引用本文： 周佳君, 邵森. 心房顫動與缺血性卒中靜脈溶栓預后相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(11): 1367-1372. doi: 10.7507/1672-2531.20140220 復制
心房顫動是（atrial fibrillation，AF）最常見的心律失常疾病，在 > 40歲的人群中，AF患病率達25% [1]。其可導致血栓形成，是缺血性卒中的獨立危險因素。有研究表明，AF可增加卒中發生率約5倍[2]。約20%～25%的缺血性卒中與AF有關。與非AF的缺血性卒中患者相比，合并AF的患者具有更高的病死率和致殘率[3, 4]。
溶栓是缺血性卒中最有效的治療手段，在國際上合并AF不是溶栓治療的排除標準[5, 6]。《重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國專家共識（2012版）》推薦，合并AF的缺血性卒中患者應進行溶栓治療[7]。近幾年，AF對溶栓治療預后的影響受到關注。Kimura等[8]的研究顯示，合并AF的卒中患者接受溶栓后，其90天預后較未合并AF者差。Zhang等[9]的研究顯示，AF與非AF相比，靜脈溶栓均可獲益，但AF患者出血風險增加。而Sung等[10]的研究顯示，伴有AF的卒中患者溶栓后獲益更顯著。由此可見，目前關于房顫對溶栓預后的影響仍不一致。為此，我們查閱國內外公開發表的相關文獻，采用Meta分析的方法評估AF對缺血性卒中靜脈溶栓治療預后的影響，以期為其臨床治療提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表、關于AF與缺血性卒中溶栓治療預后相關性的隊列研究。
1.1.2 研究對象
符合靜脈溶栓適應癥的急性缺血性卒中患者。
1.1.3 研究分組
暴露組為合并AF的缺血性卒中病例，對照組為未合并AF的缺血性卒中病例。
1.1.4 溶栓方法
采用靜脈溶栓，溶栓藥物為重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）。
1.1.5 結局指標
提供結局指標的效應值為校正OR或RR值及其95%CI，并說明校正的混雜因素；提供下列至少1個結局指標的研究：①溶栓后3個月良好神經功能結局：3個月時改良Rankin卒中評分量表（mRS） < 2分；②溶栓后3個月死亡結局；③顱內出血轉化：急性腦梗死發生后在梗死區或其血管分區發生的出血；④顱內癥狀性出血，其定義為：經CT證實的、顱內出血與患者臨床癥狀惡化有時間相關性，美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS評分）增加4分以上[11]。
1.1.6 排除標準
①重復發表的文獻；②未能提供校正OR或RR值及95%CI，聯系原文作者也無法獲得有用數據者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2014年第4期）、WanFang Data和CBM，查找國內外有關AF與缺血性卒中靜脈溶栓有關的隊列研究，檢索時限均為從建庫至2014年4月。同時手工檢索相關專業雜志并追溯納入文獻的參考文獻。檢索采用自由詞與主題詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：心房顫動、房顫、腦梗死、卒中、血栓溶解療法、溶栓，英文檢索詞包括：atrial fibrillation、cerebral infarction、stroke、thrombolysis、thrombolytic therapy。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框1 PubMed檢索策略
cerebral infarction[tiab] OR cerebral infarction[mh] stroke[tiab] OR stroke[mh] #1 OR #2 atrial fibrillation[tiab] OR atrial fibrillation[mh] thrombolysis[tiab] OR thrombolytic therapy[tiab] OR thrombolytic therapy[mh] #3 AND #4 AND #5
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。
采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③患者基本情況，包括性別、年齡、樣本量等；④結局指標及其效應值；⑤結局效應值所校正的混雜因素。
