引用本文： 陳永吉, 鄔蘭, 曾憲濤, 冷衛東, 鄧東來, 黃翠. 佩戴義齒與頭頸癌風險相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(12): 1424-1428. doi: 10.7507/1672-2531.20140229 復制
頭頸癌（head and neck cancer，HNC）泛指發生于上呼吸道或者消化道包括鼻腔、鼻竇、口腔、咽、喉等部位的惡性腫瘤[1]，是全球第六位最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅著人類的健康和生命[2]。與其他腫瘤一樣，HNC的形成是一個多步驟、多因素的生物學過程。流行病學研究表明，吸煙、飲酒、咀嚼檳榔、人乳頭瘤病毒感染、不良飲食、職業暴露、牙周病與牙喪失等均是HNC發生的重要外在環境危險因素[3-8]。
牙齒作為消化系統的重要器官，齲齒、牙周病、腫瘤、外傷及老年退行性變等均可造成不同程度的牙列缺失，影響咀嚼、發音、面容美觀[9]。及時進行義齒修復對恢復咀嚼功能、改善發音、防止顳頜關節紊亂、恢復面容外形、提高生活質量有重要意義。然而，義齒作為異體物質，在改善患者生活質量的同時，也可能增加患者罹患某些HNC的風險[10]。當前已有較多研究對這一風險關系進行了探討，但結果并不一致。因此，我們遵照PRISMA規范[11]對當前公開發表的探討佩戴義齒與HNC相關性的研究進行Meta分析，以期為臨床實踐提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入符合以下標準的研究：①研究主題為探討佩戴義齒與HNC風險；②研究對象為經病理學診斷明確診斷為HNC的患者；③暴露因素為佩戴義齒；④研究類型為隊列研究與病例-對照研究；⑤研究提供了可獲取的OR或RR及其相應的95%CI值，或者提供了可供計算的數據。
排除標準：①同一機構報道的具有相同結局指標的研究，納入信息最全者；②發表語種非中文或英文的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data、PubMed和EMbase數據庫，查找公開發表的探究佩戴義齒與頭頸癌風險的隊列研究與病例-對照研究，檢索時限均為從建庫至2014年4月20日。同時追溯納入文獻的參考文獻。
以PubMed和CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對。如遇分歧，討論解決，仍不能解決者交由第三位評價者裁決。資料據提取內容包括：第一作者姓名及研究發表年限、研究時間及地點、樣本量、對照組來源、暴露因素、HNC位點、結局指標、校正因素、方法學質量相關信息等。
納入研究的方法學質量采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[12]進行評價，如遇分歧，交由第三位研究者裁決。
框1 PubMed與CNKI檢索策略
PubMed #1 head and neck #2 oral cavity #3 mouth #4 oropharyngeal #5 pharyngeal #6 laryngeal #7 tongue #8 nasopharyngeal #9 upper aerodigestive #10 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 risk factor #12 dental #13 dentures #14 dentition #15 prosthesis #16 artificial teeth #17 false teeth #18 capped teeth #19 #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 #20 #10 AND #19 #21 cancer #22 carcinoma #23 #21 OR #22 #24 #20 AND #23
CNKI
