引用本文： 周玥, 何梅, 楊明, 劉福. GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑比較治療2型糖尿病效果的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(12): 1459-1466. doi: 10.7507/1672-2531.20140234 復制
腸降血糖素（incretin）是小腸內分泌細胞分泌的幫助機體在進食碳水化合物后產生餐后胰島素反應的一種激素，其促胰島素分泌的效應約占餐后胰島素分泌總量的60% [1]。至今已分離出2種腸降血糖素，即葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），且有兩類全新作用機制的降糖藥上市，它們都通過提高2型糖尿病（T2DM）患者GLP-1水平從而發揮降糖作用。GLP-1受體激動劑能夠代替GLP-1作用于其受體，并避免被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，如艾塞那肽、利拉魯肽等；而DPP-4抑制劑則抑制DPP-4對GLP-1的降解作用，使內源性GLP-1在體內蓄積而達到降血糖作用，如西格列汀、維格列汀等[2, 3]。這兩類藥物具有保護胰島細胞[4-7]、降低體重[8, 9]等功能，同時很少引起低血糖反應[10]，臨床應用日益廣泛。目前尚無比較兩類藥物療效和安全性的系統評價，因此，本研究對GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑比較治療T2DM的有效性和安全性進行了系統評價和Meta分析，以期為臨床合理用藥提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。文種不限。
1.1.2 研究對象
T2DM患者，糖尿病診斷標準為1999年WHO的標準[11]。
1.1.3 干預措施
試驗組采用GLP-1受體激動劑（艾塞那肽和利拉魯肽）治療，對照組采用DPP-4抑制劑（西格列汀、維格列汀等）治療。是否合并用藥、給藥劑量和療程均不限。
1.1.4 結局指標
療效評價指標包括治療后糖化血紅蛋白（HbA1c）的改變值、HbA1c < 7%和≤6.5%的患者比例、治療后空腹血糖、餐后血糖和體重的改變值；安全性評價指標包括總的不良事件、嚴重不良事件、胃腸道反應和低血糖發生率。
1.1.5 排除標準
年齡 < 18歲患者、妊娠期或哺乳期婦女；僅有摘要而未查見全文；數據不全或未報告的文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2013年第4期）、WanFang Data、CBM和CNKI數據庫，檢索時限截至2013年4月，同時追溯納入文獻的參考文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor、glucagon-like peptide 1、sitagliptin、vildagliptin、alogliptin、saxagliptin、linagliptin、exenatide、liraglutide、pramlintide等。中文檢索詞包括GLP-1受體激動劑、GLP-1類似物、DPP-4抑制劑、西格列汀、維格列汀、沙格列汀、艾塞那肽、利拉魯肽等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框1 PubMed檢索策略
#1 dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor[MeSH Terms] #2 (((“DPP Ⅳ inhibitor*”[Title/Abstract]) OR “dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor*”[Title/Abstract]) OR “dipeptidyl peptidase 4 inhibitor*”[Title/Abstract]) OR “DPP 4inhibitor*”[Title/Abstract] #3 (((((sitagliptin) OR vildagliptin) OR alogliptin) OR saxagliptin) OR linagliptin[Title/Abstract]) #4 ((#1) OR #2) OR #3 #5 Glucagon-Like Peptide 1[MeSH Terms] #6 (((((“GLP 1 agonist*”[Title/Abstract]) OR “GLP 1 receptor