引用本文： 趙袆, 王敬東, 趙東明, 董雅夢, 高巖. 碳酸司維拉姆治療終末期腎臟病患者高磷血癥療效的隨機對照研究. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(11): 1293-1298. doi: 10.7507/1672-2531.20140210 復制
礦物質和骨異常（mineral and bone disorder，MBD）是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的常見并發癥之一[1]，是終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）患者高病死率的危險因素[2, 3]。高磷血癥在CKD-MBD的病理過程中起重要作用，是CKD-MBD的發病核心[4, 5]。高磷血癥可導致繼發性甲狀旁腺亢進、腎性骨病，且與心血管鈣化導致的發病率和死亡率增加相關[2, 6-8]。含鈣的磷結合劑是目前最常用的治療藥物，與非含鈣的磷結合劑相比，其引起鈣負荷增加，導致甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平降低，低轉運性骨病和血管鈣化[9]。因此，非含鈣磷結合劑應用更值得推薦。司維拉姆是非吸收性、不含鈣、不含金屬元素的磷結合劑，是最有發展潛力的磷結合劑之一。雖然中國碳酸司維拉姆的Ⅲ期臨床試驗已完成[10]，但碳酸司維拉姆應用于中國高磷血癥人群的數據較少，且缺乏有陽性對照的研究。本研究采用平行、隨機、對照、開放、劑量滴定的方法，旨在評價碳酸司維拉姆（Renvela，諾維樂）治療終末期腎臟病患者高磷血癥的有效性和安全性。
1 對象與方法
1.1 研究對象
1.1.1 納入標準
納入2013年7月～11月青島市市立醫院東院區終末期腎臟病高磷血癥患者，納入標準包括：①高磷血癥透析患者，病情穩定，規律透析6個月以上，入組前后透析方案保持不變。高磷血癥的診斷按照中華醫學會腎臟病學分會CKD-MBD診治指導[11]，透析前血磷水平≥1.78 mmol/L（5.5 mg/dL）。原使用碳酸鈣等磷結合劑者在兩周洗脫期結束時透析前血磷 > 1.78 mmol/L；校正血鈣濃度（mmol/L）=實測血鈣值+[4-血清白蛋白（g/dL）]×0.8。②年齡18～70歲，性別不限。③透析前血清磷酸鹽水平 > 1.78 mmol/L（5.5 mg/dL）。④透析前血iPTH≤1 000 pg/mL。⑤透析前校正的血清總鈣水平應保持在≤2.37 mmol/L。⑥自愿在試驗過程中保持飲食穩定。
1.1.2 排除標準
患嚴重胃腸動力疾病、未控制的糖尿病或高血壓；妊娠者。
1.2 研究設計
采用平行、隨機、對照、開放的試驗設計。采用隨機數字表法將符合納入標準的患者分為試驗組（碳酸司維拉姆組）和對照組（醋酸鈣組）。產生隨機序列和決定分配序列的人員不參與納入受試者，也不參與以后的試驗過程。本研究為開放性試驗，根據總體中個體的變異程度、相對誤差（取10%）、置信度（取95%）來估算樣本含量。
1.3 干預措施
對納入研究的患者，在為期2周的藥物洗脫期后，試驗組采用口服碳酸司維拉姆（800 mg/片，商品名Renvela，諾維樂，賽諾菲制藥有限公司），起始劑量為1片/次，tid，用餐時服用；對照組采用口服醋酸鈣（667 mg/片，含鈣167 mg，昆明邦宇制藥），起始劑量為1片/次，tid，用餐時服用，最大用量為3片/次，tid，最大含鈣量不超過1 500 mg。給藥期間每2周根據血清鈣磷水平調整藥物劑量，調整標準為：血磷 > 1.78 mmol/L，每2周增加1片/次；血磷為1.13～1.78 mmol/L時，維持原劑量；血磷 < 1.13 mmol/L時，如使用2片/次及以上者，則每2周減少1片/次；使用1片/次者，則停藥。整個療程8周，試驗期間停用所有磷酸鹽結合劑及影響磷吸收的藥物包括鋁制劑、鈣劑、維生素D及其衍生物等。研究期間不隨意改變治療方案，但允許研究者在受試者發生不良事件時根據病情調整藥物治療方案，合并其他疾病必須繼續服用的藥物可維持不變。
