引用本文： 張進華, 官超凡, 陳志杰, 田皇龍, 曹華. 華人心臟機械瓣膜置換術后不同強度華法林抗凝并發癥發生率的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(11): 1361-1366. doi: 10.7507/1672-2531.20140219 復制
心臟機械瓣膜置換術（MHVR）是指采用由合成材料制成的人工機械瓣膜替換病變瓣膜的手術。人工瓣膜表面沒有內皮細胞覆蓋，容易激活人體正常的凝血機制，在其周圍形成血栓，影響瓣葉的開放和關閉，使瓣膜功能發生障礙，嚴重者甚至會卡住人工瓣膜，使瓣膜不能開啟，導致心衰或猝死，所以MHVR患者必須終身抗凝[1, 2]。
雖然近年有Ⅹ因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班和凝血酶抑制劑達比加群相繼上市，但這些新型抗凝劑批準的適應癥僅為骨科的髖、膝關節置換術后抗凝，且尚需更長時間和更多病例來了解其療效和安全性。華法林是目前唯一有大量循證醫學證據的口服抗凝藥，其價格低，有特異性拮抗劑，是臨床最常用的口服抗凝藥[3]。國際標準化比值（INR）是評估華法林療效的主要手段，但其存在抗凝不足引起血栓和抗凝過量引起出血的并發癥。其引起的血栓和出血的發生率與種族、基因型、體重和年齡等密切相關[4-6]。目前尚無大規模多中心的隨機對照試驗來研究華人MHVR患者最適合的華法林抗凝治療強度。本研究應用系統評價方法對國內外華人心臟機械瓣膜置換術后不同強度華法林抗凝所致并發癥的相關文獻進行分析，探討最適宜華人的機械瓣換瓣術后的華法林抗凝強度。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
①接受MHVR的華人患者；②有明確的華法林抗凝目標INR范圍；③在隨訪期間沒有改變目標INR范圍；④隨訪資料完整；⑤失訪率 < 5%。一般認為失訪率 < 5%的研究結果可以被接受，失訪率 < 10%不影響結果分析，而失訪率在10%～20%時要進行失訪的特征分析，考慮組間均衡性，若失訪率 > 20%則嚴重影響結果的真實性[7]。
1.1.3 暴露因素
根據患者術后使用華法林的目標INR值，將其分為INR≤2.3組（A組）和INR > 2.3組（B組）。
1.1.4 結局指標
①血栓栓塞率；②出血率。
1.1.5 排除標準
①無法獲取摘要和全文的文獻；②研究對象中包含生物瓣膜置換的；③研究對象在抗凝治療之前已有血栓栓塞或出血現象。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第2期）、EMbase（1974.1～2013.3）、PubMed（1966.1～2013.3）、CBM（1978.1～2013.3）、VIP（1989.1～2013.3）、CNKI（1994.1～2013.3）和WanFang Data（1995.1～2013.3），同時輔以手工檢索，查找有關華人心臟機械瓣膜置換術后不同華法林抗凝強度治療所引起相關抗凝并發癥的觀察性研究。中文檢索詞包括華法林、華法令、心臟瓣膜置換、抗凝。英文檢索詞包括Warfarin、INR、valve replacement、anticoagulant、China、Chinese、Taiwanese、HongKong、Macao。采用關鍵詞和主題詞進行檢索，以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
Warfarin valve replacement anticoagula* INR China Chinese Taiwanese HongKong Macao #3 OR #4 #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #1 AND #2 AND #10 AND #11
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價者獨立按納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對。首先閱讀文題，如符合納入標準，則進一步閱讀摘要、全文，符合納入標準后納入。如遇分歧，則咨詢第三位研究者協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。
制定資料提取表提取資料，提取內容主要包括：納入研究的第一作者、發表年份、病例數、年齡、性別、隨訪時間和結局指標等。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用Cochrane協作網推薦的紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa Scale，NOS）[8]評價納入研究的方法學質量。該量表包括3個維度（研究人群選擇、組間可比性、結果測量），共8個條目，總分9分。由2位研究者分別獨立對納入研究進行質量評價，如遇分歧，討論解決。分歧無法解決時交由第三方裁決。
