預混賴脯胰島素與甘精胰島素比較治療2型糖尿病效果的Meta分析_《中國循證醫學雜志》

作者：

 周麗麗 , 馬駿捷 ,  馬愛霞

中國藥科大學國際醫藥商學院（南京 211198）;

關鍵詞：

預混賴脯胰島素甘精胰島素 2型糖尿病 Meta分析系統評價

DOI：

10.7507/1672-2531.20140235

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價預混賴脯胰島素與甘精胰島素比較治療2型糖尿病的療效與安全性。方法計算機檢索The Cochrane Library（2013年第3期）、PubMed、EMbase、臨床試驗注冊庫（ClinicalTrials.gov）、CBM、CNKI和WanFang Data數據庫，查找關于預混賴脯胰島素與甘精胰島素比較治療2型糖尿病的臨床療效和安全性的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為從建庫至2013年10月。由2名研究者按照納入與排除標準篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果共納入13個RCT，合計4 557例患者。Meta分析結果顯示：①預混組在降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平方面優于甘精組［平行試驗：WMD=–0.18，95% CI（–0.33，–0.02），P=0.03；交叉試驗：WMD=–0.38，95% CI（–0.52，–0.24），P＜0.000 01］；②預混組在降低空腹血糖（FPG）水平方面不及甘精組［平行試驗：WMD=0.82，95% CI（0.65，0.99），P＜0.000 01；交叉試驗：WMD=0.64，95% CI（0.26，1.02），P=0.000 9］；③預混組在控制體重方面效果不及甘精組［平行試驗：WMD=0.93，95% CI（0.31，1.56），P=0.003；交叉試驗：WMD=0.74，95% CI（0.19，1.29），P=0.009］；④預混組低血糖發生率高于甘精組［平行試驗：OR=1.27，95% CI（1.11，1.45），P=0.000 6；交叉試驗：OR=2.24，95% CI（1.45，3.46），P=0.000 3］。結論對2型糖尿病患者而言，預混賴脯胰島素與甘精胰島素相比在臨床療效和安全性方面各有優勢，臨床實際工作中應根據患者具體情況選擇合適的胰島素。

引用本文： 周麗麗, 馬駿捷, 馬愛霞. 預混賴脯胰島素與甘精胰島素比較治療2型糖尿病效果的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(12): 1467-1475. doi: 10.7507/1672-2531.20140235 復制

糖尿病是慢性代謝性疾病。據國際糖尿病聯合會（IDF）最新公布的數據顯示，2013年全球共有3.82億人確診為糖尿病，其中有9 840萬為中國患者，而這一數字會繼續攀升，預計到2035年，中國會有1.43億左右的患病人群^[1]，中國將成為糖尿病第一大國。

糖尿病主要分型包括1型和2型糖尿病，其中2型糖尿病患病人群約占總人群的95%。歐洲糖尿病學會（EASD）和美國糖尿病學會（ADA）認為，對于初診2型糖尿病患者首先進行生活方式干預結合口服降糖藥物控制血糖，若2～3個月后糖化血紅蛋白含量仍然超過7%，就需要引入胰島素治療^[2]。

臨床應用的胰島素主要包括人胰島素和胰島素類似物兩類，其中胰島素類似物因其治療效果好而受到醫生和患者青睞。目前臨床上廣泛使用的胰島素類似物主要包括預混胰島素（預混賴脯胰島素75/25，50/50、預混門冬胰島素70/30，50/50）和基礎胰島素（地特胰島素、甘精胰島素和賴脯胰島素魚精蛋白混懸液）^[3]。預混胰島素為短效或速效胰島素與中效胰島素的混合制劑，其既能補充基礎胰島素，又含有快速起效的短效或速效胰島素來糾正餐時胰島素分泌不足，達到空腹和餐后雙相控制的目的^[4]。目前臨床上雖然已經開展了一些關于預混胰島素與基礎胰島素臨床療效比較的研究，但各研究間結果不一致。因此，本研究選取兩類胰島素類似物中的代表藥物預混賴脯胰島素和甘精胰島素治療2型糖尿病的比較研究進行Meta分析，以期為臨床合理用藥提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究設計

