引用本文： 何繼東, 伍曉華, 劉莉, 蘭直良. 高壓氧輔助治療糖尿病足潰瘍的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(12): 1476-1481. doi: 10.7507/1672-2531.20140236 復制
糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）是最嚴重、最常見的糖尿病慢性并發癥之一，也是導致糖尿病患者截肢和死亡的最主要原因[1, 2]。隨著糖尿病患病率的增加，DFU的發生也呈增長趨勢[3]。DFU的發生主要是缺血、神經病變、細菌感染等[4]。1999年世界衛生組織（WHO）將糖尿病足定義為：糖尿病患者由于合并神經病變和各種不同程度末梢血管病變而導致下肢感染、潰瘍和/或深部組織破壞[2]。目前對DFU的處理多采用綜合治療原則，其中高壓氧治療是在密閉的高壓氧艙中使患者加壓吸氧的一種治療方法，可改善組織的缺血缺氧狀態，加速側枝循環的建立和神經損傷的修復。1987年，Baroni等[5]報道高壓氧輔助治療DFU取得了較好療效。近年來，該技術輔助治療糖尿病足潰瘍的臨床研究不斷增多[6]，但各研究間結論存在不一致，且大部分研究的樣本量較小，不能提供足夠的檢驗效能。為此，本研究對高壓氧輔助治療糖尿病足潰瘍的有效性和安全性進行系統評價，以期為臨床實踐提供循證醫學證據，并為進一步的臨床研究提供方向和思路。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
高壓氧輔助治療糖尿病足潰瘍的隨機對照試驗（RCT）。文種限中英文。
1.1.2 研究對象
糖尿病足潰瘍患者，患者年齡、性別不限，無論病情緩急、輕重及累及部位均被納入。糖尿病足診斷參考1999年WHO的定義[2]。
1.1.3 干預措施
試驗組采用常規治療加高壓氧治療，對照組采用常規治療或安慰劑、空白對照治療。
1.1.4 結局指標
療效主要指標：糖尿病足潰瘍愈合率、截肢率；療效次要指標：糖尿病足潰瘍面積減少情況、經皮氧分壓改善情況。安全性指標：副作用和并發癥發生率。
1.1.5 排除標準
①糖尿病酮癥酸中毒及糖尿病高滲綜合征；②嚴重心肺疾病；③對多類藥物過敏者；④懷孕或哺乳者；⑤重復發表文獻；⑥無法提取數據的文獻等。
1.2 文獻檢索
計算機檢索The Cochrane Library（2014年第1期）、PubMed、EMbase、CBM、VIP、CNKI和WanFang Data數據庫，納入關于高壓氧輔助治療糖尿病足潰瘍的RCT，檢索時限截至2014年1月。中文檢索詞包括：糖尿病足、潰瘍、高壓氧等。英文檢索詞包括diabetic foot、diabetic foot ulcer、hyperbaric oxygen和clinical trial等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框1 PubMed檢索策略
#1 (diabetic foot) OR (diabetic foot ulcer) #2 hyperbaric oxygen #3 clinical trial #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取和方法學質量評價
由兩位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，若遇分歧，則交由第三方裁決。資料提取內容包括：作者、發表年份、研究來源國家，試驗組和對照組例數，療效指標和安全性指標等。納入研究的方法學質量采用Cochrane手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價[7]。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用RR及其95%CI為效應分析統計量，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI為效應分析統計量。首先采用χ2檢驗分析各研究結果間是否有統計學異質性，并結合I2定量判斷異質性的大小。當P≥0.1且I2≤50%時，可認為多個同類研究間具有同質性，則選用固定效應模型進行Meta分析；當P < 0.1和/或I2 > 50%時，分析異質性來源，并采用亞組分析方法等進行處理。有統計學異質性而無臨床異質性的研究結果間的合并分析采用隨機效應模型，若異質性過大，則只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢得到相關文獻201篇，經逐層篩選，最終納入14個RCT [8-21]，包括910例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 糖尿病足潰瘍愈合率