1.5 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行數據處理，以比值比（OR）及其95%CI作為效應分析統計量。采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。納入研究結果間若存在明顯的臨床和統計學異質性時，用Stata 12.0軟件進行Meta回歸分析查找異質性來源，確定異質性來源后僅采用描述性分析[9, 10]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得1 671篇文獻，經逐層篩選后，最終納入7個研究[11-17]，共3 787例患者，其中A組2 985例，B組802例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。納入的7個研究均為前瞻性隊列研究，其中4個研究[11, 13, 14, 17]對隨訪時間進行了描述，隨訪時間最長3.8年，最短0.75年，平均2.48年。另外，2個研究失訪率在9%～10%，故數據結果真實性較高。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 抗凝相關總并發癥發生率
7個研究[11-17]均報道了抗凝相關總并發癥發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，A組的抗凝相關總并發癥發生率低于B組，其差異有統計學意義[OR=0.35，95CI（0.28，0.44），P < 0.000 01]（圖 2）。
圖2
華法林不同抗凝強度抗凝相關總并發癥發生率比較的Meta分析
2.4.2 出血發生率
7個研究[11-17]均報道了抗凝相關出血發生率。隨機效應模型Meta分析結果顯示，A組的抗凝相關出血發生率低于B組，其差異具有統計學意義[OR=0.15，95%CI（0.08，0.27），P < 0.000 01]（圖 3）
圖3
華法林不同抗凝強度出血發生率比較的Meta分析
2.4.3 栓塞發生率
7個研究[11-17]均報道了抗凝相關栓塞發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，A組的抗凝相關血栓發生率高于B組，其差異具有統計學意義[OR=2.77，95%CI（1.54，4.98），P=0.000 7]（圖 4）。
圖4
華法林不同抗凝強度栓塞發生率比較的Meta分析
3 討論
心臟瓣膜置換術已成為國內外治療各種瓣膜性心臟病的主要方法[18-20]。MHVR患者術后需終身服用抗凝藥以防止血栓形成。華法林具有作用時間長、服用方便、價格低廉、副作用相對較小且可控等優點，是臨床最常用的口服抗凝藥物。但其治療窗很窄，半數有效量與半數致死量的INR水平僅相差1倍，且許多因素如藥物、食物、疾病狀態等均會增強或減弱華法林的作用，導致治療過程中出現抗凝不足致血栓形成或抗凝過量致出血傾向[21]。
2012年美國胸科醫師協會第九版抗栓治療與血栓預防指南中提出，對于所有使用機械瓣的患者，推薦終身服用華法林（證據1B）[22]。主動脈瓣置換術的患者INR應控制在2.5（證據1B），二尖瓣或二尖瓣聯合主動脈瓣置換術的患者INR應控制在3.0（證據2C）。
Budnitz等[23]的研究顯示，華法林位列十大因治療導致急診住院的藥物之首，抗凝治療不當導致的出血與栓塞事件耗費了極大的醫療資源，同時使患者承受了巨大的痛苦。我國不同地區的心外科醫師相繼開展了華人心臟瓣膜置換術后抗凝強度的前瞻性隊列研究，結果表明華人采用低強度抗凝治療方案可以降低抗凝相關并發癥的發生率，但不同區域采取的抗凝標準強度均不同[11-17]。
本系統評價共納入7個研究，3 787例患者。Meta分析結果顯示，華人患者MHVR術后采用低強度（INR≤2.3）的華法林抗凝治療，其抗凝相關總并發癥發生率和出血發生率均明顯低于INR > 2.3組，但栓塞發生率卻明顯高于INR > 2.3組。這說明低強度抗凝能降低抗凝相關并發癥的總發生率和出血發生率，但須警惕栓塞的發生。當前國內不同地區對心臟瓣膜置換術后患者采用的抗凝標準強度均有所不同，但普遍采用低強度抗凝[13, 15, 17]。研究顯示，MHVR患者對于INR監測的重要性、華法林與食物、藥物相互作用知識的掌握和華法林引起的出血和血栓并發癥密切相關[24, 25]。目前國內的MHVR患者出院后華法林劑量的調整多數屬于自我管理狀態，部分患者出院后未調整過華法林用量，未規律地監測INR，甚至直到血栓或出血再次入院才意識到監測的重要性。在歐美等發達國家的抗凝團隊中，由臨床藥師建立抗凝門診，負責患者的用藥教育、華法林劑量調整和確定INR監測間隔等。藥師管理的抗凝門診縮短了INR的達標時間，減少了患者的出血和血栓風險，減少了住院天數和去急診的次數，從而節約了醫療費用[26]。因此，在我國建立由醫師或藥師管理的抗凝門診來管理出院的患者，從而減少抗凝相關并發癥是可行的。
本研究的局限性：①納入研究質量較差。②試驗設計目標INR僅簡單地分為INR≤2.3和INR > 2.3，未設定目標INR的最低值及最高值。③由于缺乏對患者抗凝知識的評估，組間的均衡性不等。
