引用本文： 李萃萃, 王應強, 李幼平, 李向蓮. 高強度聚焦超聲治療胰腺癌有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(11): 1332-1342. doi: 10.7507/1672-2531.20140216 復制
胰腺癌是胰腺常見的腫瘤，其惡性程度極高，全球每年新發胰腺癌病例約18.5萬人[1-2]。手術切除是可能治療胰腺癌的主要手段，但僅10%～15%的患者有手術機會[3]。因此放化療為主的綜合治療是喪失手術機會的胰腺癌患者的主要治療方法，但放化療對胰腺癌疼痛緩解和生存期延長作用仍有限。高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）在聚焦部位聚集強大能量，使局部組織內溫度瞬間上升到65℃以上，導致組織蛋白質變性及組織細胞凝固性壞死，周圍組織及超聲波通過的組織則無損傷，從而達到定向治療病變的目的，也稱為無創性超聲切除[4]。目前，HIFU主要適用于治療組織器官的惡性與良性實體腫瘤，包括肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、骨肉瘤等。目前，臨床推廣HIFU聯合放療或化療治療胰腺癌的綜合治療方法，但其單獨和與其他方法聯合治療胰腺癌的安全性和有效性尚無統一結論。本研究旨在全面評價HIFU治療胰腺癌的安全性和有效性，為政府決策、業者使用和患者選擇提供決策依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）或非隨機對照試驗（CCT）。
1.1.2 研究對象
經組織病理學或細胞學、影像學（如B超、CT、MIR檢查）確診為胰腺癌的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：單用HIFU，或聯合化療或放療。對照組：化療或放療。
1.1.4 結局指標
有效性：① 6個月生存率、12個月生存率；②總有效率=完全緩解（CR）+部分緩解（PR）；③臨床受益率；安全性：不良反應，如白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白下降、肝腎功能損害、胃腸道反應和惡心嘔吐等。根據WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性反應分度標準分為0～Ⅳ級，其中Ⅲ～Ⅳ級為嚴重不良反應[5]。完全緩解（CR）：腫瘤完全消失 > 1月；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小≥50%，其他病變無增大，持續 > 1月；病變穩定（SD）：病變兩徑乘積縮小 < 50%，增大 < 25%，持續 > 1月；病變進展（PD）：病變兩徑乘積增大≥25% [6]。臨床受益率[7]：①疼痛程度減輕≥50%并持續≥4周；②止痛藥用量減少≥50%且持續≥4周；③ Karnofsky評分（體力狀況改善）增加≥20%且持續≥4周；④體重增加7%；有效：至少符合上述一項，且其他指標穩定；穩定：全面指標均穩定；無效：上述任意一項無效。
1.1.5 排除標準
無法獲得全文或無基線數據的研究或將聚焦超聲作為基礎治療，比較其他干預措施療效和安全的臨床研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2013年11期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，納入HIFU治療胰腺癌的RCT和CCT，檢索時限均為從建庫至2013年11月。同時補充檢索納入研究的參考文獻。檢索詞包括：高強度聚焦超聲、胰腺癌、胰腺腫瘤、pancreatic cancer、pancreatic tumor、ultrasound therapy、high intensity focused ultrasound。以PubMed為例，其檢索策略見框1。
框1 PubMed檢索策略