#1 頭頸癌 #2 頭頸部腫瘤 #3 頭頸部鱗狀細胞癌 #4 口腔癌 #5 舌癌 #6 舌鱗狀細胞癌 #7 口咽癌 #8 咽喉癌 #9 喉癌 #10 喉鱗狀細胞癌 #11 口腔鱗狀細胞癌 #12 口咽鱗狀細胞癌 #13 喉咽癌 #14 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 #15 假牙 #16 修復體 #17 義齒 #18 人工牙 #19 #15 OR #16 OR #17 OR #18 #20 #14 AND #19
1.4 統計分析
采用CMA（Comprehensive Meta-Analysis）v 2.2軟件[13]進行Meta分析。采用OR值及其95%CI為合并效應量。首先，通過χ2檢驗及I2檢驗判斷研究結果間是否存在異質性[14, 15]。當P≥0.1且I2≤40%時，說明研究結果間異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。此外，按照性別、癌癥部位、是否校正相關協變量、發表時間進行亞組分析。通過Egger檢驗檢測發表偏倚并繪制漏斗圖，當P < 0.5時認為存在發表偏倚[16]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻406篇，其中中文16篇。通過閱讀文題和摘要進行初篩，排除377篇文獻，對剩余的29篇文獻進一步閱讀全文，最終納入7篇文獻共8個病例-對照研究[17-23]，均為英文文獻。
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
納入研究發表于1984年至2007年間，Guha等[28]的研究包括了2組病例-對照，故視為2個病例-對照研究，納入研究的基本特征見表 1。質量評價結果顯示，所有納入研究的NOS評分均≥6分。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
見表 2。固定效應Meta分析結果顯示，佩戴義齒與HNC之間存在較低相關性，佩戴義齒使罹患HNC的風險僅增加1.08倍[OR=1.08，95%CI（1.00，1.16）]。我們進一步根據研究人群特點的差異進行了亞組分析，根據性別、癌癥部位、是否校正混雜因素和研究發表時間的分析結果均顯示佩戴義齒與HNC之間相關性無統計學意義。
表2
佩戴義齒及相關因素與HNC相關性的Meta分析結果
2.4 敏感性分析
采取逐個剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果未見發生實質性改變。此外，我們根據研究間基線差異進行亞組分析，也未發現結果發生明顯改變，表明本次Meta分析的穩健性良好。
2.5 異質性和發表偏倚
納入研究間整體表現出較低的異質性，僅在根據HNC位點行亞組分析中的咽癌中發現較高異質性（I2=67.66，P=0.08），由于相關研究數量有限故未進一步分析異質性來源。
漏斗圖顯示對稱性良好，提示存在發表偏倚的可能性較小；進一步的Egger’s檢驗也顯示存在發表偏倚的可能性較小（P=0.33）。
3 討論
牙是口頜系統的重要組成部分，各種原因導致的牙列缺失可對人體的咀嚼、消化、語音功能造成損害，影響容貌，還可誘發神經心理障礙。義齒修復可以在很大程度上幫助恢復其功能。隨著我國老齡化社會的到來、意外事故的增加，口腔內多數牙列缺失或完全缺失的人群也在增加；牙列缺失后，頜骨、牙槽嵴、口腔黏膜、肌肉附著增高等，均會影響義齒修復和功能。修復體的長期穩固性也是促進口頜系統健康的重要方面，修復體的穩固與其支持組織的穩固互為促進作用。雖然義齒修復仍然是牙喪失患者的首要治療方式，在恢復患者牙列功能、面容美觀、發音等方面具有重要意義，但義齒作為異體物質，也可能給機體帶來一定的危害，如義齒性口炎[24]，因此義齒與HNC風險的相關性值得探究。
本次Meta分析共納入7個病例-對照研究，探究了佩戴義齒與罹患HNC風險的相關性，并進一步分析了了性別、HNC位點、研究發表年限對研究結果的影響。Meta分析結果表明，佩戴義齒與HNC的發生僅存在低度相關性，研究人群的性別、HNC的發生部位均不是義齒與HNC發生相關性的影響因素，且本次Meta分析結果不受研究是否行多因素校正及研究發表時間的影響。因牙周病是牙喪失的重要原因，考慮到近年來口腔健康知識的普及程度及人們口腔保健意識的增強，結合Dye等[25, 26]介紹牙周病發病率的綜述資料，我們以2000年為界，對納入研究進行了亞組分析，結果提示佩戴義齒與HNC罹患風險的相關性均無無統計學意義。