共納入11個RCT [11-21]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，高壓氧聯合常規治療組潰瘍愈合率明顯優于常規治療組，其差異有統計學意義[RR=2.16，95%CI（1.43，3.26），P=0.000 3]（圖 2）。
圖2
治療后兩組糖尿病足潰瘍愈合率比較的Meta分析
2.4.2 大截肢發生率
共納入5個RCT [9-11, 13, 14]。固定效應模型Meta分析結果顯示，高壓氧聯合常規治療組大截肢發生率明顯低于常規治療組，其差異有統計學意義[RR=0.20，95%CI（0.10，0.38），P < 0.000 01]（圖 3）。
圖3
治療后兩組糖尿病足潰瘍大截肢發生率比較的Meta分析
2.4.3 小截肢發生率
共納入6個RCT [9-11, 13, 14, 17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，高壓氧聯合常規治療組與常規治療組小截肢發生率差異無統計學意義[RR=0.70，95%CI（0.24，2.11），P=0.53]（圖 4）。
圖4
治療后兩組糖尿病足潰瘍小截肢發生率比較的Meta分析
2.4.4 潰瘍面積減少情況
共納入3個RCT [8, 12, 15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，高壓氧聯合常規治療組潰瘍面積減少明顯優于常規治療組，其差異有統計學意義[MD=1.73，95%CI（1.34，2.11），P < 0.000 01]（圖 5）。
圖5
治療后兩組糖尿病足對潰瘍面積減少影響比較的Meta分析
2.4.5 經皮氧分壓改善情況
共納入3個RCT [10, 11, 15]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，高壓氧聯合常規治療組經皮氧分壓改善情況明顯優于常規治療組，其差異有統計學意義[MD=14.75，95%CI（2.01，27.48），P=0.02]（圖 6）。
圖6
治療后兩組糖尿病足對經皮氧分壓影響比較的Meta分析
2.4.6 副作用及并發癥發生率
7個納入研究[8-14]報道了副作用及并發癥發生情況，其結果顯示均無嚴重治療相關副作用及并發癥發生，僅1個研究[14]報道在高壓氧治療組有3例發生輕微中耳氣壓傷。
3 討論
國際糖尿病足工作組指南強調，對糖尿病足潰瘍的處理需要多學科協作的綜合處理[22]。2012年，Kranke等[23]納入8個RCT（其中7個研究疾病為糖尿病足潰瘍）的系統評價結果顯示，高壓氧治療聯合常規治療可提高潰瘍愈合率。眾所周知，高壓氧治療可提高正常組織與血供較差組織的氧化程度，改善組織缺氧，促進新血管生成，具有抗炎效應及促進神經功能恢復等作用[24-26]。FDA批準高壓氧治療可作為慢性、難治性創面的治療方法[27]。2004年中華醫學會高壓氧醫學分會也推薦糖尿病足潰瘍是高壓氧治療的適應證之一[28]。
2013年，Liu等[29]納入13個研究的系統評價結果提示，高壓氧聯合常規治療可提高潰瘍愈合率，減少大截肢發生率，但該系統評價僅納入7個RCT，其余均為非隨機對照試驗。而本次系統評價納入了14個RCT，其中11個RCT關注了潰瘍愈合率，合并分析結果顯示高壓氧聯合常規治療優于單純常規治療。但該11個研究隨訪時間不一，最短僅1個月[12]。另外，在偏倚風險方面，該11個研究中僅4個[11-14]描述了隨機序列的產生方法，3個采用盲法[11, 12, 14]，2個對分配方案進行了隱藏[11, 14]。多數研究存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的高度可能性。本系統評價結果還顯示，高壓氧聯合常規治療可減少大截肢發生率，但得出這一結果僅基于4個小樣本研究[10, 11, 13, 14]，最小僅16例，Meta分析的檢驗效能可能不足，從而可能影響到結果的可靠性。而在小截肢發生率上，本系統評價結果并未顯示高壓氧聯合治療的優勢。
在安全性方面，高壓氧聯合治療常見副作用及并發癥包括急性腦部氧氣中毒、肺損害、鼻竇、耳氣壓傷、幽閉恐懼癥等[30]。本系統評價納入研究中7個[8-14]報道了副作用及并發癥發生情況，但均未見嚴重副作用及并發癥發生，僅1個RCT報道了高壓氧組有3例發生輕度中耳氣壓傷[14]，說明高壓氧聯合治療具有較好的安全性。