agonist*”[Title/Abstract]) OR “GLP 1 analogs*”[Title/Abstract]) OR “glucagon like peptide 1 agonist*”[Title/Abstract]) OR “glucagon like peptide 1 receptor agonist*”[Title/Abstract]) OR “glucagon like peptide 1 analogs*”[Title/Abstract] #7 (((exenatide) OR liraglutide) OR pramlintide[Title/Abstract]) #8 ((#5) OR #6) OR #7 #9 (#4) AND #8 #10 (((((((randomized controlled trial [pt]) OR controlled clinical trial [pt]) OR randomized [tiab]) OR placebo [tiab]) OR clinical trials as topic [mesh: noexp]) OR randomly [tiab]) OR trial [ti])) #11 ((animals [mh] NOT humans [mh])) #12 (#10) NOT #11 #13 (#9) AND #12 #14 diabetes mellitus[MeSH Terms] #15 ((((“diabetes mellitus”[Title/Abstract]) OR diabetes[Title/Abstract]) OR glycuresis[Title/Abstract]) OR “diabetic mellitus”[Title/Abstract]) OR “diabdominingets mellitus”[Title/Abstract] #16 (#14) OR #15 #17 (#13) AND #16
1.3 資料提取與方法學質量評價
由2位研究者按照納入與排除標準篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量，而后交叉核對，必要時聯系原文作者核實數據，如遇分歧討論解決。提取的資料包括：文獻基本信息、方法學特征、研究對象特征、干預措施、結局指標和結果數據。
文獻質量評價按Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具[12]進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2.5軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）或比值比（OR）、連續性變量采用均數差（MD）為效應量，并給出其95%的可信區間（CI）。采用χ2檢驗分析各研究結果間是否有統計學異質性，并結合I2定量判斷異質性的大小。當P≥0.1且I2≤50%時，可認為多個同類研究間具有同質性，則選用固定效應模型進行Meta分析；當P < 0.1且I2 > 50%時，分析異質性來源，并采用亞組分析方法等進行處理。有統計學異質性而無臨床異質性的研究結果間的合并分析采用隨機效應模型，若異質性過大，則只進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出347篇文獻，經過逐層篩選，最終納入4個RCT [13-16]。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 HbA1c改善情況
共納入4個RCT [13-16]。總體Meta分析結果顯示，GLP-1激動劑療效優于DPP-4抑制劑[MD=-0.46，95%CI（-0.57，-0.35），P < 0.000 01]。亞組分析結果顯示，艾塞那肽與利拉魯肽改善HbA1c的療效均優于西格列汀，且差異有統計學意義[MD=-0.46，95%CI（-0.61，-0.30），P < 0.000 01；MD=-0.47，95%CI（-0.63，-0.31），P < 0.000 01]（圖 2）。
圖2
GLP-1激動劑與DPP-4抑制劑治療T2DM對HbA1c水平影響的Meta分析
2.3.2 HbA1c達標率