1.4 觀察指標
試驗期間觀察的指標包括：①一般生命指標：呼吸、體溫、血壓、心率、心電圖；②血液學指標：紅細胞比容、血紅蛋白、WBC、RBC和血小板計數；③血磷、血鈣、iPTH；④其他血生化指標（空腹檢查）：鈉、鉀、氯、二氧化碳結合力（CO2CP）（或實際碳酸氫鹽）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TB）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、白蛋白（Alb）、BUN、Scr、尿酸（UA）、血糖（FBG）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）。
有效性評價的主要指標為患者的血磷水平，次要指標包括鈣磷乘積、校正血鈣、血iPTH、血LDL-C和血碳酸氫鹽水平。
安全性評價主要包括生命指標、血液學、血生化指標，以及不良反應發生情況。
1.5 計學分析
統計分析采用SAS 8.2軟件。計量資料采用
2 結果
2.1 納入患者的基本特征
共納入68例透析患者（血液透析50例，腹膜透析18例），其中司維拉姆組34例，醋酸鈣組34例。所有患者均納入安全性分析集（SS）；8例患者因不符合納入標準、未按時隨訪或失訪等原因未納入最終的符合方案分析集（PPS）。符合方案分析集包括司維拉姆組30例，醋酸鈣組30例（圖 1）。60例患者均未做過甲狀旁腺切除術。兩組基線具有可比性（表 1）。
圖1
隨機試驗流程圖
表1
納入研究的患者的基本特征
2.2 有效性評價
2.2.1 血磷水平
兩組治療后血磷水平均較治療前顯著降低（P均 < 0.000 1），碳酸司維拉姆組血磷降低水平大于碳酸鈣組（P=0.04）（表 2）。治療后血磷濃度控制在目標值（≤1.78 mmol/L）的患者比例，碳酸司維拉姆組高于醋酸鈣組（43.33% vs.36.67%），但兩組差異無統計學意義（P=0.60）。
表2
試驗前后兩組血磷、校正血鈣、鈣磷乘積、iPTH、LDL-C和碳酸氫鹽水平比較（2.2.2 校正血鈣水平
碳酸司維拉姆組治療后校正血鈣水平與治療前相比差異無統計學意義（P=0.3），但醋酸鈣組治療后校正血鈣水平明顯高于治療前，且差異有統計學意義（P < 0.000 1）。醋酸鈣組治療后校正血鈣水平升高水平明顯高于碳酸司維拉姆組，且差異有統計學意義（P < 0.000 1）（表 2）。治療后高鈣血癥（校正血鈣 > 2.5 mmol/L）患者比例，醋酸鈣組高于碳酸司維拉姆組（13.33% vs.6.67%），但兩組差異無統計學意義（P=0.67）。
2.2.3 鈣磷乘積
兩組治療后鈣磷乘積均較治療前顯著下降（P均 < 0.000 1），治療后碳酸司維拉姆組下降水平明顯大于醋酸鈣組（P=0.01）（表 2）。
2.2.4 血iPTH水平
兩組治療后血iPTH水平與治療前相比差異均無統計學意義（P均 < 0.05），且治療后血iPTH降低水平差異也無統計學意義（P均 < 0.05）（表 2）。
2.2.5 血LDL-C水平
碳酸司維拉姆組治療后血LDL-C水平較治療前顯著降低（P < 0.000 1），但醋酸鈣組治療前后血LDL-C水平未見統計學差異（P=0.3）。碳酸司維拉姆組血LDL-C降低水平明顯大于醋酸鈣組（P < 0.000 1）（表 2）。
2.2.6 碳酸氫鹽水平
碳酸司維拉姆組治療后血碳酸氫鹽水平較治療前顯著降低（P < 0.000 1），但醋酸鈣組治療前后血碳酸氫鹽水平未見統計學差異（P=0.84）。碳酸司維拉姆組血碳酸氫鹽降低水平明顯大于醋酸鈣組（P < 0.000 1）（表 2）。
2.3 安全性
2.3.1 生命體征
治療前后患者的生命體征指標、血液學檢測指標水平差異均無統計學意義（P均 < 0.05）。
2.3.2 不良反應
與藥物相關的不良反應主要為消化道癥狀，如惡心、便秘等，碳酸司維拉姆組5例（14.71%），醋酸鈣組4例（11.76%），組間比較差異無統計學意義（P=1.00）。因癥狀輕微，自行好轉，未見其他明顯的不良反應。
