引用本文： 黨林林, 姚亞麗, 藺瑞江. 冠狀動脈介入術后三聯抗血小板治療冠心病療效與安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(11): 1351-1360. doi: 10.7507/1672-2531.20140218 復制
經皮冠狀動脈介入（PCI），也被稱為冠狀血管成形術，是用于治療冠狀動脈狹窄的非手術方法[1]，是現代冠心病的主要治療方法之一[2]。術后支架內血栓發生率雖低，但一旦發生會給患者帶來致命的打擊[3]。在PCI治療中使用植入式血管支架會增加冠狀動脈內膜損傷和血小板活化，增加血栓形成的危險[4]。心肌梗死（MI）患者誘導的血栓性疾病1年死亡率為15.8%左右[5]。因此，抗血小板治療已成為其基礎治療的重點，備受臨床醫生關注[6]。
抗血小板治療在冠狀動脈介入治療中扮演著重要角色，雙聯抗血小板治療（DAT：阿司匹林和氯吡格雷）可降低支架內血栓形成的風險。然而，有研究證明，阿司匹林和氯吡格雷抵抗具有發生臨床嚴重后果的危險，如頻發心肌梗死、中風和死亡[7]。新的三聯抗血小板治療（TAT：阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑）已受到廣泛關注。西洛他唑是選擇性磷酸二酯酶-3抑制劑，是常用的血管擴張劑，主要應用于外周血管疾病[8]。西洛他唑聯合阿司匹林和氯吡格雷可更有效地抑制血小板選擇素P的表達[9]，與雙聯抗血小板治療相比，能降低再狹窄、臨床事件的發生和支架內血栓的形成。目前，三聯抗血小板治療對PCI術后患者的療效和安全性仍有爭議。因此，本研究對冠心病PCI術后三聯抗血小板治療的療效和安全性進行了系統評價和Meta分析，以期為臨床實踐提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用分配隱藏或盲法。文種不限。
1.1.2 研究對象
確診為冠心病并行PCI治療的患者。
1.1.3 干預措施
三聯抗血小板治療（TAT組，阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑）與雙聯抗血小板治療（DAT組，阿司匹林+氯吡格雷）比較。兩組劑量、療程不限。
1.1.4 結局指標
①主要結局指標：心腦血管事件（MACCE），主要包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、支架內血栓形成、靶血管血運重建（TVR）、靶病變血運重建（TLR）、腦卒中。②次要結局指標：出血事件和不良反應等。
1.1.5 排除標準
①有嚴重心腦血管疾病、嚴重呼吸系統疾病、肝、腎器官功能障礙者；②無可用數據或數據明顯錯誤；③隨訪時間 < 6個月；④對重復發表的文獻，僅納入隨訪時間最長且數據最完整者。
1.2 文獻檢索
計算機檢索The Cochrane Library（2014年第2期）、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，檢索時限均為從建庫至2014年2月。采用自由詞和主題詞相結合的方式檢索文獻。中文檢索詞包括阿司匹林、阿司匹靈、阿斯匹林、乙酰水楊酸、氯吡格雷、波立維、硫酸氫氯吡格雷片、西洛他唑、冠狀動脈心臟病、冠心病、冠狀動脈內介入手術、冠脈介入術和隨機對照試驗；英文檢索詞包括triple antiplatelet therapy、dual antiplatelet therapy、TAT、DAT、Aspirin、clopidogrel、cilostazol、coronary disease、coronary diseases、disease coronary、coronary heart disease、heart disease、coronary、stents、stent、drug-eluting stents、bare metal stent、percutaneous coronary intervention和randomized controlled trial。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框1 PubMed檢索策略
triple antiplatelet therapy OR dual antiplatelet therapy OR TAT OR DAT OR Aspirin OR clopidogrel OR cilostazol coronary OR stents OR stent OR drug-eluting OR stents OR “bare metal stent” OR “percutaneous coronary intervention” coronary disease OR coronary diseases OR coronary heart disease OR heart disease “Randomized Controlled Trial”[Publication Type] “Randomized Controlled Trial as Topic”[MeSH] “Controlled Clinical Trial”[Publication Type] “Controlled Clinical Trial as topic”[MeSH] random* #1 AND #2 AND #3 AND(#4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8)