HbA1c達標率包括兩個指標：HbA1c < 7%的患者比例（美國糖尿病學會推薦）和HbA1c≤6.5%的患者比例（美國內分泌醫師協會、國際糖尿病聯合會等推薦）。4個研究均報告了HbA1c < 7%的達標率[13-16]。總體Meta分析結果顯示，GLP-1激動劑療效優于DPP-4抑制劑[MD=1.56，95%CI（1.08，2.25），P=0.02]。亞組Meta分析結果顯示，艾塞那肽HbA1c < 7%的達標率與西格列汀相比差異無統計學意義[RR=1.38，95%CI（0.94，2.02），P=0.10]，而利拉魯肽HbA1c < 7%的達標率明顯優于西格列汀，差異有統計學意義[RR=2.28，95%CI（1.74，2.97），P < 0.000 01]（圖 3）。3個研究[14-16]報告了HbA1c≤6.5%的達標率。總體Meta分析結果顯示，GLP-1激動劑療效優于DPP-4抑制劑[MD=2.19，95%CI（1.79，2.69），P < 0.000 01]。亞組Meta分析結果顯示，艾塞那肽與利拉魯肽的HbA1c≤6.5%達標率均優于西格列汀，差異有統計學意義[RR=2.07，95%CI（1.64，2.62），P < 0.000 01；RR=2.47，95%CI（1.66，3.68），P < 0.000 01]（圖 4）。
圖3
GLP-1激動劑與DPP-4抑制劑治療T2DM HbA1c達標率（ < 7%）比較的Meta分析
圖4
GLP-1激動劑與DPP-4抑制劑治療T2DM HbA1c達標率（≤6.5%）比較的Meta分析
2.3.3 空腹血糖改善情況
共納入3個研究[14-16]。總體Meta分析結果顯示，GLP-1激動劑療效優于DPP-4抑制劑[MD=-1.13，95%CI（-1.39，-0.88），P < 0.000 01]。亞組Meta分析結果顯示，艾塞那肽與利拉魯肽改善空腹血糖的療效均優于西格列汀，且差異有統計學意義[MD=-1.10，95%CI（-1.45，-0.74），P < 0.000 01；MD=-1.17，95%CI（-1.53，-0.81），P < 0.000 01]（圖 5）。
圖5
GLP-1激動劑與DPP-4抑制劑比較治療T2DM對空腹血糖水平影響的Meta分析
2.3.4 餐后血糖改善情況
Arnolds等[13]的研究結果顯示，艾塞那肽組與西格列汀組的AUC BG0-6h值（餐后6小時血糖的曲線下面積）均顯著降低（艾塞那肽組降低17%，西格列汀組降低20%），但兩組差異無統計學意義（P=0.573 4）。
2.3.5 體重改變
共納入4個研究[13-16]。總體Meta分析結果顯示，GLP-1激動劑療效優于DPP-4抑制劑[MD=-1.59，95%CI（-1.99，-1.19），P < 0.000 01]。亞組Meta分析結果顯示：艾塞那肽與利拉魯肽降低患者體重的效果均優于西格列汀，且差異有統計學意義[MD=-1.26，95%CI（-1.76，-0.76），P < 0.000 01；MD=-2.16，95%CI（-2.82，-1.50），P < 0.000 01]（圖 6）。
圖6
GLP-1激動劑與DPP-4抑制劑治療T2DM對體重改變比較的Meta分析
2.3.6 不良反應發生率
GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的嚴重不良事件和輕度低血糖的發生率低且相似，Pratley等[15]的研究報道利拉魯肽1.2 mg組有1例患者發生嚴重低血糖但無抽搐或昏迷發生，其余研究均報道無嚴重低血糖發生。兩類藥物最常見的不良反應均為胃腸道反應，且GLP-1受體激動劑的胃腸道反應如惡心、腹瀉等發生率顯著高于DPP-4抑制劑（表 3）。Pratley等的研究[15]提示利拉魯肽導致的惡心主要在前4周內出現，隨時間延長而減輕。
表3
GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑治療T2DM不良反應發生率比較的Meta分析
3 討論
GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑具有共同的藥理作用，主要通過促進葡萄糖依賴的胰島素分泌降低血糖。GLP-1受體激動劑還被證實能降低體重[8, 9]，而對DPP-4抑制劑是否能降低體重，各研究結果存在爭議[17-19]。本研究結果顯示GLP-1受體激動劑在改善HbA1c、空腹血糖，提高HbA1c達標率和降低體重方面明顯優于DPP-4抑制劑。雖然已有系統評價得出相似的結論[17]，但這些結論多是基于這兩類藥分別與安慰劑或其他降糖藥比較的間接數據，或是對其具體品種如利拉魯肽與西格列汀比較獲得的證據[20]。
有關餐后血糖的數據報告很少，Arnolds等[13]的研究雖以AUC BG0-6h作為主要結局指標，但樣本量很小（每組僅16例），而Pratley等[15]的研究雖把餐后血糖作為次要結局指標，但由于其數據變異很大，難以解釋，故未報告其結果。因此，關于這兩類藥物對餐后血糖的影響還有待今后的臨床試驗進一步觀察。