3 討論
高磷血癥是大部分CKD透析患者進展的必然結果。繼發性甲狀旁腺亢進和心血管死亡率均與高磷血癥密切相關[2, 12-15]。維持血磷在正常范圍是改善CKD患者臨床預后的重要治療目標[16-18]。本研究結果顯示，碳酸司維拉姆可有效降低ESRD患者高磷血癥，降磷效果與醋酸鈣有統計學差異，但二者血磷達標率無統計學差異，這與許多國外研究結果一致[19, 20]。
高血鈣是CKD患者心血管鈣化的重要危險因素[21]，鈣磷乘積升高增加轉移性鈣化和死亡的風險[6, 22]。研究表明，司維拉姆在體內無積蓄、不含鈣、不含金屬元素[23]，與含鈣磷結合劑相比降低高鈣血癥的發生率[9]，因此在降低血磷的同時降低鈣磷乘積，延緩血管鈣化的進程[24]，降低轉移性鈣化和死亡風險。本研究也發現，碳酸司維拉姆組相對醋酸鈣組血鈣明顯降低，鈣磷乘積組間比較差異有統計學意義。有研究顯示，司維拉姆治療可降低血清iPTH水平[25, 26]，司維拉姆對iPTH影響機制還不明確。但本研究中經8周碳酸司維拉姆治療后，iPTH水平無明顯變化，組間比較也無統計學差異，可能與研究時間短、種族差異、檢測方法等有關，其原因有待進一步探討。
與其他磷結合劑不同，碳酸司維拉姆還可以結合膽汁酸[27]，影響血清膽固醇的吸收。本研究結果顯示，與醋酸鈣組相比較，碳酸司維拉姆可有效降低LDL-C水平，結果與碳酸司維拉姆中國Ⅲ期臨床試驗一致[10]。高血清膽固醇濃度與患有終末期腎臟病和糖尿病患者的心源性死亡有關[28]，所以該試驗結果有重要的臨床意義。
酸中毒會加重腎性骨病的進程[29]，并與透析患者和營養不良有關[30]。口服補充碳酸氫鹽可以降低腹膜透析患者的住院率和住院天數[31]，本研究碳酸司維拉姆升高碳酸氫鹽水平，效果相當于補充碳酸氫鹽，可以為CKD合并代謝性酸中毒的患者帶來臨床獲益。
長期的臨床研究表明，司維拉姆可能與降低心血管鈣化、死亡率[32]，以及改善腎性骨病[33]等有關，這些遠期臨床預后可能是由于司維拉姆不含鈣、降低膽固醇和升高碳酸氫鹽水平，其確切機制尚需進一步研究。在安全性方面，碳酸司維拉姆組未見明顯異常。本研究中碳酸司維拉姆主要不良反應為消化道癥狀，與既往CKD患者中研究結果一致[19, 34]。
與醋酸鈣組相比，碳酸司維拉姆組可有效降低ESRD腎臟替代治療患者高磷血癥，降低高鈣血癥的風險，降低血清低密度脂蛋白水平，升高血清碳酸氫鹽水平，不良反應主要為消化道癥狀。因此建議高鈣血癥、需應用活性維生素D3或者血管鈣化嚴重的患者，應用碳酸司維拉姆降磷；為降低治療花費可以選擇碳酸司維拉姆與含鈣磷結合劑的聯合應用。由于本研究是為期8周局部地區的短期療效觀察，尚不能反映中國ESRD人群長期的臨床預后。在中國還缺乏長期、多中心臨床研究數據。隨著進一步的深入研究，碳酸司維拉姆的藥理作用和遠期療效將會進一步明確，為CKD患者的降磷治療帶來更多臨床獲益。
礦物質和骨異常（mineral and bone disorder，MBD）是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的常見并發癥之一[1]，是終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）患者高病死率的危險因素[2, 3]。高磷血癥在CKD-MBD的病理過程中起重要作用，是CKD-MBD的發病核心[4, 5]。高磷血癥可導致繼發性甲狀旁腺亢進、腎性骨病，且與心血管鈣化導致的發病率和死亡率增加相關[2, 6-8]。含鈣的磷結合劑是目前最常用的治療藥物，與非含鈣的磷結合劑相比，其引起鈣負荷增加，導致甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平降低，低轉運性骨病和血管鈣化[9]。因此，非含鈣磷結合劑應用更值得推薦。司維拉姆是非吸收性、不含鈣、不含金屬元素的磷結合劑，是最有發展潛力的磷結合劑之一。雖然中國碳酸司維拉姆的Ⅲ期臨床試驗已完成[10]，但碳酸司維拉姆應用于中國高磷血癥人群的數據較少，且缺乏有陽性對照的研究。本研究采用平行、隨機、對照、開放、劑量滴定的方法，旨在評價碳酸司維拉姆（Renvela，諾維樂）治療終末期腎臟病患者高磷血癥的有效性和安全性。