chronic obstructive pulmonary disease #1（（（（（（“pancreatic adenocarcinoma” [Text Word]） OR “pancreatic cancer”[Text Word]）OR “pancreatic cancer” [Title/Abstract]）OR “pancreatic tumor” [Text Word]）OR “pancreatic tumor” [Title/Abstract]）OR “pancreatic neoplasms” [Text Word]） OR “pancreatic neoplasms” [Title/Abstract] #2（（（（（（（（“high intensity focused ultrasound ablation” [MeSH Terms]）OR “high intensity focused ultrasound” [Text Word]）OR “high intensity focused ultrasound” [Title/Abstract]）OR “focused ultrasound” [Text Word]）OR “focused ultrasound”
[Title/Abstract]）OR “haifu” [Text Word]）OR “hifu”
[Text Word]）OR “ultrasound therapy” [Title/Abstract]）OR “ultrasound therapy” [Text Word] #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者獨立按納入與排除標準篩選文獻、提取資料，并交叉核對：首先閱讀標題和摘要，如符合納入標準，則進一步閱讀全文，確定是否最終納入。如遇分歧，則由第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。按照事先制定好的數據提取表提取資料，提取內容主要包括：第一作者、發表時間、研究設計類型和質量評價的關鍵要素、患者基本情況（性別、年齡等）、試驗組與對照組納入例數及相關結局指標。
由2名評價員按Cochrane系統評價員手冊5.0版推薦的質量評價標準評價納入研究的方法學質量[8]。由于評價RCT和觀察性研究質量的工具較多，但缺乏評價CCT的質量工具，故本文采用相同的工具——Cochrane系統評價手冊5.0版推薦的質量評價標準評價RCT和CCT，盡管6個評價條目不一定全部適用于CCT，但仍較真實地反映了RCT和CCT的質量差異。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.0軟件制作Meta分析。采用GRADEpro 3.2.2軟件評價Meta分析結局指標的證據質量[9]。二分類變量采用相對危險度（RR）作為療效分析統計量，并計算其95%可信區間（CI）。采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。納入研究結果若存在明顯臨床和統計學異質性時，僅采用描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻812篇，經逐層篩選后，最終納入23個研究[10-32]（1 157例患者），包括19個RCT（893例）和4個CCT（264例）。所有研究均報告了有效性指標，其中14個研究報告安全性指標。文獻篩選流程及結果見表 1。
表1
納入研究按干預措施分類
2.2 納入研究的基本特征
2.2.1 按干預措施分類
如表 1所示，HIFU組按干預措施的不同可分10組，以其文獻/研究例數從多到少依次為三維適形放療（3D-CRT，其中1個研究有2個對照組）5篇（71.9%）、聯合吉西他濱（GEM）5篇（9.4%）、吉西他濱和順鉑（GEM+DDP，其中1篇文獻有2個對照組）4篇（9.4%）、吉西他濱和5氟尿嘧啶（GEM+5FU）3篇（6.3%）、單獨吉西他濱、伽馬刀、吉西他濱聯合順鉑及干擾素、5氟尿嘧啶聯合卡鉑、支持療法、雙氟他濱各1篇（3.1%）。本文統計分析文獻數N > 3，研究例數n > 100的前4組干預措施，對N < 3，n < 100的6組研究僅進行描述性分析。
2.2.2 納入研究的基本特征
如表 2所示，納入23個研究的23個指標主要包括患者客觀信息和主觀信息指標。患者客觀信息指標有7類共19項。其中年齡2項，患者≥60歲和45～59歲；性別1項，男女比 > 1；分期3項，Ⅳ期 > Ⅲ期 > Ⅱ期，提示HIFU多適用于終末期胰腺癌患者；位置5項，胰頭 > 體尾 > 體=尾 > 全胰癌；直徑2項，4～10 cm > 3～10 cm，納入研究均未準確報道腫瘤直徑范圍，提示今后應按腫瘤直徑統一標準劃分和報告，以利更好的總結規律；合并癥2項，僅3個研究報告黃疸2例、肝轉移2例；病理類型4項，信息不全，無法定量分析。