在對艾塞那肽與西格列汀相比HbA1c < 7%的達標率進行Meta分析時，我們發現存在明顯的異質性，分析其原因可能為：①艾塞那肽給藥方式不同，Arnolds等[13]的研究為5～10 μg，bid；而另2個研究[14, 16]為2 mg，qw。②資金來源不同，其中2個研究[14, 16]為艾塞那肽生產廠家贊助。③研究規模不同，Arnolds等[13]的研究受試者較少。
本研究結果提示，GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑導致的低血糖反應發生率低且癥狀輕微，可能因為其促胰島素分泌的作用呈葡萄糖依賴性。兩類藥物最常見的不良反應均為胃腸道反應，但GLP-1受體激動劑的發生率高于DPP-4抑制劑，因不良事件退出試驗的人數也多于DPP-4抑制劑，提示DPP-4抑制劑的耐受性可能更好。另外，DPP-4抑制劑為口服制劑，服用方便，價格相對較低，而GLP-1受體激動劑為皮下注射，需每天注射1～2次，部分患者會出現注射部位反應（包括瘙癢、紅腫、硬結等），影響患者依從性，且價格昂貴，在臨床使用時應考慮這些因素。一項英國的研究[21]報道，DPP-4抑制劑的年度費用為386～460英鎊，艾塞那肽的年度費用約為830英鎊，為DPP-4抑制劑的2倍左右。而我國由于定價不同，兩類藥物的費用差異更大，根據四川省非基層醫療機構掛網藥品目錄的零售價和說明書的用法用量進行計算，西格列汀的年度費用約為3 163元，而艾塞那肽的年度費用為18 612～20 268元，為西格列汀的6倍多。
本系統評價的局限性：①納入文獻數量較少，樣本量小，且未納入灰色文獻，存在選擇性偏倚的可能性；②納入研究可能存在發表偏倚，但由于研究數較少，我們無法使用漏斗圖進行評估；③因納入研究[14-16]主要由GLP-1受體激動劑生產企業提供資金贊助，潛在的經濟利益可能對試驗結果產生影響。制藥企業資助的研究與其他經費來源資助的研究相比，更可能得出有利于該制藥企業的結果[22]；④有2個研究[14, 16]采用的艾塞那肽的給藥方案仍在臨床試驗中，尚無相應的制劑上市，其用量為已上市艾塞那肽注射劑常規用法用量的十多倍，其試驗結果可能優于現有制劑的臨床療效。
綜上所述，GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑各有優勢，GLP-1受體激動劑降糖效果更好，DPP-4抑制劑耐受性更佳，結合糖尿病相關指南[23]，推薦這兩類藥物作為2、3線用藥，在單藥治療療效不佳時加用。為了更加客觀有效地比較這兩類藥物的臨床療效和安全性，需要開展更多對這兩類藥品進行比較的RCT；下一步可考慮納入間接比較的RCT進行網狀Meta分析。
腸降血糖素（incretin）是小腸內分泌細胞分泌的幫助機體在進食碳水化合物后產生餐后胰島素反應的一種激素，其促胰島素分泌的效應約占餐后胰島素分泌總量的60% [1]。至今已分離出2種腸降血糖素，即葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），且有兩類全新作用機制的降糖藥上市，它們都通過提高2型糖尿病（T2DM）患者GLP-1水平從而發揮降糖作用。GLP-1受體激動劑能夠代替GLP-1作用于其受體，并避免被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，如艾塞那肽、利拉魯肽等；而DPP-4抑制劑則抑制DPP-4對GLP-1的降解作用，使內源性GLP-1在體內蓄積而達到降血糖作用，如西格列汀、維格列汀等[2, 3]。這兩類藥物具有保護胰島細胞[4-7]、降低體重[8, 9]等功能，同時很少引起低血糖反應[10]，臨床應用日益廣泛。目前尚無比較兩類藥物療效和安全性的系統評價，因此，本研究對GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑比較治療T2DM的有效性和安全性進行了系統評價和Meta分析，以期為臨床合理用藥提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。文種不限。
1.1.2 研究對象
T2DM患者，糖尿病診斷標準為1999年WHO的標準[11]。
1.1.3 干預措施
試驗組采用GLP-1受體激動劑（艾塞那肽和利拉魯肽）治療，對照組采用DPP-4抑制劑（西格列汀、維格列汀等）治療。是否合并用藥、給藥劑量和療程均不限。
1.1.4 結局指標
療效評價指標包括治療后糖化血紅蛋白（HbA1c）的改變值、HbA1c < 7%和≤6.5%的患者比例、治療后空腹血糖、餐后血糖和體重的改變值；安全性評價指標包括總的不良事件、嚴重不良事件、胃腸道反應和低血糖發生率。
1.1.5 排除標準