本研究的局限性主要包括下幾個方面：①納入研究數量較少，且均為2007年以前發表，無新近研究，因此不能很好地代表當前的現狀。此外，隨著新技術的迅速發展，種植義齒已經廣泛應用于臨床，但本次Meta分析僅關注了傳統的義齒修復方式，不能評價最新的義齒技術對HNC發生風險的影響。②包括牙周組織在內的口腔健康狀況是牙喪失的重要因素之一[6, 26]，因此佩戴義齒患者的口腔健康狀況值得評估，而納入研究多未考慮該因素。③部分納入研究未更全面考慮義齒的相關因素，如義齒的材料、佩戴義齒的數量、義齒的清潔情況、從牙喪失到佩戴義齒的間隔時間、行義齒修復時的年齡、口腔醫生行義齒修復操作的規范性等。④僅Zheng等[22]的研究報告了局部與口腔義齒的數據，其余研究均未報告所探討的是全口義齒還是局部義齒，是可摘還是固定義齒。因此，我們無法基于該因素進行亞組分析。⑤未檢索到相關隊列研究，納入的均為病例-對照研究，因此Meta分析結果的論證強度較低。⑥僅納入中、英文文獻，可能產生語種偏倚，再者納入研究均為已發表文獻，并未檢索灰色文獻，可能存在發表偏倚。由于存在上述局限性，本次Meta分析結果應慎重看待。
HNC的發病機制復雜，包括個體及環境等多方面的因素[27, 28]。本研究結果表明，義齒修復體與HNC的風險相關性關系不大，但義齒修復體的質量、材料、佩戴時間等因素可能會對研究結果產生影響，因此未來展開相關研究，建議可以從以下方面進行探究：①在研究佩戴義齒因素與HNC的相關性時，應結合義齒材料、義齒佩戴方式（全口義齒與部分義齒、固定義齒和活動義齒等）、佩戴義齒的數量、義齒的清潔度及較新的義齒技術（如種植義齒等）與義齒相關的重要因素進行研究。②由于人群的差異，應考慮佩戴義齒患者口腔的健康狀況、患者開始佩戴義齒時的年齡、患者從牙喪失到行義齒修復之間的時間等因素。③開展隨訪期長、樣本量大的高質量前瞻性隊列研究來進一步探討義齒佩戴與HNC風險的相關性。
頭頸癌（head and neck cancer，HNC）泛指發生于上呼吸道或者消化道包括鼻腔、鼻竇、口腔、咽、喉等部位的惡性腫瘤[1]，是全球第六位最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅著人類的健康和生命[2]。與其他腫瘤一樣，HNC的形成是一個多步驟、多因素的生物學過程。流行病學研究表明，吸煙、飲酒、咀嚼檳榔、人乳頭瘤病毒感染、不良飲食、職業暴露、牙周病與牙喪失等均是HNC發生的重要外在環境危險因素[3-8]。
牙齒作為消化系統的重要器官，齲齒、牙周病、腫瘤、外傷及老年退行性變等均可造成不同程度的牙列缺失，影響咀嚼、發音、面容美觀[9]。及時進行義齒修復對恢復咀嚼功能、改善發音、防止顳頜關節紊亂、恢復面容外形、提高生活質量有重要意義。然而，義齒作為異體物質，在改善患者生活質量的同時，也可能增加患者罹患某些HNC的風險[10]。當前已有較多研究對這一風險關系進行了探討，但結果并不一致。因此，我們遵照PRISMA規范[11]對當前公開發表的探討佩戴義齒與HNC相關性的研究進行Meta分析，以期為臨床實踐提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入符合以下標準的研究：①研究主題為探討佩戴義齒與HNC風險；②研究對象為經病理學診斷明確診斷為HNC的患者；③暴露因素為佩戴義齒；④研究類型為隊列研究與病例-對照研究；⑤研究提供了可獲取的OR或RR及其相應的95%CI值，或者提供了可供計算的數據。
排除標準：①同一機構報道的具有相同結局指標的研究，納入信息最全者；②發表語種非中文或英文的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data、PubMed和EMbase數據庫，查找公開發表的探究佩戴義齒與頭頸癌風險的隊列研究與病例-對照研究，檢索時限均為從建庫至2014年4月20日。同時追溯納入文獻的參考文獻。