表2
納入研究的基本特征*
主觀信息指標有2類共4項，包括KFS評分2項，≥60分多于50～59分；預計生存期2項， > 3月多于1～2月，提示HIFU治療胰腺癌滿足KFS評分≥60分及預計生存期 > 3月條件才更有治療意義。
2.3 納入研究的質量評價
結果見表 3。納入的19個RCT中僅3個（13.0%）報告隨機方法，余均未具體說明隨機方法、分配隱藏和盲法；所有研究均報告無失訪，故未進行意向性分析；所有研究均未說明結局指標為預先確定。4個CCT均未使用隨機方法、盲法等，故均存在各種偏倚的高度風險。
表3
納入研究的方法學質量評價結果
圖1
文獻篩選流程及結果
2.4 有效性
23個研究中6個（26.1%）報告了6個月生存率，7個（30.4%）報告了12個月生存率，21個（91.3%）報告了總有效率，17個（73.9%）報告了臨床受益率（表 4）。有效性綜合評價結果見表 5。
表4
納入研究的臨床有效性評價指標
表5
納入研究的有效性綜合評價
HIFU+3D-CRT vs.3D-CRT：5個研究比較HIFU聯合三維適形放療與單獨三維適形放療治療胰腺癌的有效性，1個研究報告6個月生存率和12個月生存率，5個研究報告有效率，4個研究報告臨床受益率。Meta分析結果顯示HIFU聯合3D-CRT治療胰腺癌的有效率及臨床受益率均高于3D-CRT，其差異均有統計學意義（P < 0.05）。NNT僅6月生存率 > 6，該指標效果較差，但不排除小樣本量引起偏倚。其他3個指標NNT≤6。
HIFU+GEM vs.GEM：5個研究報告了6個月生存率、12個月生存率、有效率和臨床受益率。Meta分析結果顯示，HIFU聯合吉西他濱有效率高于單用吉西他濱，其差異均有統計學意義（P < 0.05）。
HIFU+GEM+DDP vs.GEM+DDP（GP）：4個研究僅報告有效率和臨床受益率2個指標。Meta分析結果顯示，HIFU聯合吉西他濱及順鉑（GP組）有效率和臨床受益率高于單用GP組，其差異均有統計學意義（P < 0.05）。
HIFU+GEM+5FU vs.GEM+5FU（GF）：3個研究僅報告有效率和臨床受益率2個指標，研究數分別為3和2。Meta分析結果顯示，HIFU聯合吉西他濱及5氟尿嘧啶（GF組）有效率和臨床受益率高于單用GF組，其差異均有統計學意義（P < 0.05）。
表 1干預措施比較⑤～⑩均只納入1個研究，僅干預措施比較⑤HIFU組的有效率較吉西他濱組低2.6%，其余均顯示HIFU組6個月生存率和12個月生存率（23.8%、5.7%～44.7%）、有效率（2.8%～33.2%）和臨床受益率（4.2%～51.4%）均高于對照組。
2.5 安全性
14個研究（60.9%）報告了不良反應，包括血液系統、消化系統、皮膚和皮下組織、癥狀與體征、循環系統和神經系統6個方面。其中白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、消化道反應、肝腎功能損害及惡心嘔吐這6個指標文獻報告量均 > 5個，按WHO不良反應分級標準描述結果，均屬于血液和消化系統疾病（表 6）。安全性綜合評價結果見表 7。
表6
納入研究的不良反應發生情況
表7
安全性綜合評價結果*
HIFU+3D-CRT vs.3D-CRT：2個研究報道了白細胞減少率、血小板減少率、血紅蛋白減少率、消化道反應率、肝腎功能損害率5個指標。Meta分析結果顯示，HIFU聯合三維適形放療治療胰腺癌引起的不良反應發生率與單獨三維適形放療比較，其差異均無統計學意義（P > 0.05）（GRADE證據質量：極低至中等）。
HIFU+GEM vs.GEM：僅1個研究報道了白細胞減少率、消化道反應率、肝腎功能損害率3個指標，由于納入研究樣本量的限制，尚未發現兩組不良反應發生率的差異有統計學意義（GRADE證據質量：極低）。
HIFU+GEM+DDP vs.GEM+DDP（GP）：2個研究報道了白細胞減少率、血小板減少率、血紅蛋白減少率、惡心嘔吐發生率4個指標。Meta分析結果顯示，HIFU聯合吉西他濱和順鉑治療胰腺癌引起的不良反應發生率與吉西他濱和順鉑組（GP組）比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）（GRADE證據質量：極低至中等）。