年齡 < 18歲患者、妊娠期或哺乳期婦女；僅有摘要而未查見全文；數據不全或未報告的文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2013年第4期）、WanFang Data、CBM和CNKI數據庫，檢索時限截至2013年4月，同時追溯納入文獻的參考文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor、glucagon-like peptide 1、sitagliptin、vildagliptin、alogliptin、saxagliptin、linagliptin、exenatide、liraglutide、pramlintide等。中文檢索詞包括GLP-1受體激動劑、GLP-1類似物、DPP-4抑制劑、西格列汀、維格列汀、沙格列汀、艾塞那肽、利拉魯肽等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框1 PubMed檢索策略
#1 dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor[MeSH Terms] #2 (((“DPP Ⅳ inhibitor*”[Title/Abstract]) OR “dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor*”[Title/Abstract]) OR “dipeptidyl peptidase 4 inhibitor*”[Title/Abstract]) OR “DPP 4inhibitor*”[Title/Abstract] #3 (((((sitagliptin) OR vildagliptin) OR alogliptin) OR saxagliptin) OR linagliptin[Title/Abstract]) #4 ((#1) OR #2) OR #3 #5 Glucagon-Like Peptide 1[MeSH Terms] #6 (((((“GLP 1 agonist*”[Title/Abstract]) OR “GLP 1 receptor agonist*”[Title/Abstract]) OR “GLP 1 analogs*”[Title/Abstract]) OR “glucagon like peptide 1 agonist*”[Title/Abstract]) OR “glucagon like peptide 1 receptor agonist*”[Title/Abstract]) OR “glucagon like peptide 1 analogs*”[Title/Abstract] #7 (((exenatide) OR liraglutide) OR pramlintide[Title/Abstract]) #8 ((#5) OR #6) OR #7 #9 (#4) AND #8 #10 (((((((randomized controlled trial [pt]) OR controlled clinical trial [pt]) OR randomized [tiab]) OR placebo [tiab]) OR clinical trials as topic [mesh: noexp]) OR randomly [tiab]) OR trial [ti])) #11 ((animals [mh] NOT humans [mh])) #12 (#10) NOT #11 #13 (#9) AND #12 #14 diabetes mellitus[MeSH Terms] #15 ((((“diabetes mellitus”[Title/Abstract]) OR diabetes[Title/Abstract]) OR glycuresis[Title/Abstract]) OR “diabetic mellitus”[Title/Abstract]) OR “diabdominingets mellitus”[Title/Abstract] #16 (#14) OR #15 #17 (#13) AND #16
1.3 資料提取與方法學質量評價
由2位研究者按照納入與排除標準篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量，而后交叉核對，必要時聯系原文作者核實數據，如遇分歧討論解決。提取的資料包括：文獻基本信息、方法學特征、研究對象特征、干預措施、結局指標和結果數據。