1.3 文獻篩選、資料提取與方法學質量評價
由2位研究員按照納入與排除標準獨立篩選文獻和提取資料，如遇分歧，通過討論解決。資料提取內容主要包括：①一般資料：題目、第一作者姓名、發表日期和文獻來源等；②研究對象特征：年齡、性別、干預措施等；③結局指標：心腦血管事件（MACCE）、出血事件和主要不良反應。缺乏的資料通過電話或信件等方式與原作者聯系予以補充，以保證相關信息的完整性。
納入研究的方法學質量評價參照Cochrane Handbook 5.1.0進行。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。納入研究結果間的異質性采用用χ2檢驗進行分析。如各研究結果間無統計學異質性（I2≤50%，P≥0.1），采用固定效應模型進行Meta分析；如各研究結果間存在統計學異質性（I2 > 50%，P < 0.1），則分析其異質性來源，根據可能導致異質性的因素進行亞組分析。若未找到明顯的異質性來源或亞組內各研究結果間仍存在明顯的統計學異質性時，謹慎采用隨機效應模型合并效應量。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻368篇，通過逐層篩選，最終納入15個RCT [10-24]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 心腦血管事件（MACCE）
共納入15個研究[10-24]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，TAT組心腦血管事件發生率低于DAT組，其差異有統計學意義[OR=0.50，95%CI（0.39，0.65），P < 0.000 01]（圖 2）。
圖2
兩組心腦血管事件發生率比較的Meta分析
2.3.2 心源性死亡
共納入13個研究[10-20, 22, 23]。固定效應模型Meta分析結果顯示，TAT組心源性死亡發生率低于DAT組，其差異有統計學意義[OR=0.53，95%CI（0.33，0.84），P=0.007]（圖 3）。
圖3
兩組心源性死亡發生率比較的Meta分
2.3.3 支架內血栓形成
共納入9個研究[10, 12, 14-18, 20, 23]。固定效應模型Meta分析結果顯示，TAT組支架內血栓發生率低于DAT組，其差異有統計學意義[OR=0.52，95%CI（0.27，0.99），P=0.05]（圖 4）。
圖4
兩組支架內血栓形成比較的Meta分析
2.3.4 非致死性心肌梗死
共納入13個研究[10-12, 14-20, 22-24]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[OR=0.72，95%CI（0.47，1.10），P=0.13]（圖 5）。
圖5
兩組非致死性心肌梗死發生率比較的Meta分析
2.3.5 靶血管重建
共納入11個研究[11-15, 17-20, 22, 23]。固定效應模型Meta分析結果顯示，TAT組靶血管重建率低于DAT組，其差異有統計學意義[OR=0.63，95%CI（0.51，0.76），P < 0.000 01]（圖 6）。
圖6
兩組靶血管重建發生率比較的Meta分析
共納入7個研究[10, 14, 16, 18, 20, 21, 24]。隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組間差異有統計學意義[OR=0.44，95%CI（0.28，0.70），P=0.000 6]，TAT組的靶病變重建率低于DAT組（圖 7）。
圖7
兩組靶病變重建率比較的Meta分析
2.3.7 腦卒中
共納入9個研究[10-13, 16, 17, 19, 22, 24]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[OR=0.66，95%CI（0.38，1.16），P=0.15]（圖 8）。
圖8
兩組腦卒中發生率比較的Meta分析
2.3.8 出血
共納入10個研究[12-20, 23]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[OR=1.03，95%CI（0.74，1.44），P=0.85]（圖 9）。
圖9
兩組出血事件發生率比較的Meta分析
2.3.9 藥物相關性不良反應
安全性評價的Meta分析結果顯示，在血小板減少、白細胞減少、肝功損害等指標上，TAT組的發生率與DAT組比較，差異無統計學意義；而在胃腸道反應、心悸、頭痛和皮疹方面DAT組優于TAT組（P < 0.05），尚未見因頭痛、心悸等停藥的病例（表 3）。這些結果顯示三聯抗凝治療并未增加嚴重不良反應發生率。
表3
藥物相關性不良反應的Meta分析結果匯總
3 討論