以PubMed和CNKI為例，其具體檢索策略見框1。
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對。如遇分歧，討論解決，仍不能解決者交由第三位評價者裁決。資料據提取內容包括：第一作者姓名及研究發表年限、研究時間及地點、樣本量、對照組來源、暴露因素、HNC位點、結局指標、校正因素、方法學質量相關信息等。
納入研究的方法學質量采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[12]進行評價，如遇分歧，交由第三位研究者裁決。
框1 PubMed與CNKI檢索策略
PubMed #1 head and neck #2 oral cavity #3 mouth #4 oropharyngeal #5 pharyngeal #6 laryngeal #7 tongue #8 nasopharyngeal #9 upper aerodigestive #10 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 risk factor #12 dental #13 dentures #14 dentition #15 prosthesis #16 artificial teeth #17 false teeth #18 capped teeth #19 #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 #20 #10 AND #19 #21 cancer #22 carcinoma #23 #21 OR #22 #24 #20 AND #23
CNKI
#1 頭頸癌 #2 頭頸部腫瘤 #3 頭頸部鱗狀細胞癌 #4 口腔癌 #5 舌癌 #6 舌鱗狀細胞癌 #7 口咽癌 #8 咽喉癌 #9 喉癌 #10 喉鱗狀細胞癌 #11 口腔鱗狀細胞癌 #12 口咽鱗狀細胞癌 #13 喉咽癌 #14 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 #15 假牙 #16 修復體 #17 義齒 #18 人工牙 #19 #15 OR #16 OR #17 OR #18 #20 #14 AND #19
1.4 統計分析
采用CMA（Comprehensive Meta-Analysis）v 2.2軟件[13]進行Meta分析。采用OR值及其95%CI為合并效應量。首先，通過χ2檢驗及I2檢驗判斷研究結果間是否存在異質性[14, 15]。當P≥0.1且I2≤40%時，說明研究結果間異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。此外，按照性別、癌癥部位、是否校正相關協變量、發表時間進行亞組分析。通過Egger檢驗檢測發表偏倚并繪制漏斗圖，當P < 0.5時認為存在發表偏倚[16]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻406篇，其中中文16篇。通過閱讀文題和摘要進行初篩，排除377篇文獻，對剩余的29篇文獻進一步閱讀全文，最終納入7篇文獻共8個病例-對照研究[17-23]，均為英文文獻。
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
納入研究發表于1984年至2007年間，Guha等[28]的研究包括了2組病例-對照，故視為2個病例-對照研究，納入研究的基本特征見表 1。質量評價結果顯示，所有納入研究的NOS評分均≥6分。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
見表 2。固定效應Meta分析結果顯示，佩戴義齒與HNC之間存在較低相關性，佩戴義齒使罹患HNC的風險僅增加1.08倍[OR=1.08，95%CI（1.00，1.16）]。我們進一步根據研究人群特點的差異進行了亞組分析，根據性別、癌癥部位、是否校正混雜因素和研究發表時間的分析結果均顯示佩戴義齒與HNC之間相關性無統計學意義。