總之，當前證據顯示，高壓氧輔助治療糖尿病足潰瘍可促進潰瘍愈合和減少大截肢發生率。但本研究結論尚需開展更多大樣本、高質量的RCT予以證實。
糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）是最嚴重、最常見的糖尿病慢性并發癥之一，也是導致糖尿病患者截肢和死亡的最主要原因[1, 2]。隨著糖尿病患病率的增加，DFU的發生也呈增長趨勢[3]。DFU的發生主要是缺血、神經病變、細菌感染等[4]。1999年世界衛生組織（WHO）將糖尿病足定義為：糖尿病患者由于合并神經病變和各種不同程度末梢血管病變而導致下肢感染、潰瘍和/或深部組織破壞[2]。目前對DFU的處理多采用綜合治療原則，其中高壓氧治療是在密閉的高壓氧艙中使患者加壓吸氧的一種治療方法，可改善組織的缺血缺氧狀態，加速側枝循環的建立和神經損傷的修復。1987年，Baroni等[5]報道高壓氧輔助治療DFU取得了較好療效。近年來，該技術輔助治療糖尿病足潰瘍的臨床研究不斷增多[6]，但各研究間結論存在不一致，且大部分研究的樣本量較小，不能提供足夠的檢驗效能。為此，本研究對高壓氧輔助治療糖尿病足潰瘍的有效性和安全性進行系統評價，以期為臨床實踐提供循證醫學證據，并為進一步的臨床研究提供方向和思路。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
高壓氧輔助治療糖尿病足潰瘍的隨機對照試驗（RCT）。文種限中英文。
1.1.2 研究對象
糖尿病足潰瘍患者，患者年齡、性別不限，無論病情緩急、輕重及累及部位均被納入。糖尿病足診斷參考1999年WHO的定義[2]。
1.1.3 干預措施
試驗組采用常規治療加高壓氧治療，對照組采用常規治療或安慰劑、空白對照治療。
1.1.4 結局指標
療效主要指標：糖尿病足潰瘍愈合率、截肢率；療效次要指標：糖尿病足潰瘍面積減少情況、經皮氧分壓改善情況。安全性指標：副作用和并發癥發生率。
1.1.5 排除標準
①糖尿病酮癥酸中毒及糖尿病高滲綜合征；②嚴重心肺疾病；③對多類藥物過敏者；④懷孕或哺乳者；⑤重復發表文獻；⑥無法提取數據的文獻等。
1.2 文獻檢索
計算機檢索The Cochrane Library（2014年第1期）、PubMed、EMbase、CBM、VIP、CNKI和WanFang Data數據庫，納入關于高壓氧輔助治療糖尿病足潰瘍的RCT，檢索時限截至2014年1月。中文檢索詞包括：糖尿病足、潰瘍、高壓氧等。英文檢索詞包括diabetic foot、diabetic foot ulcer、hyperbaric oxygen和clinical trial等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框1 PubMed檢索策略
#1 (diabetic foot) OR (diabetic foot ulcer) #2 hyperbaric oxygen #3 clinical trial #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取和方法學質量評價
由兩位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，若遇分歧，則交由第三方裁決。資料提取內容包括：作者、發表年份、研究來源國家，試驗組和對照組例數，療效指標和安全性指標等。納入研究的方法學質量采用Cochrane手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價[7]。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用RR及其95%CI為效應分析統計量，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI為效應分析統計量。首先采用χ2檢驗分析各研究結果間是否有統計學異質性，并結合I2定量判斷異質性的大小。當P≥0.1且I2≤50%時，可認為多個同類研究間具有同質性，則選用固定效應模型進行Meta分析；當P < 0.1和/或I2 > 50%時，分析異質性來源，并采用亞組分析方法等進行處理。有統計學異質性而無臨床異質性的研究結果間的合并分析采用隨機效應模型，若異質性過大，則只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢得到相關文獻201篇，經逐層篩選，最終納入14個RCT [8-21]，包括910例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 糖尿病足潰瘍愈合率