PCI治療冠心病的療效已被眾多研究證實。然而，嚴重并發癥仍是PCI術后的重要臨床問題。有研究[25]表明，輔助應用抗血小板藥物可降低支架內血栓形成，提高PCI成功率。與DAT比較，TAT再狹窄率更低[26, 27]。本次Meta分析共納入15個RCT，6 980例冠心病患者。Meta分析結果顯示：在心源性死亡、非致死性心肌梗死、支架內血栓形成、靶血管血運重建（TVR）、靶病變血運重建（TLR）、腦卒中等心腦血管事件（MACCE）的發生率方面，TAT組均優于DAT組。而兩組出血事件發生率差異無統計學意義，提示TAT不會增加患者的出血風險。此外，兩組不良反應如血小板減少、白細胞減少、肝功損害等發生率無統計學差異。
經皮腔內冠狀動脈成形術（PTCA）被認為是治療冠心病安全、高效的方法，在臨床上得到廣泛使用。但血管再狹窄是PCI術后的主要危險，支架內血栓形成和動脈粥樣硬化性血栓形成的關鍵原因是PCI術后的血小板活化和聚集[28, 29]，所以抗血小板治療藥物在PCI術后被常規應用。阿司匹林聯合氯吡格雷用于冠心病治療取得了較好的療效[30, 31]，但并非所有患者均可從中獲益[32]。最近，有臨床試驗證明，聯合抗血小板治療可以減少血小板的激活和聚集，從而降低患者缺血性事件的發生率[32, 33]。西洛他唑是一種磷酸二酯酶抑制劑，通過抑制血小板細胞內磷酸二酯酶活性，使環磷酸腺苷的濃度增高，西洛他唑對二磷酸腺苷、膠原、花生四烯酸和腎上腺素誘導的一次聚集和二次聚集均有抑制作用[34]，從而減少了血栓等心血管事件的發生。此外，西洛他唑還可抑制內皮細胞血小板衍生生長因子的產生，擴張動脈血管床，增加細胞內一氧化氮的生成，減少新生內膜的增生和重構，減少支架術后再狹窄[35, 36]。西洛他唑的上述特點減少了缺血性心臟事件的發生率。
本系統評價更新了先前的Meta分析，與Wang等[37]和Umesh等[38]的研究相比，本次系統評價納入了最近的英文文獻，樣本量較大。與Umesh等[38]的研究結果相比，本次Meta分析的結果與之一致；而與Wang等[37]的研究相比，本Meta分析更側重于對安全性指標的評價。
本研究的局限性：①各研究在藥物劑量及隨訪時間上有一定差異；②患者植入支架的型號、材質不同，可能對研究結果有一定的影響；③ Meta分析中部分指標的樣本量偏小；④納入的15個RCT中，5個[12-14, 16, 22]未報告具體的隨機方法，11個[10, 11, 17, 20]未報告分配隱藏的實施情況，7個[11-14, 22-24]未報告盲法，2個[15, 19]未實施盲法，其均可能影響結果的可靠性。
總之，冠心病PCI術后三聯抗血小板治療的療效優于雙聯抗血小板治療，且不會增加患者的出血率及藥物相關不良反應。但受納入研究及病例數較少等限制，上述結論仍需開展更多高質量的研究予以驗證。
經皮冠狀動脈介入（PCI），也被稱為冠狀血管成形術，是用于治療冠狀動脈狹窄的非手術方法[1]，是現代冠心病的主要治療方法之一[2]。術后支架內血栓發生率雖低，但一旦發生會給患者帶來致命的打擊[3]。在PCI治療中使用植入式血管支架會增加冠狀動脈內膜損傷和血小板活化，增加血栓形成的危險[4]。心肌梗死（MI）患者誘導的血栓性疾病1年死亡率為15.8%左右[5]。因此，抗血小板治療已成為其基礎治療的重點，備受臨床醫生關注[6]。
抗血小板治療在冠狀動脈介入治療中扮演著重要角色，雙聯抗血小板治療（DAT：阿司匹林和氯吡格雷）可降低支架內血栓形成的風險。然而，有研究證明，阿司匹林和氯吡格雷抵抗具有發生臨床嚴重后果的危險，如頻發心肌梗死、中風和死亡[7]。新的三聯抗血小板治療（TAT：阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑）已受到廣泛關注。西洛他唑是選擇性磷酸二酯酶-3抑制劑，是常用的血管擴張劑，主要應用于外周血管疾病[8]。西洛他唑聯合阿司匹林和氯吡格雷可更有效地抑制血小板選擇素P的表達[9]，與雙聯抗血小板治療相比，能降低再狹窄、臨床事件的發生和支架內血栓的形成。目前，三聯抗血小板治療對PCI術后患者的療效和安全性仍有爭議。因此，本研究對冠心病PCI術后三聯抗血小板治療的療效和安全性進行了系統評價和Meta分析，以期為臨床實踐提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用分配隱藏或盲法。文種不限。
1.1.2 研究對象
確診為冠心病并行PCI治療的患者。
1.1.3 干預措施
三聯抗血小板治療（TAT組，阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑）與雙聯抗血小板治療（DAT組，阿司匹林+氯吡格雷）比較。兩組劑量、療程不限。
1.1.4 結局指標
①主要結局指標：心腦血管事件（MACCE），主要包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、支架內血栓形成、靶血管血運重建（TVR）、靶病變血運重建（TLR）、腦卒中。②次要結局指標：出血事件和不良反應等。
1.1.5 排除標準
①有嚴重心腦血管疾病、嚴重呼吸系統疾病、肝、腎器官功能障礙者；②無可用數據或數據明顯錯誤；③隨訪時間 < 6個月；④對重復發表的文獻，僅納入隨訪時間最長且數據最完整者。