之后，采用評估隊列研究的Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[12]評估納入研究的方法學質量。NOS包括研究對象選擇（4個條目，4分）、組間可比性（1個條目，2分）和結果測量（3個條目，3分）3個部分，8個條目，共計9分。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性。若各研究結果間無統計學異質性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在統計學異質性（P < 0.1，I2 > 50%），則首先分析其異質性來源，對無明顯臨床異質性而僅存在統計學異質性的各研究結果，采用隨機效應模型進行Meta分析，對存在明顯臨床異質性的各研究結果僅行描述性分析。采用Stata 12.0軟件行Begg及Egger檢驗評估發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1 358篇，經逐層篩選后，最終納入7個隊列研究[13-19]，共69 017例患者，其中AF組20 957例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價
納入的7個研究中，2個為前瞻性隊列研究[13, 14]，5個為回顧性隊列研究[15-19]；4個來自亞洲[13, 17-19]，3個來自北美洲[14-16]；2個研究[18, 19]病例來自單中心醫院，3個研究[13, 14, 17]病例來自多中心醫院，2個研究來自國際卒中數據庫（VISTA [15]、NIS [16]）。所有研究均校正了相關混雜因素，其中6個研究[13-15, 17-19]校正了基線神經功能評分，6個研究[13, 15-19]對年齡進行了校正。更多納入研究的基本特征見表 1，方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 3個月良好神經功能
共4個研究[13-15, 19]（n=5 169）報告了溶栓后3個月良好神經功能結局。固定效應模型Meta分析結果顯示，伴AF的缺血性卒中患者溶栓后3個月良好神經功能差于無AF者[OR=0.85，95%CI（0.73，0.98），P=0.03]（圖 2）。
圖2
AF與溶栓后3個月良好神經功能相關性的Meta分析
2.3.2 3個月死亡結局
共3個研究[13, 17, 19]（n=615）報告了溶栓后3個月死亡結局。固定效應模型Meta分析結果顯示，與無AF者相比，其溶栓后3個月死亡結局無差別[OR=1.47，95%CI（0.75，2.86），P=0.26]（圖 3）。
圖3
AF與溶栓后3個月死亡結局相關性的Meta分析
2.3.3 顱內出血轉化
共5個研究[13-17]（n=68 473）報告了顱內出血轉化情況。固定效應模型Meta分析結果顯示，AF會增加溶栓后顱內出血轉化風險[OR=1.36，95%CI（1.26，1.47），P < 0.001]（圖 4）。
圖4
AF與溶栓后出血轉化相關性的Meta分析
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3.4 顱內癥狀性出血
共3個研究[14, 15, 18]（n=4 930）報告了癥狀性出血情況。固定效應模型Meta分析結果顯示，AF會增加溶栓后顱內癥狀性出血風險[OR=1.43，95%CI（1.02，1.99），P=0.04]（圖 5）。
圖5
AF與溶栓后癥狀性出血(sICH)相關性的Meta分析
2.4 發表偏倚評價
對每個結局所納入的研究進行了Begg漏斗圖分析，漏斗圖均未見明顯不對稱。進一步行Begg及Egger統計檢驗分析，結果分別為：3個月良好神經功能結局0.734、0.632，3個月死亡結局1.00、0.59，顱內出血轉化結局0.806、0.61，顱內癥狀性出血結局1.00、0.526。上述檢驗結果P值均 > 0.05，說明本次Meta分析存在發表偏倚的可能性較小。
3 討論
合并AF的缺血性卒中患者具有更高的病死率和致殘率[3, 4]，而在接受rt-PA溶栓治療的卒中患者中，約20%合并有AF [20]。我們的Meta分析結果提示，AF不利于溶栓后3個月良好神經功能結局。既往研究認為AF不利于溶栓治療效果的機制為：① AF患者形成的血栓較陳舊且體積較大，因此對溶栓藥物反應較差，溶栓后血管再通率較非AF者低[21]；② AF形成的栓子較大，常引起顱內外大動脈堵塞，梗死面積大，發生突然，側枝循環差，病情重，影響溶栓治療預后[22]；③ AF患者年齡較非AF者大[23]，而年齡本身可影響溶栓預后。在納入研究中，有5個研究均校正了基線神經功能評分，有4個研究對年齡進行了校正。這可能提示，AF是影響卒中溶栓治療后3個月神經功能結局的一個獨立危險因素。在分析AF與溶栓后3個月死亡結局后，我們發現AF有增加溶栓后3個月死亡風險的趨勢，但其差異并無統計學意義。這可能是由于納入的3個研究均校正了年齡因素的影響。同時也有研究認為AF患者病死率高主要歸因于高齡[23]，也提示了AF本身不影響溶栓后病死率。