共納入11個RCT [11-21]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，高壓氧聯合常規治療組潰瘍愈合率明顯優于常規治療組，其差異有統計學意義[RR=2.16，95%CI（1.43，3.26），P=0.000 3]（圖 2）。
圖2
治療后兩組糖尿病足潰瘍愈合率比較的Meta分析
2.4.2 大截肢發生率
共納入5個RCT [9-11, 13, 14]。固定效應模型Meta分析結果顯示，高壓氧聯合常規治療組大截肢發生率明顯低于常規治療組，其差異有統計學意義[RR=0.20，95%CI（0.10，0.38），P < 0.000 01]（圖 3）。
圖3
治療后兩組糖尿病足潰瘍大截肢發生率比較的Meta分析
2.4.3 小截肢發生率
共納入6個RCT [9-11, 13, 14, 17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，高壓氧聯合常規治療組與常規治療組小截肢發生率差異無統計學意義[RR=0.70，95%CI（0.24，2.11），P=0.53]（圖 4）。
圖4
治療后兩組糖尿病足潰瘍小截肢發生率比較的Meta分析
2.4.4 潰瘍面積減少情況
共納入3個RCT [8, 12, 15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，高壓氧聯合常規治療組潰瘍面積減少明顯優于常規治療組，其差異有統計學意義[MD=1.73，95%CI（1.34，2.11），P < 0.000 01]（圖 5）。
圖5
治療后兩組糖尿病足對潰瘍面積減少影響比較的Meta分析
2.4.5 經皮氧分壓改善情況
共納入3個RCT [10, 11, 15]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，高壓氧聯合常規治療組經皮氧分壓改善情況明顯優于常規治療組，其差異有統計學意義[MD=14.75，95%CI（2.01，27.48），P=0.02]（圖 6）。
圖6
治療后兩組糖尿病足對經皮氧分壓影響比較的Meta分析
2.4.6 副作用及并發癥發生率
7個納入研究[8-14]報道了副作用及并發癥發生情況，其結果顯示均無嚴重治療相關副作用及并發癥發生，僅1個研究[14]報道在高壓氧治療組有3例發生輕微中耳氣壓傷。
3 討論
國際糖尿病足工作組指南強調，對糖尿病足潰瘍的處理需要多學科協作的綜合處理[22]。2012年，Kranke等[23]納入8個RCT（其中7個研究疾病為糖尿病足潰瘍）的系統評價結果顯示，高壓氧治療聯合常規治療可提高潰瘍愈合率。眾所周知，高壓氧治療可提高正常組織與血供較差組織的氧化程度，改善組織缺氧，促進新血管生成，具有抗炎效應及促進神經功能恢復等作用[24-26]。FDA批準高壓氧治療可作為慢性、難治性創面的治療方法[27]。2004年中華醫學會高壓氧醫學分會也推薦糖尿病足潰瘍是高壓氧治療的適應證之一[28]。
2013年，Liu等[29]納入13個研究的系統評價結果提示，高壓氧聯合常規治療可提高潰瘍愈合率，減少大截肢發生率，但該系統評價僅納入7個RCT，其余均為非隨機對照試驗。而本次系統評價納入了14個RCT，其中11個RCT關注了潰瘍愈合率，合并分析結果顯示高壓氧聯合常規治療優于單純常規治療。但該11個研究隨訪時間不一，最短僅1個月[12]。另外，在偏倚風險方面，該11個研究中僅4個[11-14]描述了隨機序列的產生方法，3個采用盲法[11, 12, 14]，2個對分配方案進行了隱藏[11, 14]。多數研究存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的高度可能性。本系統評價結果還顯示，高壓氧聯合常規治療可減少大截肢發生率，但得出這一結果僅基于4個小樣本研究[10, 11, 13, 14]，最小僅16例，Meta分析的檢驗效能可能不足，從而可能影響到結果的可靠性。而在小截肢發生率上，本系統評價結果并未顯示高壓氧聯合治療的優勢。
在安全性方面，高壓氧聯合治療常見副作用及并發癥包括急性腦部氧氣中毒、肺損害、鼻竇、耳氣壓傷、幽閉恐懼癥等[30]。本系統評價納入研究中7個[8-14]報道了副作用及并發癥發生情況，但均未見嚴重副作用及并發癥發生，僅1個RCT報道了高壓氧組有3例發生輕度中耳氣壓傷[14]，說明高壓氧聯合治療具有較好的安全性。
總之，當前證據顯示，高壓氧輔助治療糖尿病足潰瘍可促進潰瘍愈合和減少大截肢發生率。但本研究結論尚需開展更多大樣本、高質量的RCT予以證實。