除以上6個指標外，納入研究還描述了貧血（6.2%）、腹部其他反應（1.6%）、轉氨酶升高（12.0%）、皮膚損傷（1.6%）、粘膜炎（7.8%）、發熱（6.2%）、靜脈炎（9.9%）、體位性低血壓（7.8%）、周圍神經病變（9.9%）9個不良反應指標發生例數（表 8）。HIFU相關的不良反應主要是皮膚損傷（1.6%）和發熱（6.2%）；化療、放療、伽瑪刀及支持療法相關不良反應主要是骨髓抑制、胃腸道反應及肝功能損害。納入研究試驗組和對照組間不良反應發生差異并無統計學意義，提示HIFU聯合治療組并未增加不良反應，安全性較好。
表8
納入研究報道不良反應發生情況（例，%）
3 討論
3.1 有效性與安全性指標的合理性和判斷
本研究納入的有效性指標包括生存率、總有效率和臨床受益率，所納入研究樣本量均較小，隨訪時間不同（僅5個研究報告了隨訪時間），但無遠期隨訪結果。生存率指標報告率最低，總有效報告率最好，且均采用統一、規范的臨床療效評價標準。有8個研究（8/17，47.1%）按評價標準報告臨床受益率。目前，國內大多數醫生尚不具備設計實施高質量RCT的方法學基礎，尚需在周密頂層設計，統籌規劃下，經統一培訓合格后，再開展高質量、大樣本、有遠期隨訪結果的多中心RCT，并采用嚴格的臨床療效評價標準報告結果。
安全性的報告率較有效性差（14/23，60.9%）。僅3個研究（21.4%）按WHO不良反應分級標準描述結果。0～Ⅳ級分級標準的指標包括白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、消化道反應、肝腎功能損害及惡心嘔吐6個指標。有研究提示該6個指標多因放、化療產生，與HIFU組聯用后，發生Ⅲ～Ⅳ級嚴重不良反應較少。可能因HIFU利用焦點上超聲產生的高溫使靶區內腫瘤組織發生凝固性壞死，局部微血管和毛血管的破壞，抑制放療對正常組織所造成的亞致死損傷，減輕放療損傷[7]。
3.2 不同方法比較的安全性和有效性
Meta分析結果顯示，HIFU組治療胰腺癌有效性較好。HIFU聯合三維適形放療（①組）4個有效性指標均有報告，有效率和臨床受益率為中等證據質量，6月生存率和12月生存率均為極低證據質量；HIFU聯合化療包括聯合1種藥物吉西他濱（GEM②組），4個指標均報告且均為中等證據質量；聯合2種藥物：GEM+順鉑（③組），GEM+5氟尿嘧啶（④組），均報告有效率和臨床受益率2個指標，且為中等證據質量。
不良反應指標報告率為① > ③ > ②組；NNH絕對值為① > ③ > ②組；不良反應嚴重程度從重到輕排序為③ > ① > ②組；不排除②組漏報或小樣本偏倚的可能。報告不良反應文獻數量較少，樣本量小，綜合以上標準，不同方法治療胰腺癌的安全性從輕到重順序為② > ① > ③或① > ③ > ②。
綜合結果：HIFU聯合放、化療治療胰腺癌的有效性從大到小依次是② > ① > ③ > ④組，推斷不同方法比較的安全性和有效性從大到小可能為② > ① > ③ > ④組。
3.3 研究設計、過程實施及報告質量對結局的影響
本研究納入的文獻的設計質量較低，實施和報告質量較差。16個RCT研究僅提及“隨機”字樣，但并未描述隨機序列產生的方法，也未具體說明分配隱藏方案及是否采用盲法；而CCT由于均未使用隨機、盲法等，故均存在各種偏倚的高度風險。納入研究質量普遍較低提示急需加強對研究者臨床試驗設計和實施方面的培訓，鼓勵預注冊，強化實施前的倫理和方法學把關及全程質控，提高臨床研究質量和檢驗效能。
3.4 本研究的局限性
本研究雖采用系統的檢索策略，但無法獲取增刊和部分灰色文獻，不排除存在潛在的發表偏倚。國內臨床證據等級偏低，缺乏高質量、標準化的RCT，可能影響研究的可信度。因HIFU為我國全自主知識產權大型醫療設備，故本文檢獲的納入文獻均為中文，可能影響結果的外推性。
綜上所述，HIFU聯合放化療治療胰腺癌的6個月和12個月生存率、總有效率和臨床受益率均高于單獨三維適形放療、吉西他濱、吉西他濱+順鉑、吉西他濱+5氟尿嘧啶。HIFU組的不良反應發生率與對照組相當，但0～Ⅳ級不良反應合并效應趨向利于HIFU組，提示HIFU可減輕放化療引起的不良反應。本研究納入文獻的證據質量較低，可能在一定程度上影響了結果的可靠性。目前，尚需規范和統一胰腺癌的診斷及判效標準，提高臨床研究設計和實施質量，為聚焦超聲的臨床應用生產高質量證據。