綜上所述，華人心臟機械瓣膜置換術后患者低強度抗凝能降低抗凝相關并發癥和出血的發生率，但其栓塞發生率明顯增高。
心臟機械瓣膜置換術（MHVR）是指采用由合成材料制成的人工機械瓣膜替換病變瓣膜的手術。人工瓣膜表面沒有內皮細胞覆蓋，容易激活人體正常的凝血機制，在其周圍形成血栓，影響瓣葉的開放和關閉，使瓣膜功能發生障礙，嚴重者甚至會卡住人工瓣膜，使瓣膜不能開啟，導致心衰或猝死，所以MHVR患者必須終身抗凝[1, 2]。
雖然近年有Ⅹ因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班和凝血酶抑制劑達比加群相繼上市，但這些新型抗凝劑批準的適應癥僅為骨科的髖、膝關節置換術后抗凝，且尚需更長時間和更多病例來了解其療效和安全性。華法林是目前唯一有大量循證醫學證據的口服抗凝藥，其價格低，有特異性拮抗劑，是臨床最常用的口服抗凝藥[3]。國際標準化比值（INR）是評估華法林療效的主要手段，但其存在抗凝不足引起血栓和抗凝過量引起出血的并發癥。其引起的血栓和出血的發生率與種族、基因型、體重和年齡等密切相關[4-6]。目前尚無大規模多中心的隨機對照試驗來研究華人MHVR患者最適合的華法林抗凝治療強度。本研究應用系統評價方法對國內外華人心臟機械瓣膜置換術后不同強度華法林抗凝所致并發癥的相關文獻進行分析，探討最適宜華人的機械瓣換瓣術后的華法林抗凝強度。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
①接受MHVR的華人患者；②有明確的華法林抗凝目標INR范圍；③在隨訪期間沒有改變目標INR范圍；④隨訪資料完整；⑤失訪率 < 5%。一般認為失訪率 < 5%的研究結果可以被接受，失訪率 < 10%不影響結果分析，而失訪率在10%～20%時要進行失訪的特征分析，考慮組間均衡性，若失訪率 > 20%則嚴重影響結果的真實性[7]。
1.1.3 暴露因素
根據患者術后使用華法林的目標INR值，將其分為INR≤2.3組（A組）和INR > 2.3組（B組）。
1.1.4 結局指標
①血栓栓塞率；②出血率。
1.1.5 排除標準
①無法獲取摘要和全文的文獻；②研究對象中包含生物瓣膜置換的；③研究對象在抗凝治療之前已有血栓栓塞或出血現象。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第2期）、EMbase（1974.1～2013.3）、PubMed（1966.1～2013.3）、CBM（1978.1～2013.3）、VIP（1989.1～2013.3）、CNKI（1994.1～2013.3）和WanFang Data（1995.1～2013.3），同時輔以手工檢索，查找有關華人心臟機械瓣膜置換術后不同華法林抗凝強度治療所引起相關抗凝并發癥的觀察性研究。中文檢索詞包括華法林、華法令、心臟瓣膜置換、抗凝。英文檢索詞包括Warfarin、INR、valve replacement、anticoagulant、China、Chinese、Taiwanese、HongKong、Macao。采用關鍵詞和主題詞進行檢索，以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
Warfarin valve replacement anticoagula* INR China Chinese Taiwanese HongKong Macao #3 OR #4 #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #1 AND #2 AND #10 AND #11
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價者獨立按納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對。首先閱讀文題，如符合納入標準，則進一步閱讀摘要、全文，符合納入標準后納入。如遇分歧，則咨詢第三位研究者協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。
制定資料提取表提取資料，提取內容主要包括：納入研究的第一作者、發表年份、病例數、年齡、性別、隨訪時間和結局指標等。
1.4 納入研究的方法學質量評價
采用Cochrane協作網推薦的紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa Scale，NOS）[8]評價納入研究的方法學質量。該量表包括3個維度（研究人群選擇、組間可比性、結果測量），共8個條目，總分9分。由2位研究者分別獨立對納入研究進行質量評價，如遇分歧，討論解決。分歧無法解決時交由第三方裁決。
