果可能受選擇性偏倚、實施偏倚和結果測量偏倚的影響，從而影響結果的論證強度。因此，本Meta分析結論尚需進一步開展嚴格設計的大樣本、多中心的RCT來加以驗證。