1.2 文獻檢索
計算機檢索The Cochrane Library（2014年第2期）、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，檢索時限均為從建庫至2014年2月。采用自由詞和主題詞相結合的方式檢索文獻。中文檢索詞包括阿司匹林、阿司匹靈、阿斯匹林、乙酰水楊酸、氯吡格雷、波立維、硫酸氫氯吡格雷片、西洛他唑、冠狀動脈心臟病、冠心病、冠狀動脈內介入手術、冠脈介入術和隨機對照試驗；英文檢索詞包括triple antiplatelet therapy、dual antiplatelet therapy、TAT、DAT、Aspirin、clopidogrel、cilostazol、coronary disease、coronary diseases、disease coronary、coronary heart disease、heart disease、coronary、stents、stent、drug-eluting stents、bare metal stent、percutaneous coronary intervention和randomized controlled trial。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框1 PubMed檢索策略
triple antiplatelet therapy OR dual antiplatelet therapy OR TAT OR DAT OR Aspirin OR clopidogrel OR cilostazol coronary OR stents OR stent OR drug-eluting OR stents OR “bare metal stent” OR “percutaneous coronary intervention” coronary disease OR coronary diseases OR coronary heart disease OR heart disease “Randomized Controlled Trial”[Publication Type] “Randomized Controlled Trial as Topic”[MeSH] “Controlled Clinical Trial”[Publication Type] “Controlled Clinical Trial as topic”[MeSH] random* #1 AND #2 AND #3 AND(#4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8)
1.3 文獻篩選、資料提取與方法學質量評價
由2位研究員按照納入與排除標準獨立篩選文獻和提取資料，如遇分歧，通過討論解決。資料提取內容主要包括：①一般資料：題目、第一作者姓名、發表日期和文獻來源等；②研究對象特征：年齡、性別、干預措施等；③結局指標：心腦血管事件（MACCE）、出血事件和主要不良反應。缺乏的資料通過電話或信件等方式與原作者聯系予以補充，以保證相關信息的完整性。
納入研究的方法學質量評價參照Cochrane Handbook 5.1.0進行。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。納入研究結果間的異質性采用用χ2檢驗進行分析。如各研究結果間無統計學異質性（I2≤50%，P≥0.1），采用固定效應模型進行Meta分析；如各研究結果間存在統計學異質性（I2 > 50%，P < 0.1），則分析其異質性來源，根據可能導致異質性的因素進行亞組分析。若未找到明顯的異質性來源或亞組內各研究結果間仍存在明顯的統計學異質性時，謹慎采用隨機效應模型合并效應量。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻368篇，通過逐層篩選，最終納入15個RCT [10-24]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 心腦血管事件（MACCE）
共納入15個研究[10-24]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，TAT組心腦血管事件發生率低于DAT組，其差異有統計學意義[OR=0.50，95%CI（0.39，0.65），P < 0.000 01]（圖 2）。
圖2
兩組心腦血管事件發生率比較的Meta分析
2.3.2 心源性死亡
共納入13個研究[10-20, 22, 23]。固定效應模型Meta分析結果顯示，TAT組心源性死亡發生率低于DAT組，其差異有統計學意義[OR=0.53，95%CI（0.33，0.84），P=0.007]（圖 3）。
圖3
兩組心源性死亡發生率比較的Meta分
2.3.3 支架內血栓形成
共納入9個研究[10, 12, 14-18, 20, 23]。固定效應模型Meta分析結果顯示，TAT組支架內血栓發生率低于DAT組，其差異有統計學意義[OR=0.52，95%CI（0.27，0.99），P=0.05]（圖 4）。