胰腺癌是胰腺常見的腫瘤，其惡性程度極高，全球每年新發胰腺癌病例約18.5萬人[1-2]。手術切除是可能治療胰腺癌的主要手段，但僅10%～15%的患者有手術機會[3]。因此放化療為主的綜合治療是喪失手術機會的胰腺癌患者的主要治療方法，但放化療對胰腺癌疼痛緩解和生存期延長作用仍有限。高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）在聚焦部位聚集強大能量，使局部組織內溫度瞬間上升到65℃以上，導致組織蛋白質變性及組織細胞凝固性壞死，周圍組織及超聲波通過的組織則無損傷，從而達到定向治療病變的目的，也稱為無創性超聲切除[4]。目前，HIFU主要適用于治療組織器官的惡性與良性實體腫瘤，包括肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、骨肉瘤等。目前，臨床推廣HIFU聯合放療或化療治療胰腺癌的綜合治療方法，但其單獨和與其他方法聯合治療胰腺癌的安全性和有效性尚無統一結論。本研究旨在全面評價HIFU治療胰腺癌的安全性和有效性，為政府決策、業者使用和患者選擇提供決策依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）或非隨機對照試驗（CCT）。
1.1.2 研究對象
經組織病理學或細胞學、影像學（如B超、CT、MIR檢查）確診為胰腺癌的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：單用HIFU，或聯合化療或放療。對照組：化療或放療。
1.1.4 結局指標
有效性：① 6個月生存率、12個月生存率；②總有效率=完全緩解（CR）+部分緩解（PR）；③臨床受益率；安全性：不良反應，如白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白下降、肝腎功能損害、胃腸道反應和惡心嘔吐等。根據WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性反應分度標準分為0～Ⅳ級，其中Ⅲ～Ⅳ級為嚴重不良反應[5]。完全緩解（CR）：腫瘤完全消失 > 1月；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小≥50%，其他病變無增大，持續 > 1月；病變穩定（SD）：病變兩徑乘積縮小 < 50%，增大 < 25%，持續 > 1月；病變進展（PD）：病變兩徑乘積增大≥25% [6]。臨床受益率[7]：①疼痛程度減輕≥50%并持續≥4周；②止痛藥用量減少≥50%且持續≥4周；③ Karnofsky評分（體力狀況改善）增加≥20%且持續≥4周；④體重增加7%；有效：至少符合上述一項，且其他指標穩定；穩定：全面指標均穩定；無效：上述任意一項無效。
1.1.5 排除標準
無法獲得全文或無基線數據的研究或將聚焦超聲作為基礎治療，比較其他干預措施療效和安全的臨床研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2013年11期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，納入HIFU治療胰腺癌的RCT和CCT，檢索時限均為從建庫至2013年11月。同時補充檢索納入研究的參考文獻。檢索詞包括：高強度聚焦超聲、胰腺癌、胰腺腫瘤、pancreatic cancer、pancreatic tumor、ultrasound therapy、high intensity focused ultrasound。以PubMed為例，其檢索策略見框1。
框1 PubMed檢索策略