預混賴脯胰島素（預混賴脯胰島素75/25，50/50）與甘精胰島素治療2型糖尿病的臨床隨機對照試驗（RCT），包括平行試驗與交叉試驗。

1.1.2 研究對象

年齡≥18歲并符合世界衛生組織（WHO）或ADA診斷標準的2型糖尿病患者。

1.1.3 干預措施

預混組：每日注射預混賴脯胰島素2～3次；甘精組：每日睡前注射甘精胰島素。兩組患者在試驗期間是否聯合口服藥物不限。

1.1.4 結局指標

①主要結局指標：糖化血紅蛋白[HbA1c（%）]水平、空腹血糖[FPG（mmol/L）]；②次要結局指標：體重、低血糖發生率^[5]。

1.1.5 排除標準

①研究群體為老年患者（平均年齡 > 65歲）；②無所需臨床結局指標；③治療時間 < 12周（因其不能產生可靠的關于HbA1c的治療效果^[6]）；④藥理或藥代動力學研究；⑤重復發表文獻等。

1.2 檢索策略

計算機檢索The Cochrane Library（2013年第3期）、PubMed、EMbase、臨床試驗注冊庫（ClinicalTrials.gov）、CBM、CNKI和WanFang Data數據庫中關于預混賴脯胰島素與甘精胰島素比較治療2型糖尿病的RCT，檢索時限均為從建庫至2013年10月。中文檢索詞包括賴脯胰島素/優泌樂、甘精胰島素/來得時、2型糖尿病、隨機對照試驗；英文檢索詞包括insulin lispro、insulin glargine、type 2 diabetes、randomized controlled trials/RCT，采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。

框1 PubMed檢索策略

#1 insulin glargine OR glargine[Supplementary Concept]

#2 insulin lispro OR insulin lispro[Mesh] OR isophane insulin, insulin lispro drug combination (50:50)[Supplementary Concept] OR insulin lispro, isophane insulin lispro drug combination(25:75)[Supplementary Concept]

#3 type 2 diabetes OR diabetes mellitus, type 2[Mesh]

#4 randomized controlled trials OR randomized controlled trials as topic[Mesh] OR randomized controlled trial[Publication Type]

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻和提取數據，如遇分歧，請第三方參與裁決。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容包括：①納入研究的基本情況：作者、發表時間，研究設計等；②研究對象：樣本量、各組人數、年齡、性別比、失訪/退出人數及基線生理指標等；③干預措施：每組用藥情況及療程；④研究結果：HbA1c、FPG、體重及低血糖發生率等。

1.4 納入研究的方法學質量評價

采用Cochrane系統評價手冊推薦的針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的方法學質量，包括：①是否采用正確的隨機化方法；②是否實施分配隱藏；③對研究對象及方案實施者是否采用盲法；④對研究結果測量者是否采用盲法；⑤結果數據報告是否完整；⑥是否存在選擇性報告研究結果；⑦是否存在其他偏倚風險。由2名評價者分別對納入研究進行偏倚風險評價并將結果制成表格表示。

1.5 統計分析

采用RevMan 5.2軟件進行統計分析。計量資料（HbA1c、FBG、體重）采用均數差（MD）及其95%的可信區間（CI）為效應分析統計量，計數資料（低血糖發生率）采用優勢比（OR）及其95%CI為效應分析統計量。采用χ²檢驗分析各研究結果間是否有統計學異質性，并結合I²定量判斷異質性的大小。當P≥0.1且I²≤50%時，可認為多個同類研究間具有同質性，則選用固定效應模型進行Meta分析；當P < 0.1和/或I² > 50%時，分析異質性來源，并采用亞組分析方法等進行處理。有統計學異質性而無臨床異質性的研究結果間的合并分析采用隨機效應模型，若異質性過大，則只進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻166篇，經逐層篩選后，最終納入13個RCT ^[7-19]，共4 557例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程及結果