圖4
兩組支架內血栓形成比較的Meta分析
2.3.4 非致死性心肌梗死
共納入13個研究[10-12, 14-20, 22-24]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[OR=0.72，95%CI（0.47，1.10），P=0.13]（圖 5）。
圖5
兩組非致死性心肌梗死發生率比較的Meta分析
2.3.5 靶血管重建
共納入11個研究[11-15, 17-20, 22, 23]。固定效應模型Meta分析結果顯示，TAT組靶血管重建率低于DAT組，其差異有統計學意義[OR=0.63，95%CI（0.51，0.76），P < 0.000 01]（圖 6）。
圖6
兩組靶血管重建發生率比較的Meta分析
共納入7個研究[10, 14, 16, 18, 20, 21, 24]。隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組間差異有統計學意義[OR=0.44，95%CI（0.28，0.70），P=0.000 6]，TAT組的靶病變重建率低于DAT組（圖 7）。
圖7
兩組靶病變重建率比較的Meta分析
2.3.7 腦卒中
共納入9個研究[10-13, 16, 17, 19, 22, 24]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[OR=0.66，95%CI（0.38，1.16），P=0.15]（圖 8）。
圖8
兩組腦卒中發生率比較的Meta分析
2.3.8 出血
共納入10個研究[12-20, 23]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[OR=1.03，95%CI（0.74，1.44），P=0.85]（圖 9）。
圖9
兩組出血事件發生率比較的Meta分析
2.3.9 藥物相關性不良反應
安全性評價的Meta分析結果顯示，在血小板減少、白細胞減少、肝功損害等指標上，TAT組的發生率與DAT組比較，差異無統計學意義；而在胃腸道反應、心悸、頭痛和皮疹方面DAT組優于TAT組（P < 0.05），尚未見因頭痛、心悸等停藥的病例（表 3）。這些結果顯示三聯抗凝治療并未增加嚴重不良反應發生率。
表3
藥物相關性不良反應的Meta分析結果匯總
3 討論
PCI治療冠心病的療效已被眾多研究證實。然而，嚴重并發癥仍是PCI術后的重要臨床問題。有研究[25]表明，輔助應用抗血小板藥物可降低支架內血栓形成，提高PCI成功率。與DAT比較，TAT再狹窄率更低[26, 27]。本次Meta分析共納入15個RCT，6 980例冠心病患者。Meta分析結果顯示：在心源性死亡、非致死性心肌梗死、支架內血栓形成、靶血管血運重建（TVR）、靶病變血運重建（TLR）、腦卒中等心腦血管事件（MACCE）的發生率方面，TAT組均優于DAT組。而兩組出血事件發生率差異無統計學意義，提示TAT不會增加患者的出血風險。此外，兩組不良反應如血小板減少、白細胞減少、肝功損害等發生率無統計學差異。
經皮腔內冠狀動脈成形術（PTCA）被認為是治療冠心病安全、高效的方法，在臨床上得到廣泛使用。但血管再狹窄是PCI術后的主要危險，支架內血栓形成和動脈粥樣硬化性血栓形成的關鍵原因是PCI術后的血小板活化和聚集[28, 29]，所以抗血小板治療藥物在PCI術后被常規應用。阿司匹林聯合氯吡格雷用于冠心病治療取得了較好的療效[30, 31]，但并非所有患者均可從中獲益[32]。最近，有臨床試驗證明，聯合抗血小板治療可以減少血小板的激活和聚集，從而降低患者缺血性事件的發生率[32, 33]。西洛他唑是一種磷酸二酯酶抑制劑，通過抑制血小板細胞內磷酸二酯酶活性，使環磷酸腺苷的濃度增高，西洛他唑對二磷酸腺苷、膠原、花生四烯酸和腎上腺素誘導的一次聚集和二次聚集均有抑制作用[34]，從而減少了血栓等心血管事件的發生。此外，西洛他唑還可抑制內皮細胞血小板衍生生長因子的產生，擴張動脈血管床，增加細胞內一氧化氮的生成，減少新生內膜的增生和重構，減少支架術后再狹窄[35, 36]。西洛他唑的上述特點減少了缺血性心臟事件的發生率。
本系統評價更新了先前的Meta分析，與Wang等[37]和Umesh等[38]的研究相比，本次系統評價納入了最近的英文文獻，樣本量較大。與Umesh等[38]的研究結果相比，本次Meta分析的結果與之一致；而與Wang等[37]的研究相比，本Meta分析更側重于對安全性指標的評價。
本研究的局限性：①各研究在藥物劑量及隨訪時間上有一定差異；②患者植入支架的型號、材質不同，可能對研究結果有一定的影響；③ Meta分析中部分指標的樣本量偏小；④納入的15個RCT中，5個[12-14, 16, 22]未報告具體的隨機方法，11個[10, 11, 17, 20]未報告分配隱藏的實施情況，7個[11-14, 22-24]未報告盲法，2個[15, 19]未實施盲法，其均可能影響結果的可靠性。
總之，冠心病PCI術后三聯抗血小板治療的療效優于雙聯抗血小板治療，且不會增加患者的出血率及藥物相關不良反應。但受納入研究及病例數較少等限制，上述結論仍需開展更多高質量的研究予以驗證。