chronic obstructive pulmonary disease #1（（（（（（“pancreatic adenocarcinoma” [Text Word]） OR “pancreatic cancer”[Text Word]）OR “pancreatic cancer” [Title/Abstract]）OR “pancreatic tumor” [Text Word]）OR “pancreatic tumor” [Title/Abstract]）OR “pancreatic neoplasms” [Text Word]） OR “pancreatic neoplasms” [Title/Abstract] #2（（（（（（（（“high intensity focused ultrasound ablation” [MeSH Terms]）OR “high intensity focused ultrasound” [Text Word]）OR “high intensity focused ultrasound” [Title/Abstract]）OR “focused ultrasound” [Text Word]）OR “focused ultrasound”
[Title/Abstract]）OR “haifu” [Text Word]）OR “hifu”
[Text Word]）OR “ultrasound therapy” [Title/Abstract]）OR “ultrasound therapy” [Text Word] #3 #1 AND #2
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者獨立按納入與排除標準篩選文獻、提取資料，并交叉核對：首先閱讀標題和摘要，如符合納入標準，則進一步閱讀全文，確定是否最終納入。如遇分歧，則由第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。按照事先制定好的數據提取表提取資料，提取內容主要包括：第一作者、發表時間、研究設計類型和質量評價的關鍵要素、患者基本情況（性別、年齡等）、試驗組與對照組納入例數及相關結局指標。
由2名評價員按Cochrane系統評價員手冊5.0版推薦的質量評價標準評價納入研究的方法學質量[8]。由于評價RCT和觀察性研究質量的工具較多，但缺乏評價CCT的質量工具，故本文采用相同的工具——Cochrane系統評價手冊5.0版推薦的質量評價標準評價RCT和CCT，盡管6個評價條目不一定全部適用于CCT，但仍較真實地反映了RCT和CCT的質量差異。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.0軟件制作Meta分析。采用GRADEpro 3.2.2軟件評價Meta分析結局指標的證據質量[9]。二分類變量采用相對危險度（RR）作為療效分析統計量，并計算其95%可信區間（CI）。采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。納入研究結果若存在明顯臨床和統計學異質性時，僅采用描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻812篇，經逐層篩選后，最終納入23個研究[10-32]（1 157例患者），包括19個RCT（893例）和4個CCT（264例）。所有研究均報告了有效性指標，其中14個研究報告安全性指標。文獻篩選流程及結果見表 1。
表1
納入研究按干預措施分類
2.2 納入研究的基本特征
2.2.1 按干預措施分類
如表 1所示，HIFU組按干預措施的不同可分10組，以其文獻/研究例數從多到少依次為三維適形放療（3D-CRT，其中1個研究有2個對照組）5篇（71.9%）、聯合吉西他濱（GEM）5篇（9.4%）、吉西他濱和順鉑（GEM+DDP，其中1篇文獻有2個對照組）4篇（9.4%）、吉西他濱和5氟尿嘧啶（GEM+5FU）3篇（6.3%）、單獨吉西他濱、伽馬刀、吉西他濱聯合順鉑及干擾素、5氟尿嘧啶聯合卡鉑、支持療法、雙氟他濱各1篇（3.1%）。本文統計分析文獻數N > 3，研究例數n > 100的前4組干預措施，對N < 3，n < 100的6組研究僅進行描述性分析。
2.2.2 納入研究的基本特征
如表 2所示，納入23個研究的23個指標主要包括患者客觀信息和主觀信息指標。患者客觀信息指標有7類共19項。其中年齡2項，患者≥60歲和45～59歲；性別1項，男女比 > 1；分期3項，Ⅳ期 > Ⅲ期 > Ⅱ期，提示HIFU多適用于終末期胰腺癌患者；位置5項，胰頭 > 體尾 > 體=尾 > 全胰癌；直徑2項，4～10 cm > 3～10 cm，納入研究均未準確報道腫瘤直徑范圍，提示今后應按腫瘤直徑統一標準劃分和報告，以利更好的總結規律；合并癥2項，僅3個研究報告黃疸2例、肝轉移2例；病理類型4項，信息不全，無法定量分析。