圖選項

納入研究	研究設計	治療時間（周）	研究種族或國家	低血糖定義	結局指標
Robbins 2007^[7]	多中心、隨機、開放、平行試驗	24	白裔、拉丁裔、亞裔和非裔	< 3.5 mmol/L	①②③④⑤⑥⑦
Kazda 2006^[8]	多中心、隨機、開放、平行試驗	24	德國	< 3 mmol/L	①②③④⑤⑥⑦⑧
Rosenstock 2008^[9]	多中心、隨機、開放、平行試驗	24	白裔、拉丁裔、亞裔和非裔	< 4 mmol/L	①②③④⑤⑥⑦
Jain 2010^[10]	多中心、隨機、開放、平行試驗	36	白裔、拉丁裔、亞裔和非裔	< 3.9 mmol/L	①②③④⑤⑥⑦
Buse 2009^[11]	多中心、隨機、開放、平行試驗	24	白裔、拉丁裔、亞裔和非裔	< 3.9 mmol/L	①②③④⑤⑥⑦
NCT00664534 2011^[12]	多中心、隨機、開放、平行試驗	48	白裔、拉丁裔、亞裔和非裔	未提及	①②③④⑤⑥⑦
陳立2011^[13]	隨機、開放、平行試驗	24	中國	< 3.9 mmol/L	①③④
徐文明2012^[14]	隨機、開放、平行試驗	12	中國	< 3.9 mmol/L	①③④⑤⑨
王興珍2010^[15]	隨機、開放、平行試驗	24	中國	< 3.9 mmol/L	②③④⑤
Jacober 2006^[16]	多中心、隨機、開放、交叉試驗	32	白裔、拉丁裔、亞裔和非裔	< 4 mmol/L	①③④⑤⑥
Roach 2006^[17]	隨機、開放、交叉試驗	24	白裔和拉美裔	< 3.5 mmol/L	①③④⑤⑥⑩
Malone 2004^[18]	多中心、隨機、開放、交叉試驗	32	美國	< 3.5 mmol/L	①②③④⑤⑥⑦
Malone 2005^[19]	多中心、隨機、開放、交叉試驗	32	西班牙和法國	< 3.5 mmol/L	③④⑤⑥⑦
① HbA1c水平；② HbA1c達標率；③自我監測血糖值（SMBG）；④低血糖發生率；⑤體重；⑥胰島素用量；⑦其他副作用發生率；⑧ BMI值；⑨血清C肽含量（F-cp，P-cp）；⑩血糖濃度曲線下面積（AUC）。

納入研究	干預措施	樣本量	失訪/退出例數	男/女	平均年齡（年）	病程（年）	BMI（kg/m2）	HbA1c（%）
Robbins 2007^[7]	LM50/50+OADs	157	14	79/78	57.4±9.2	11.3±5.8	32.1±6.3	7.8±0.9
Robbins 2007^[7]	Glar+OADs	158	21	78/80	58.1±8.9	12.5±6.8	32.0±6.0	7.8±1.0
Kazda 2006^[8]	LM50/50	54	5	34/20	58.7±10.2	5.9±3	31.0±3.9	8.1±1.2
Kazda 2006^[8]	Glar	53	5	23/30	59.1±9.6	5.5±2.8	30.1±4.6	8.1±1.3
Rosenstock 2008^[9]	LM50/50+OADs	187	29	99/88	55.4±9.8	10.9±6.3	34.1±5.3	8.83±1.04
Rosenstock 2008^[9]	Glar+Lis+OADs	187	29	98/89	54.0±9.2	11.2±6.2	34.8±5.5	8.89±1.09
Jain 2010^[10]	LM50/50+OADs	242	31	NA	58.9±8.8	11.4±5.6	29.1±4.4	9.5±1.2
Jain 2010^[10]	Glar+Lis+OADs	242	27	NA	59.9±9.6	12.0±7.3	28.8±4.5	9.3±1.2
Buse 2009^[11]	LM75/25+OADs	1 045	145	552/493	57±10	9.7±6.3	32±6	9.1±1.3
Buse 2009^[11]	Glar+OADs	1 046	128	552/494	57±10	9.3±5.9	32±6	9.0±1.2
NCT00664534 2011^[12]	LM75/25+LM50/50+OADs	171	33	87/84	54.3±8.9	NA	NA	8.98±0.945
NCT00664534 2011^[12]	Glar+OADs	173	41	81/92	54.2±8.6	NA	NA	9.07±0.988
陳立2011^[13]	LM75/25	67	NA	NA	59.4±11.2	4.8±1.1	24.37±0.42	8.12±0.61
陳立2011^[13]	Glar+OADs	68	NA	NA	59.4±11.2	4.8±1.1	23.65±0.33	8.01±0.52
徐文明2012^[14]	LM75/25	15	NA	8/7	52.0±7.1	7.2±3.9	NA	10.5±1.8
徐文明2012^[14]	Glar+OADs	15	NA	9/6	54.0±5.6	7.3±3.1	NA	10.9±1.9
王興珍2010^[15]	LM75/25	46	2	25/21	54.8±9.8	7.3±4.8	24.1±3.0	8.9±1.5
王興珍2010^[15]	Glar+OADs	50	1	28/22	55.5±10.7	7.0±4.5	23.8±3.2	8.8±1.6
Jacober 2006^[16]	LM75/25+LM50/50+OADs	60	10	34/26	54.9±10	8.4±4.9	32.9±4.7	9.21±1.33
Jacober 2006^[16]	Glar+OADs	60	10	34/26	54.9±10	8.4±4.9	32.9±4.7	9.21±1.33
Roach 2006^[17]	LM75/25+OADs	29	9	10/10	53.5±10.7	NA	36.7±8.6	8.4±1.01
Roach 2006^[17]	Glar+OADs	29	9	10/10	53.5±10.7	NA	36.7±8.6	8.4±1.01
Malone 2004^[18]	LM75/25+OADs	105	10	66/39	54.9±10.5^*	9.0±6.6^*	30.9±5.4^*	8.7±1.3
Malone 2004^[18]	Glar+OADs	105	10	66/39	54.9±10.5^*	9.0±6.6^*	30.9±5.4^*	8.7±1.3
Malone 2005^[19]	LM75/25+OADs	97	13	43/54	59.4±8.3^*	12.7±7.2^*	29.5±4.9^*	8.49±0.88
Malone 2005^[19]	Glar+OADs	97	13	43/54	59.4±8.3^*	12.7±7.2^*	29.5±4.9^*	8.49±0.88
LM50/50：預混賴脯胰島素50/50（50%賴脯胰島素，50%精蛋白鋅賴脯胰島素）；LM75/25：預混賴脯胰島素75/25（25%賴脯胰島素，75%精蛋白鋅賴脯胰島素）；Glar：甘精胰島素；Lis：短效賴脯胰島素；OADs：口服降糖藥物；NA:數據無法獲得；標有*號的數字為從原文推斷而來