1 對象與方法
1.1 研究對象
1.1.1 納入標準
納入2013年7月～11月青島市市立醫院東院區終末期腎臟病高磷血癥患者，納入標準包括：①高磷血癥透析患者，病情穩定，規律透析6個月以上，入組前后透析方案保持不變。高磷血癥的診斷按照中華醫學會腎臟病學分會CKD-MBD診治指導[11]，透析前血磷水平≥1.78 mmol/L（5.5 mg/dL）。原使用碳酸鈣等磷結合劑者在兩周洗脫期結束時透析前血磷 > 1.78 mmol/L；校正血鈣濃度（mmol/L）=實測血鈣值+[4-血清白蛋白（g/dL）]×0.8。②年齡18～70歲，性別不限。③透析前血清磷酸鹽水平 > 1.78 mmol/L（5.5 mg/dL）。④透析前血iPTH≤1 000 pg/mL。⑤透析前校正的血清總鈣水平應保持在≤2.37 mmol/L。⑥自愿在試驗過程中保持飲食穩定。
1.1.2 排除標準
患嚴重胃腸動力疾病、未控制的糖尿病或高血壓；妊娠者。
1.2 研究設計
采用平行、隨機、對照、開放的試驗設計。采用隨機數字表法將符合納入標準的患者分為試驗組（碳酸司維拉姆組）和對照組（醋酸鈣組）。產生隨機序列和決定分配序列的人員不參與納入受試者，也不參與以后的試驗過程。本研究為開放性試驗，根據總體中個體的變異程度、相對誤差（取10%）、置信度（取95%）來估算樣本含量。
1.3 干預措施
對納入研究的患者，在為期2周的藥物洗脫期后，試驗組采用口服碳酸司維拉姆（800 mg/片，商品名Renvela，諾維樂，賽諾菲制藥有限公司），起始劑量為1片/次，tid，用餐時服用；對照組采用口服醋酸鈣（667 mg/片，含鈣167 mg，昆明邦宇制藥），起始劑量為1片/次，tid，用餐時服用，最大用量為3片/次，tid，最大含鈣量不超過1 500 mg。給藥期間每2周根據血清鈣磷水平調整藥物劑量，調整標準為：血磷 > 1.78 mmol/L，每2周增加1片/次；血磷為1.13～1.78 mmol/L時，維持原劑量；血磷 < 1.13 mmol/L時，如使用2片/次及以上者，則每2周減少1片/次；使用1片/次者，則停藥。整個療程8周，試驗期間停用所有磷酸鹽結合劑及影響磷吸收的藥物包括鋁制劑、鈣劑、維生素D及其衍生物等。研究期間不隨意改變治療方案，但允許研究者在受試者發生不良事件時根據病情調整藥物治療方案，合并其他疾病必須繼續服用的藥物可維持不變。
1.4 觀察指標
試驗期間觀察的指標包括：①一般生命指標：呼吸、體溫、血壓、心率、心電圖；②血液學指標：紅細胞比容、血紅蛋白、WBC、RBC和血小板計數；③血磷、血鈣、iPTH；④其他血生化指標（空腹檢查）：鈉、鉀、氯、二氧化碳結合力（CO2CP）（或實際碳酸氫鹽）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TB）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、白蛋白（Alb）、BUN、Scr、尿酸（UA）、血糖（FBG）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）。
有效性評價的主要指標為患者的血磷水平，次要指標包括鈣磷乘積、校正血鈣、血iPTH、血LDL-C和血碳酸氫鹽水平。
安全性評價主要包括生命指標、血液學、血生化指標，以及不良反應發生情況。
1.5 計學分析
統計分析采用SAS 8.2軟件。計量資料采用
2 結果
2.1 納入患者的基本特征
共納入68例透析患者（血液透析50例，腹膜透析18例），其中司維拉姆組34例，醋酸鈣組34例。所有患者均納入安全性分析集（SS）；8例患者因不符合納入標準、未按時隨訪或失訪等原因未納入最終的符合方案分析集（PPS）。符合方案分析集包括司維拉姆組30例，醋酸鈣組30例（圖 1）。60例患者均未做過甲狀旁腺切除術。兩組基線具有可比性（表 1）。
圖1
隨機試驗流程圖