表2
納入研究的基本特征*
主觀信息指標有2類共4項，包括KFS評分2項，≥60分多于50～59分；預計生存期2項， > 3月多于1～2月，提示HIFU治療胰腺癌滿足KFS評分≥60分及預計生存期 > 3月條件才更有治療意義。
2.3 納入研究的質量評價
結果見表 3。納入的19個RCT中僅3個（13.0%）報告隨機方法，余均未具體說明隨機方法、分配隱藏和盲法；所有研究均報告無失訪，故未進行意向性分析；所有研究均未說明結局指標為預先確定。4個CCT均未使用隨機方法、盲法等，故均存在各種偏倚的高度風險。
表3
納入研究的方法學質量評價結果
圖1
文獻篩選流程及結果
2.4 有效性
23個研究中6個（26.1%）報告了6個月生存率，7個（30.4%）報告了12個月生存率，21個（91.3%）報告了總有效率，17個（73.9%）報告了臨床受益率（表 4）。有效性綜合評價結果見表 5。
表4
納入研究的臨床有效性評價指標
表5
納入研究的有效性綜合評價
HIFU+3D-CRT vs.3D-CRT：5個研究比較HIFU聯合三維適形放療與單獨三維適形放療治療胰腺癌的有效性，1個研究報告6個月生存率和12個月生存率，5個研究報告有效率，4個研究報告臨床受益率。Meta分析結果顯示HIFU聯合3D-CRT治療胰腺癌的有效率及臨床受益率均高于3D-CRT，其差異均有統計學意義（P < 0.05）。NNT僅6月生存率 > 6，該指標效果較差，但不排除小樣本量引起偏倚。其他3個指標NNT≤6。
HIFU+GEM vs.GEM：5個研究報告了6個月生存率、12個月生存率、有效率和臨床受益率。Meta分析結果顯示，HIFU聯合吉西他濱有效率高于單用吉西他濱，其差異均有統計學意義（P < 0.05）。
HIFU+GEM+DDP vs.GEM+DDP（GP）：4個研究僅報告有效率和臨床受益率2個指標。Meta分析結果顯示，HIFU聯合吉西他濱及順鉑（GP組）有效率和臨床受益率高于單用GP組，其差異均有統計學意義（P < 0.05）。
HIFU+GEM+5FU vs.GEM+5FU（GF）：3個研究僅報告有效率和臨床受益率2個指標，研究數分別為3和2。Meta分析結果顯示，HIFU聯合吉西他濱及5氟尿嘧啶（GF組）有效率和臨床受益率高于單用GF組，其差異均有統計學意義（P < 0.05）。
表 1干預措施比較⑤～⑩均只納入1個研究，僅干預措施比較⑤HIFU組的有效率較吉西他濱組低2.6%，其余均顯示HIFU組6個月生存率和12個月生存率（23.8%、5.7%～44.7%）、有效率（2.8%～33.2%）和臨床受益率（4.2%～51.4%）均高于對照組。
2.5 安全性
14個研究（60.9%）報告了不良反應，包括血液系統、消化系統、皮膚和皮下組織、癥狀與體征、循環系統和神經系統6個方面。其中白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、消化道反應、肝腎功能損害及惡心嘔吐這6個指標文獻報告量均 > 5個，按WHO不良反應分級標準描述結果，均屬于血液和消化系統疾病（表 6）。安全性綜合評價結果見表 7。
表6
納入研究的不良反應發生情況
表7
安全性綜合評價結果*
HIFU+3D-CRT vs.3D-CRT：2個研究報道了白細胞減少率、血小板減少率、血紅蛋白減少率、消化道反應率、肝腎功能損害率5個指標。Meta分析結果顯示，HIFU聯合三維適形放療治療胰腺癌引起的不良反應發生率與單獨三維適形放療比較，其差異均無統計學意義（P > 0.05）（GRADE證據質量：極低至中等）。
HIFU+GEM vs.GEM：僅1個研究報道了白細胞減少率、消化道反應率、肝腎功能損害率3個指標，由于納入研究樣本量的限制，尚未發現兩組不良反應發生率的差異有統計學意義（GRADE證據質量：極低）。
HIFU+GEM+DDP vs.GEM+DDP（GP）：2個研究報道了白細胞減少率、血小板減少率、血紅蛋白減少率、惡心嘔吐發生率4個指標。Meta分析結果顯示，HIFU聯合吉西他濱和順鉑治療胰腺癌引起的不良反應發生率與吉西他濱和順鉑組（GP組）比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）（GRADE證據質量：極低至中等）。