文獻質量評價按Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具[12]進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2.5軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）或比值比（OR）、連續性變量采用均數差（MD）為效應量，并給出其95%的可信區間（CI）。采用χ2檢驗分析各研究結果間是否有統計學異質性，并結合I2定量判斷異質性的大小。當P≥0.1且I2≤50%時，可認為多個同類研究間具有同質性，則選用固定效應模型進行Meta分析；當P < 0.1且I2 > 50%時，分析異質性來源，并采用亞組分析方法等進行處理。有統計學異質性而無臨床異質性的研究結果間的合并分析采用隨機效應模型，若異質性過大，則只進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出347篇文獻，經過逐層篩選，最終納入4個RCT [13-16]。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 HbA1c改善情況
共納入4個RCT [13-16]。總體Meta分析結果顯示，GLP-1激動劑療效優于DPP-4抑制劑[MD=-0.46，95%CI（-0.57，-0.35），P < 0.000 01]。亞組分析結果顯示，艾塞那肽與利拉魯肽改善HbA1c的療效均優于西格列汀，且差異有統計學意義[MD=-0.46，95%CI（-0.61，-0.30），P < 0.000 01；MD=-0.47，95%CI（-0.63，-0.31），P < 0.000 01]（圖 2）。
圖2
GLP-1激動劑與DPP-4抑制劑治療T2DM對HbA1c水平影響的Meta分析
2.3.2 HbA1c達標率
HbA1c達標率包括兩個指標：HbA1c < 7%的患者比例（美國糖尿病學會推薦）和HbA1c≤6.5%的患者比例（美國內分泌醫師協會、國際糖尿病聯合會等推薦）。4個研究均報告了HbA1c < 7%的達標率[13-16]。總體Meta分析結果顯示，GLP-1激動劑療效優于DPP-4抑制劑[MD=1.56，95%CI（1.08，2.25），P=0.02]。亞組Meta分析結果顯示，艾塞那肽HbA1c < 7%的達標率與西格列汀相比差異無統計學意義[RR=1.38，95%CI（0.94，2.02），P=0.10]，而利拉魯肽HbA1c < 7%的達標率明顯優于西格列汀，差異有統計學意義[RR=2.28，95%CI（1.74，2.97），P < 0.000 01]（圖 3）。3個研究[14-16]報告了HbA1c≤6.5%的達標率。總體Meta分析結果顯示，GLP-1激動劑療效優于DPP-4抑制劑[MD=2.19，95%CI（1.79，2.69），P < 0.000 01]。亞組Meta分析結果顯示，艾塞那肽與利拉魯肽的HbA1c≤6.5%達標率均優于西格列汀，差異有統計學意義[RR=2.07，95%CI（1.64，2.62），P < 0.000 01；RR=2.47，95%CI（1.66，3.68），P < 0.000 01]（圖 4）。
圖3
GLP-1激動劑與DPP-4抑制劑治療T2DM HbA1c達標率（ < 7%）比較的Meta分析
圖4
GLP-1激動劑與DPP-4抑制劑治療T2DM HbA1c達標率（≤6.5%）比較的Meta分析
2.3.3 空腹血糖改善情況
共納入3個研究[14-16]。總體Meta分析結果顯示，GLP-1激動劑療效優于DPP-4抑制劑[MD=-1.13，95%CI（-1.39，-0.88），P < 0.000 01]。亞組Meta分析結果顯示，艾塞那肽與利拉魯肽改善空腹血糖的療效均優于西格列汀，且差異有統計學意義[MD=-1.10，95%CI（-1.45，-0.74），P < 0.000 01；MD=-1.17，95%CI（-1.53，-0.81），P < 0.000 01]（圖 5）。
圖5
GLP-1激動劑與DPP-4抑制劑比較治療T2DM對空腹血糖水平影響的Meta分析
2.3.4 餐后血糖改善情況
Arnolds等[13]的研究結果顯示，艾塞那肽組與西格列汀組的AUC BG0-6h值（餐后6小時血糖的曲線下面積）均顯著降低（艾塞那肽組降低17%，西格列汀組降低20%），但兩組差異無統計學意義（P=0.573 4）。
2.3.5 體重改變
共納入4個研究[13-16]。總體Meta分析結果顯示，GLP-1激動劑療效優于DPP-4抑制劑[MD=-1.59，95%CI（-1.99，-1.19），P < 0.000 01]。亞組Meta分析結果顯示：艾塞那肽與利拉魯肽降低患者體重的效果均優于西格列汀，且差異有統計學意義[MD=-1.26，95%CI（-1.76，-0.76），P < 0.000 01；MD=-2.16，95%CI（-2.82，-1.50），P < 0.000 01]（圖 6）。