1.5 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行數據處理，以比值比（OR）及其95%CI作為效應分析統計量。采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。納入研究結果間若存在明顯的臨床和統計學異質性時，用Stata 12.0軟件進行Meta回歸分析查找異質性來源，確定異質性來源后僅采用描述性分析[9, 10]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得1 671篇文獻，經逐層篩選后，最終納入7個研究[11-17]，共3 787例患者，其中A組2 985例，B組802例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。納入的7個研究均為前瞻性隊列研究，其中4個研究[11, 13, 14, 17]對隨訪時間進行了描述，隨訪時間最長3.8年，最短0.75年，平均2.48年。另外，2個研究失訪率在9%～10%，故數據結果真實性較高。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 抗凝相關總并發癥發生率
7個研究[11-17]均報道了抗凝相關總并發癥發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，A組的抗凝相關總并發癥發生率低于B組，其差異有統計學意義[OR=0.35，95CI（0.28，0.44），P < 0.000 01]（圖 2）。
圖2
華法林不同抗凝強度抗凝相關總并發癥發生率比較的Meta分析
2.4.2 出血發生率
7個研究[11-17]均報道了抗凝相關出血發生率。隨機效應模型Meta分析結果顯示，A組的抗凝相關出血發生率低于B組，其差異具有統計學意義[OR=0.15，95%CI（0.08，0.27），P < 0.000 01]（圖 3）
圖3
華法林不同抗凝強度出血發生率比較的Meta分析
2.4.3 栓塞發生率
7個研究[11-17]均報道了抗凝相關栓塞發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，A組的抗凝相關血栓發生率高于B組，其差異具有統計學意義[OR=2.77，95%CI（1.54，4.98），P=0.000 7]（圖 4）。
圖4
華法林不同抗凝強度栓塞發生率比較的Meta分析
3 討論
心臟瓣膜置換術已成為國內外治療各種瓣膜性心臟病的主要方法[18-20]。MHVR患者術后需終身服用抗凝藥以防止血栓形成。華法林具有作用時間長、服用方便、價格低廉、副作用相對較小且可控等優點，是臨床最常用的口服抗凝藥物。但其治療窗很窄，半數有效量與半數致死量的INR水平僅相差1倍，且許多因素如藥物、食物、疾病狀態等均會增強或減弱華法林的作用，導致治療過程中出現抗凝不足致血栓形成或抗凝過量致出血傾向[21]。
2012年美國胸科醫師協會第九版抗栓治療與血栓預防指南中提出，對于所有使用機械瓣的患者，推薦終身服用華法林（證據1B）[22]。主動脈瓣置換術的患者INR應控制在2.5（證據1B），二尖瓣或二尖瓣聯合主動脈瓣置換術的患者INR應控制在3.0（證據2C）。
Budnitz等[23]的研究顯示，華法林位列十大因治療導致急診住院的藥物之首，抗凝治療不當導致的出血與栓塞事件耗費了極大的醫療資源，同時使患者承受了巨大的痛苦。我國不同地區的心外科醫師相繼開展了華人心臟瓣膜置換術后抗凝強度的前瞻性隊列研究，結果表明華人采用低強度抗凝治療方案可以降低抗凝相關并發癥的發生率，但不同區域采取的抗凝標準強度均不同[11-17]。
本系統評價共納入7個研究，3 787例患者。Meta分析結果顯示，華人患者MHVR術后采用低強度（INR≤2.3）的華法林抗凝治療，其抗凝相關總并發癥發生率和出血發生率均明顯低于INR > 2.3組，但栓塞發生率卻明顯高于INR > 2.3組。這說明低強度抗凝能降低抗凝相關并發癥的總發生率和出血發生率，但須警惕栓塞的發生。當前國內不同地區對心臟瓣膜置換術后患者采用的抗凝標準強度均有所不同，但普遍采用低強度抗凝[13, 15, 17]。研究顯示，MHVR患者對于INR監測的重要性、華法林與食物、藥物相互作用知識的掌握和華法林引起的出血和血栓并發癥密切相關[24, 25]。目前國內的MHVR患者出院后華法林劑量的調整多數屬于自我管理狀態，部分患者出院后未調整過華法林用量，未規律地監測INR，甚至直到血栓或出血再次入院才意識到監測的重要性。在歐美等發達國家的抗凝團隊中，由臨床藥師建立抗凝門診，負責患者的用藥教育、華法林劑量調整和確定INR監測間隔等。藥師管理的抗凝門診縮短了INR的達標時間，減少了患者的出血和血栓風險，減少了住院天數和去急診的次數，從而節約了醫療費用[26]。因此，在我國建立由醫師或藥師管理的抗凝門診來管理出院的患者，從而減少抗凝相關并發癥是可行的。
本研究的局限性：①納入研究質量較差。②試驗設計目標INR僅簡單地分為INR≤2.3和INR > 2.3，未設定目標INR的最低值及最高值。③由于缺乏對患者抗凝知識的評估，組間的均衡性不等。
綜上所述，華人心臟機械瓣膜置換術后患者低強度抗凝能降低抗凝相關并發癥和出血的發生率，但其栓塞發生率明顯增高。