除以上6個指標外，納入研究還描述了貧血（6.2%）、腹部其他反應（1.6%）、轉氨酶升高（12.0%）、皮膚損傷（1.6%）、粘膜炎（7.8%）、發熱（6.2%）、靜脈炎（9.9%）、體位性低血壓（7.8%）、周圍神經病變（9.9%）9個不良反應指標發生例數（表 8）。HIFU相關的不良反應主要是皮膚損傷（1.6%）和發熱（6.2%）；化療、放療、伽瑪刀及支持療法相關不良反應主要是骨髓抑制、胃腸道反應及肝功能損害。納入研究試驗組和對照組間不良反應發生差異并無統計學意義，提示HIFU聯合治療組并未增加不良反應，安全性較好。
表8
納入研究報道不良反應發生情況（例，%）
3 討論
3.1 有效性與安全性指標的合理性和判斷
本研究納入的有效性指標包括生存率、總有效率和臨床受益率，所納入研究樣本量均較小，隨訪時間不同（僅5個研究報告了隨訪時間），但無遠期隨訪結果。生存率指標報告率最低，總有效報告率最好，且均采用統一、規范的臨床療效評價標準。有8個研究（8/17，47.1%）按評價標準報告臨床受益率。目前，國內大多數醫生尚不具備設計實施高質量RCT的方法學基礎，尚需在周密頂層設計，統籌規劃下，經統一培訓合格后，再開展高質量、大樣本、有遠期隨訪結果的多中心RCT，并采用嚴格的臨床療效評價標準報告結果。
安全性的報告率較有效性差（14/23，60.9%）。僅3個研究（21.4%）按WHO不良反應分級標準描述結果。0～Ⅳ級分級標準的指標包括白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、消化道反應、肝腎功能損害及惡心嘔吐6個指標。有研究提示該6個指標多因放、化療產生，與HIFU組聯用后，發生Ⅲ～Ⅳ級嚴重不良反應較少。可能因HIFU利用焦點上超聲產生的高溫使靶區內腫瘤組織發生凝固性壞死，局部微血管和毛血管的破壞，抑制放療對正常組織所造成的亞致死損傷，減輕放療損傷[7]。
3.2 不同方法比較的安全性和有效性
Meta分析結果顯示，HIFU組治療胰腺癌有效性較好。HIFU聯合三維適形放療（①組）4個有效性指標均有報告，有效率和臨床受益率為中等證據質量，6月生存率和12月生存率均為極低證據質量；HIFU聯合化療包括聯合1種藥物吉西他濱（GEM②組），4個指標均報告且均為中等證據質量；聯合2種藥物：GEM+順鉑（③組），GEM+5氟尿嘧啶（④組），均報告有效率和臨床受益率2個指標，且為中等證據質量。
不良反應指標報告率為① > ③ > ②組；NNH絕對值為① > ③ > ②組；不良反應嚴重程度從重到輕排序為③ > ① > ②組；不排除②組漏報或小樣本偏倚的可能。報告不良反應文獻數量較少，樣本量小，綜合以上標準，不同方法治療胰腺癌的安全性從輕到重順序為② > ① > ③或① > ③ > ②。
綜合結果：HIFU聯合放、化療治療胰腺癌的有效性從大到小依次是② > ① > ③ > ④組，推斷不同方法比較的安全性和有效性從大到小可能為② > ① > ③ > ④組。
3.3 研究設計、過程實施及報告質量對結局的影響
本研究納入的文獻的設計質量較低，實施和報告質量較差。16個RCT研究僅提及“隨機”字樣，但并未描述隨機序列產生的方法，也未具體說明分配隱藏方案及是否采用盲法；而CCT由于均未使用隨機、盲法等，故均存在各種偏倚的高度風險。納入研究質量普遍較低提示急需加強對研究者臨床試驗設計和實施方面的培訓，鼓勵預注冊，強化實施前的倫理和方法學把關及全程質控，提高臨床研究質量和檢驗效能。
3.4 本研究的局限性
本研究雖采用系統的檢索策略，但無法獲取增刊和部分灰色文獻，不排除存在潛在的發表偏倚。國內臨床證據等級偏低，缺乏高質量、標準化的RCT，可能影響研究的可信度。因HIFU為我國全自主知識產權大型醫療設備，故本文檢獲的納入文獻均為中文，可能影響結果的外推性。
綜上所述，HIFU聯合放化療治療胰腺癌的6個月和12個月生存率、總有效率和臨床受益率均高于單獨三維適形放療、吉西他濱、吉西他濱+順鉑、吉西他濱+5氟尿嘧啶。HIFU組的不良反應發生率與對照組相當，但0～Ⅳ級不良反應合并效應趨向利于HIFU組，提示HIFU可減輕放化療引起的不良反應。本研究納入文獻的證據質量較低，可能在一定程度上影響了結果的可靠性。目前，尚需規范和統一胰腺癌的診斷及判效標準，提高臨床研究設計和實施質量，為聚焦超聲的臨床應用生產高質量證據。