顱內出血轉化是靜脈溶栓治療影響預后的最大并發癥。AF患者因栓子掉落，梗死發生突然，且梗死面積大，與動脈粥樣硬化相關的腦梗死相比，其側枝循環較差，因此其缺血區的腦組織缺氧壞死較徹底，血腦屏障破壞嚴重，當血流再灌注后，易致顱內出血[9, 22]。我們的Meta分析結果提示，AF可增加溶栓后出血轉化風險及癥狀性出血風險。這與Whiteley等[24]報道的一項關于溶栓后顱內出血轉化危險因素的Meta分析結果一致。因此，對于合并AF的卒中患者，溶栓治療前應更謹慎地評估其出血風險。
本研究所納入的研究，多數來自于多中心醫院病例及國際卒中數據庫，且均對預后有影響的混雜因素進行了控制，多數研究校正了基線神經功能評分、年齡、血糖及性別因素，這在一定程度上減少了各研究間的異質性，增加了結果的可靠性；其次，各結局納入研究統計學異質性均較小，也在一定程度上增加了結果的可靠性。但仍存在以下局限性：①納入研究中有5個為回顧性隊列研究，本身可能導致混雜偏倚的因素較多；②無法了解AF對不同類型卒中溶栓后的影響；③納入的大多數研究均未區分AF類型及病程；有研究認為，不同的AF類型及病程對溶栓治療的預后有不同的影響[25]；④納入研究對出血轉化的檢測時間點存在不一致，各研究間存在一定異質性；⑤每個研究間校正的混雜因素不一致，可能導致一定的偏倚；⑥部分研究設計良好，但未控制混雜因素，我們未納入這些研究，但可能因此造成一定的選擇偏倚。
綜上所述，現有證據表明AF會增加缺血性卒中患者溶栓后出血轉化及癥狀性出血，其溶栓后3個月良好神經功能預后要差于非AF組，但不影響溶栓后3個月死亡結局。因此，對于伴有AF的卒中患者，特別是NIHSS評分較高或高齡者，應給予更多溶栓前評估及溶栓后監測。Cappellari等[26]報道，溶栓前CHA2DS2-VASc評分可幫助預測溶栓治療預后，AF患者評分較非AF患者高，評分≥3分，是溶栓失敗及不良預后的預測因素，溶栓治療應更謹慎。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多大樣本、設計更嚴謹的研究加以驗證。
心房顫動是（atrial fibrillation，AF）最常見的心律失常疾病，在 > 40歲的人群中，AF患病率達25% [1]。其可導致血栓形成，是缺血性卒中的獨立危險因素。有研究表明，AF可增加卒中發生率約5倍[2]。約20%～25%的缺血性卒中與AF有關。與非AF的缺血性卒中患者相比，合并AF的患者具有更高的病死率和致殘率[3, 4]。
溶栓是缺血性卒中最有效的治療手段，在國際上合并AF不是溶栓治療的排除標準[5, 6]。《重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國專家共識（2012版）》推薦，合并AF的缺血性卒中患者應進行溶栓治療[7]。近幾年，AF對溶栓治療預后的影響受到關注。Kimura等[8]的研究顯示，合并AF的卒中患者接受溶栓后，其90天預后較未合并AF者差。Zhang等[9]的研究顯示，AF與非AF相比，靜脈溶栓均可獲益，但AF患者出血風險增加。而Sung等[10]的研究顯示，伴有AF的卒中患者溶栓后獲益更顯著。由此可見，目前關于房顫對溶栓預后的影響仍不一致。為此，我們查閱國內外公開發表的相關文獻，采用Meta分析的方法評估AF對缺血性卒中靜脈溶栓治療預后的影響，以期為其臨床治療提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表、關于AF與缺血性卒中溶栓治療預后相關性的隊列研究。
1.1.2 研究對象
符合靜脈溶栓適應癥的急性缺血性卒中患者。
1.1.3 研究分組
暴露組為合并AF的缺血性卒中病例，對照組為未合并AF的缺血性卒中病例。
1.1.4 溶栓方法
采用靜脈溶栓，溶栓藥物為重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）。
1.1.5 結局指標
提供結局指標的效應值為校正OR或RR值及其95%CI，并說明校正的混雜因素；提供下列至少1個結局指標的研究：①溶栓后3個月良好神經功能結局：3個月時改良Rankin卒中評分量表（mRS） < 2分；②溶栓后3個月死亡結局；③顱內出血轉化：急性腦梗死發生后在梗死區或其血管分區發生的出血；④顱內癥狀性出血，其定義為：經CT證實的、顱內出血與患者臨床癥狀惡化有時間相關性，美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS評分）增加4分以上[11]。