圖6
GLP-1激動劑與DPP-4抑制劑治療T2DM對體重改變比較的Meta分析
2.3.6 不良反應發生率
GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的嚴重不良事件和輕度低血糖的發生率低且相似，Pratley等[15]的研究報道利拉魯肽1.2 mg組有1例患者發生嚴重低血糖但無抽搐或昏迷發生，其余研究均報道無嚴重低血糖發生。兩類藥物最常見的不良反應均為胃腸道反應，且GLP-1受體激動劑的胃腸道反應如惡心、腹瀉等發生率顯著高于DPP-4抑制劑（表 3）。Pratley等的研究[15]提示利拉魯肽導致的惡心主要在前4周內出現，隨時間延長而減輕。
表3
GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑治療T2DM不良反應發生率比較的Meta分析
3 討論
GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑具有共同的藥理作用，主要通過促進葡萄糖依賴的胰島素分泌降低血糖。GLP-1受體激動劑還被證實能降低體重[8, 9]，而對DPP-4抑制劑是否能降低體重，各研究結果存在爭議[17-19]。本研究結果顯示GLP-1受體激動劑在改善HbA1c、空腹血糖，提高HbA1c達標率和降低體重方面明顯優于DPP-4抑制劑。雖然已有系統評價得出相似的結論[17]，但這些結論多是基于這兩類藥分別與安慰劑或其他降糖藥比較的間接數據，或是對其具體品種如利拉魯肽與西格列汀比較獲得的證據[20]。
有關餐后血糖的數據報告很少，Arnolds等[13]的研究雖以AUC BG0-6h作為主要結局指標，但樣本量很小（每組僅16例），而Pratley等[15]的研究雖把餐后血糖作為次要結局指標，但由于其數據變異很大，難以解釋，故未報告其結果。因此，關于這兩類藥物對餐后血糖的影響還有待今后的臨床試驗進一步觀察。
在對艾塞那肽與西格列汀相比HbA1c < 7%的達標率進行Meta分析時，我們發現存在明顯的異質性，分析其原因可能為：①艾塞那肽給藥方式不同，Arnolds等[13]的研究為5～10 μg，bid；而另2個研究[14, 16]為2 mg，qw。②資金來源不同，其中2個研究[14, 16]為艾塞那肽生產廠家贊助。③研究規模不同，Arnolds等[13]的研究受試者較少。
本研究結果提示，GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑導致的低血糖反應發生率低且癥狀輕微，可能因為其促胰島素分泌的作用呈葡萄糖依賴性。兩類藥物最常見的不良反應均為胃腸道反應，但GLP-1受體激動劑的發生率高于DPP-4抑制劑，因不良事件退出試驗的人數也多于DPP-4抑制劑，提示DPP-4抑制劑的耐受性可能更好。另外，DPP-4抑制劑為口服制劑，服用方便，價格相對較低，而GLP-1受體激動劑為皮下注射，需每天注射1～2次，部分患者會出現注射部位反應（包括瘙癢、紅腫、硬結等），影響患者依從性，且價格昂貴，在臨床使用時應考慮這些因素。一項英國的研究[21]報道，DPP-4抑制劑的年度費用為386～460英鎊，艾塞那肽的年度費用約為830英鎊，為DPP-4抑制劑的2倍左右。而我國由于定價不同，兩類藥物的費用差異更大，根據四川省非基層醫療機構掛網藥品目錄的零售價和說明書的用法用量進行計算，西格列汀的年度費用約為3 163元，而艾塞那肽的年度費用為18 612～20 268元，為西格列汀的6倍多。
本系統評價的局限性：①納入文獻數量較少，樣本量小，且未納入灰色文獻，存在選擇性偏倚的可能性；②納入研究可能存在發表偏倚，但由于研究數較少，我們無法使用漏斗圖進行評估；③因納入研究[14-16]主要由GLP-1受體激動劑生產企業提供資金贊助，潛在的經濟利益可能對試驗結果產生影響。制藥企業資助的研究與其他經費來源資助的研究相比，更可能得出有利于該制藥企業的結果[22]；④有2個研究[14, 16]采用的艾塞那肽的給藥方案仍在臨床試驗中，尚無相應的制劑上市，其用量為已上市艾塞那肽注射劑常規用法用量的十多倍，其試驗結果可能優于現有制劑的臨床療效。
綜上所述，GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑各有優勢，GLP-1受體激動劑降糖效果更好，DPP-4抑制劑耐受性更佳，結合糖尿病相關指南[23]，推薦這兩類藥物作為2、3線用藥，在單藥治療療效不佳時加用。為了更加客觀有效地比較這兩類藥物的臨床療效和安全性，需要開展更多對這兩類藥品進行比較的RCT；下一步可考慮納入間接比較的RCT進行網狀Meta分析。