表2
佩戴義齒及相關因素與HNC相關性的Meta分析結果
2.4 敏感性分析
采取逐個剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果未見發生實質性改變。此外，我們根據研究間基線差異進行亞組分析，也未發現結果發生明顯改變，表明本次Meta分析的穩健性良好。
2.5 異質性和發表偏倚
納入研究間整體表現出較低的異質性，僅在根據HNC位點行亞組分析中的咽癌中發現較高異質性（I2=67.66，P=0.08），由于相關研究數量有限故未進一步分析異質性來源。
漏斗圖顯示對稱性良好，提示存在發表偏倚的可能性較小；進一步的Egger’s檢驗也顯示存在發表偏倚的可能性較小（P=0.33）。
3 討論
牙是口頜系統的重要組成部分，各種原因導致的牙列缺失可對人體的咀嚼、消化、語音功能造成損害，影響容貌，還可誘發神經心理障礙。義齒修復可以在很大程度上幫助恢復其功能。隨著我國老齡化社會的到來、意外事故的增加，口腔內多數牙列缺失或完全缺失的人群也在增加；牙列缺失后，頜骨、牙槽嵴、口腔黏膜、肌肉附著增高等，均會影響義齒修復和功能。修復體的長期穩固性也是促進口頜系統健康的重要方面，修復體的穩固與其支持組織的穩固互為促進作用。雖然義齒修復仍然是牙喪失患者的首要治療方式，在恢復患者牙列功能、面容美觀、發音等方面具有重要意義，但義齒作為異體物質，也可能給機體帶來一定的危害，如義齒性口炎[24]，因此義齒與HNC風險的相關性值得探究。
本次Meta分析共納入7個病例-對照研究，探究了佩戴義齒與罹患HNC風險的相關性，并進一步分析了了性別、HNC位點、研究發表年限對研究結果的影響。Meta分析結果表明，佩戴義齒與HNC的發生僅存在低度相關性，研究人群的性別、HNC的發生部位均不是義齒與HNC發生相關性的影響因素，且本次Meta分析結果不受研究是否行多因素校正及研究發表時間的影響。因牙周病是牙喪失的重要原因，考慮到近年來口腔健康知識的普及程度及人們口腔保健意識的增強，結合Dye等[25, 26]介紹牙周病發病率的綜述資料，我們以2000年為界，對納入研究進行了亞組分析，結果提示佩戴義齒與HNC罹患風險的相關性均無無統計學意義。
本研究的局限性主要包括下幾個方面：①納入研究數量較少，且均為2007年以前發表，無新近研究，因此不能很好地代表當前的現狀。此外，隨著新技術的迅速發展，種植義齒已經廣泛應用于臨床，但本次Meta分析僅關注了傳統的義齒修復方式，不能評價最新的義齒技術對HNC發生風險的影響。②包括牙周組織在內的口腔健康狀況是牙喪失的重要因素之一[6, 26]，因此佩戴義齒患者的口腔健康狀況值得評估，而納入研究多未考慮該因素。③部分納入研究未更全面考慮義齒的相關因素，如義齒的材料、佩戴義齒的數量、義齒的清潔情況、從牙喪失到佩戴義齒的間隔時間、行義齒修復時的年齡、口腔醫生行義齒修復操作的規范性等。④僅Zheng等[22]的研究報告了局部與口腔義齒的數據，其余研究均未報告所探討的是全口義齒還是局部義齒，是可摘還是固定義齒。因此，我們無法基于該因素進行亞組分析。⑤未檢索到相關隊列研究，納入的均為病例-對照研究，因此Meta分析結果的論證強度較低。⑥僅納入中、英文文獻，可能產生語種偏倚，再者納入研究均為已發表文獻，并未檢索灰色文獻，可能存在發表偏倚。由于存在上述局限性，本次Meta分析結果應慎重看待。
HNC的發病機制復雜，包括個體及環境等多方面的因素[27, 28]。本研究結果表明，義齒修復體與HNC的風險相關性關系不大，但義齒修復體的質量、材料、佩戴時間等因素可能會對研究結果產生影響，因此未來展開相關研究，建議可以從以下方面進行探究：①在研究佩戴義齒因素與HNC的相關性時，應結合義齒材料、義齒佩戴方式（全口義齒與部分義齒、固定義齒和活動義齒等）、佩戴義齒的數量、義齒的清潔度及較新的義齒技術（如種植義齒等）與義齒相關的重要因素進行研究。②由于人群的差異，應考慮佩戴義齒患者口腔的健康狀況、患者開始佩戴義齒時的年齡、患者從牙喪失到行義齒修復之間的時間等因素。③開展隨訪期長、樣本量大的高質量前瞻性隊列研究來進一步探討義齒佩戴與HNC風險的相關性。