1.1.6 排除標準
①重復發表的文獻；②未能提供校正OR或RR值及95%CI，聯系原文作者也無法獲得有用數據者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2014年第4期）、WanFang Data和CBM，查找國內外有關AF與缺血性卒中靜脈溶栓有關的隊列研究，檢索時限均為從建庫至2014年4月。同時手工檢索相關專業雜志并追溯納入文獻的參考文獻。檢索采用自由詞與主題詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：心房顫動、房顫、腦梗死、卒中、血栓溶解療法、溶栓，英文檢索詞包括：atrial fibrillation、cerebral infarction、stroke、thrombolysis、thrombolytic therapy。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框1 PubMed檢索策略
cerebral infarction[tiab] OR cerebral infarction[mh] stroke[tiab] OR stroke[mh] #1 OR #2 atrial fibrillation[tiab] OR atrial fibrillation[mh] thrombolysis[tiab] OR thrombolytic therapy[tiab] OR thrombolytic therapy[mh] #3 AND #4 AND #5
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。
采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③患者基本情況，包括性別、年齡、樣本量等；④結局指標及其效應值；⑤結局效應值所校正的混雜因素。
之后，采用評估隊列研究的Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[12]評估納入研究的方法學質量。NOS包括研究對象選擇（4個條目，4分）、組間可比性（1個條目，2分）和結果測量（3個條目，3分）3個部分，8個條目，共計9分。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性。若各研究結果間無統計學異質性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在統計學異質性（P < 0.1，I2 > 50%），則首先分析其異質性來源，對無明顯臨床異質性而僅存在統計學異質性的各研究結果，采用隨機效應模型進行Meta分析，對存在明顯臨床異質性的各研究結果僅行描述性分析。采用Stata 12.0軟件行Begg及Egger檢驗評估發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1 358篇，經逐層篩選后，最終納入7個隊列研究[13-19]，共69 017例患者，其中AF組20 957例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價
納入的7個研究中，2個為前瞻性隊列研究[13, 14]，5個為回顧性隊列研究[15-19]；4個來自亞洲[13, 17-19]，3個來自北美洲[14-16]；2個研究[18, 19]病例來自單中心醫院，3個研究[13, 14, 17]病例來自多中心醫院，2個研究來自國際卒中數據庫（VISTA [15]、NIS [16]）。所有研究均校正了相關混雜因素，其中6個研究[13-15, 17-19]校正了基線神經功能評分，6個研究[13, 15-19]對年齡進行了校正。更多納入研究的基本特征見表 1，方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 3個月良好神經功能
共4個研究[13-15, 19]（n=5 169）報告了溶栓后3個月良好神經功能結局。固定效應模型Meta分析結果顯示，伴AF的缺血性卒中患者溶栓后3個月良好神經功能差于無AF者[OR=0.85，95%CI（0.73，0.98），P=0.03]（圖 2）。
圖2
AF與溶栓后3個月良好神經功能相關性的Meta分析
2.3.2 3個月死亡結局