納入研究	隨機方法	分配隱藏	盲法		結果數據的完整性	選擇性報告研究結果	其他偏倚來源
納入研究	隨機方法	分配隱藏	研究人員和受試者設盲	結果測量者設盲	結果數據的完整性	選擇性報告研究結果	其他偏倚來源
Robbins 2007^[7]	分層隨機	中心電話	否	未提及	是	否	不清楚
Kazda 2006^[8]	未提及	未提及	否	未提及	是	否	不清楚
Rosenstocks 2008^[9]	中心隨機	中心電話	否	未提及	是	否	不清楚
Jain 2010^[10]	分層隨機	中心電話	否	未提及	是	否	不清楚
Buse 2009^[11]	分層隨機	中心電話	否	未提及	是	否	不清楚
NCT00664534^[12]	未提及	未提及	否	未提及	是	否	不清楚
陳立2011^[13]	未提及	未提及	否	未提及	否	是	不清楚
徐文明2012^[14]	未提及	未提及	否	未提及	否	是	不清楚
王興珍2010^[15]	未提及	未提及	否	未提及	否	是	不清楚
Jacober 2006^[16]	未提及	未提及	否	未提及	是	否	不清楚
Roach 2006^[17]	未提及	未提及	否	未提及	是	否	不清楚
Malone 2004^[18]	計算機隨機	中心電話	否	未提及	是	否	不清楚
Malone 2005^[19]	未提及	未提及	否	未提及	是	否	不清楚

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《中國循證醫學雜志》

預混賴脯胰島素與甘精胰島素比較治療2型糖尿病效果的Meta分析

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究設計

1.1.2 研究對象

1.1.3 干預措施

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 檢索策略

1.3 文獻篩選與資料提取

1.4 納入研究的方法學質量評價

1.5 統計分析

2 結果

2.1 文獻檢索結果

2.2 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的方法學質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 HbA1c

2.4.2 FPG

2.4.3 體重

2.4.4 低血糖發生率

2.5 敏感性分析

2.5.1 HbA1c

2.5.2 FPG

2.5.3 體重

3 討論

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究設計

1.1.2 研究對象

1.1.3 干預措施

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 檢索策略

1.3 文獻篩選與資料提取

1.4 納入研究的方法學質量評價

1.5 統計分析

2 結果

2.1 文獻檢索結果

2.2 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的方法學質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 HbA1c

2.4.2 FPG

2.4.3 體重

2.4.4 低血糖發生率

2.5 敏感性分析

2.5.1 HbA1c

2.5.2 FPG

2.5.3 體重

3 討論

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