共3個研究[13, 17, 19]（n=615）報告了溶栓后3個月死亡結局。固定效應模型Meta分析結果顯示，與無AF者相比，其溶栓后3個月死亡結局無差別[OR=1.47，95%CI（0.75，2.86），P=0.26]（圖 3）。
圖3
AF與溶栓后3個月死亡結局相關性的Meta分析
2.3.3 顱內出血轉化
共5個研究[13-17]（n=68 473）報告了顱內出血轉化情況。固定效應模型Meta分析結果顯示，AF會增加溶栓后顱內出血轉化風險[OR=1.36，95%CI（1.26，1.47），P < 0.001]（圖 4）。
圖4
AF與溶栓后出血轉化相關性的Meta分析
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3.4 顱內癥狀性出血
共3個研究[14, 15, 18]（n=4 930）報告了癥狀性出血情況。固定效應模型Meta分析結果顯示，AF會增加溶栓后顱內癥狀性出血風險[OR=1.43，95%CI（1.02，1.99），P=0.04]（圖 5）。
圖5
AF與溶栓后癥狀性出血(sICH)相關性的Meta分析
2.4 發表偏倚評價
對每個結局所納入的研究進行了Begg漏斗圖分析，漏斗圖均未見明顯不對稱。進一步行Begg及Egger統計檢驗分析，結果分別為：3個月良好神經功能結局0.734、0.632，3個月死亡結局1.00、0.59，顱內出血轉化結局0.806、0.61，顱內癥狀性出血結局1.00、0.526。上述檢驗結果P值均 > 0.05，說明本次Meta分析存在發表偏倚的可能性較小。
3 討論
合并AF的缺血性卒中患者具有更高的病死率和致殘率[3, 4]，而在接受rt-PA溶栓治療的卒中患者中，約20%合并有AF [20]。我們的Meta分析結果提示，AF不利于溶栓后3個月良好神經功能結局。既往研究認為AF不利于溶栓治療效果的機制為：① AF患者形成的血栓較陳舊且體積較大，因此對溶栓藥物反應較差，溶栓后血管再通率較非AF者低[21]；② AF形成的栓子較大，常引起顱內外大動脈堵塞，梗死面積大，發生突然，側枝循環差，病情重，影響溶栓治療預后[22]；③ AF患者年齡較非AF者大[23]，而年齡本身可影響溶栓預后。在納入研究中，有5個研究均校正了基線神經功能評分，有4個研究對年齡進行了校正。這可能提示，AF是影響卒中溶栓治療后3個月神經功能結局的一個獨立危險因素。在分析AF與溶栓后3個月死亡結局后，我們發現AF有增加溶栓后3個月死亡風險的趨勢，但其差異并無統計學意義。這可能是由于納入的3個研究均校正了年齡因素的影響。同時也有研究認為AF患者病死率高主要歸因于高齡[23]，也提示了AF本身不影響溶栓后病死率。
顱內出血轉化是靜脈溶栓治療影響預后的最大并發癥。AF患者因栓子掉落，梗死發生突然，且梗死面積大，與動脈粥樣硬化相關的腦梗死相比，其側枝循環較差，因此其缺血區的腦組織缺氧壞死較徹底，血腦屏障破壞嚴重，當血流再灌注后，易致顱內出血[9, 22]。我們的Meta分析結果提示，AF可增加溶栓后出血轉化風險及癥狀性出血風險。這與Whiteley等[24]報道的一項關于溶栓后顱內出血轉化危險因素的Meta分析結果一致。因此，對于合并AF的卒中患者，溶栓治療前應更謹慎地評估其出血風險。
本研究所納入的研究，多數來自于多中心醫院病例及國際卒中數據庫，且均對預后有影響的混雜因素進行了控制，多數研究校正了基線神經功能評分、年齡、血糖及性別因素，這在一定程度上減少了各研究間的異質性，增加了結果的可靠性；其次，各結局納入研究統計學異質性均較小，也在一定程度上增加了結果的可靠性。但仍存在以下局限性：①納入研究中有5個為回顧性隊列研究，本身可能導致混雜偏倚的因素較多；②無法了解AF對不同類型卒中溶栓后的影響；③納入的大多數研究均未區分AF類型及病程；有研究認為，不同的AF類型及病程對溶栓治療的預后有不同的影響[25]；④納入研究對出血轉化的檢測時間點存在不一致，各研究間存在一定異質性；⑤每個研究間校正的混雜因素不一致，可能導致一定的偏倚；⑥部分研究設計良好，但未控制混雜因素，我們未納入這些研究，但可能因此造成一定的選擇偏倚。
綜上所述，現有證據表明AF會增加缺血性卒中患者溶栓后出血轉化及癥狀性出血，其溶栓后3個月良好神經功能預后要差于非AF組，但不影響溶栓后3個月死亡結局。因此，對于伴有AF的卒中患者，特別是NIHSS評分較高或高齡者，應給予更多溶栓前評估及溶栓后監測。Cappellari等[26]報道，溶栓前CHA2DS2-VASc評分可幫助預測溶栓治療預后，AF患者評分較非AF患者高，評分≥3分，是溶栓失敗及不良預后的預測因素，溶栓治療應更謹慎。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多大樣本、設計更嚴謹的研究加以驗證。