表1
納入研究的患者的基本特征
2.2 有效性評價
2.2.1 血磷水平
兩組治療后血磷水平均較治療前顯著降低（P均 < 0.000 1），碳酸司維拉姆組血磷降低水平大于碳酸鈣組（P=0.04）（表 2）。治療后血磷濃度控制在目標值（≤1.78 mmol/L）的患者比例，碳酸司維拉姆組高于醋酸鈣組（43.33% vs.36.67%），但兩組差異無統計學意義（P=0.60）。
表2
試驗前后兩組血磷、校正血鈣、鈣磷乘積、iPTH、LDL-C和碳酸氫鹽水平比較（2.2.2 校正血鈣水平
碳酸司維拉姆組治療后校正血鈣水平與治療前相比差異無統計學意義（P=0.3），但醋酸鈣組治療后校正血鈣水平明顯高于治療前，且差異有統計學意義（P < 0.000 1）。醋酸鈣組治療后校正血鈣水平升高水平明顯高于碳酸司維拉姆組，且差異有統計學意義（P < 0.000 1）（表 2）。治療后高鈣血癥（校正血鈣 > 2.5 mmol/L）患者比例，醋酸鈣組高于碳酸司維拉姆組（13.33% vs.6.67%），但兩組差異無統計學意義（P=0.67）。
2.2.3 鈣磷乘積
兩組治療后鈣磷乘積均較治療前顯著下降（P均 < 0.000 1），治療后碳酸司維拉姆組下降水平明顯大于醋酸鈣組（P=0.01）（表 2）。
2.2.4 血iPTH水平
兩組治療后血iPTH水平與治療前相比差異均無統計學意義（P均 < 0.05），且治療后血iPTH降低水平差異也無統計學意義（P均 < 0.05）（表 2）。
2.2.5 血LDL-C水平
碳酸司維拉姆組治療后血LDL-C水平較治療前顯著降低（P < 0.000 1），但醋酸鈣組治療前后血LDL-C水平未見統計學差異（P=0.3）。碳酸司維拉姆組血LDL-C降低水平明顯大于醋酸鈣組（P < 0.000 1）（表 2）。
2.2.6 碳酸氫鹽水平
碳酸司維拉姆組治療后血碳酸氫鹽水平較治療前顯著降低（P < 0.000 1），但醋酸鈣組治療前后血碳酸氫鹽水平未見統計學差異（P=0.84）。碳酸司維拉姆組血碳酸氫鹽降低水平明顯大于醋酸鈣組（P < 0.000 1）（表 2）。
2.3 安全性
2.3.1 生命體征
治療前后患者的生命體征指標、血液學檢測指標水平差異均無統計學意義（P均 < 0.05）。
2.3.2 不良反應
與藥物相關的不良反應主要為消化道癥狀，如惡心、便秘等，碳酸司維拉姆組5例（14.71%），醋酸鈣組4例（11.76%），組間比較差異無統計學意義（P=1.00）。因癥狀輕微，自行好轉，未見其他明顯的不良反應。
3 討論
高磷血癥是大部分CKD透析患者進展的必然結果。繼發性甲狀旁腺亢進和心血管死亡率均與高磷血癥密切相關[2, 12-15]。維持血磷在正常范圍是改善CKD患者臨床預后的重要治療目標[16-18]。本研究結果顯示，碳酸司維拉姆可有效降低ESRD患者高磷血癥，降磷效果與醋酸鈣有統計學差異，但二者血磷達標率無統計學差異，這與許多國外研究結果一致[19, 20]。
高血鈣是CKD患者心血管鈣化的重要危險因素[21]，鈣磷乘積升高增加轉移性鈣化和死亡的風險[6, 22]。研究表明，司維拉姆在體內無積蓄、不含鈣、不含金屬元素[23]，與含鈣磷結合劑相比降低高鈣血癥的發生率[9]，因此在降低血磷的同時降低鈣磷乘積，延緩血管鈣化的進程[24]，降低轉移性鈣化和死亡風險。本研究也發現，碳酸司維拉姆組相對醋酸鈣組血鈣明顯降低，鈣磷乘積組間比較差異有統計學意義。有研究顯示，司維拉姆治療可降低血清iPTH水平[25, 26]，司維拉姆對iPTH影響機制還不明確。但本研究中經8周碳酸司維拉姆治療后，iPTH水平無明顯變化，組間比較也無統計學差異，可能與研究時間短、種族差異、檢測方法等有關，其原因有待進一步探討。
與其他磷結合劑不同，碳酸司維拉姆還可以結合膽汁酸[27]，影響血清膽固醇的吸收。本研究結果顯示，與醋酸鈣組相比較，碳酸司維拉姆可有效降低LDL-C水平，結果與碳酸司維拉姆中國Ⅲ期臨床試驗一致[10]。高血清膽固醇濃度與患有終末期腎臟病和糖尿病患者的心源性死亡有關[28]，所以該試驗結果有重要的臨床意義。
酸中毒會加重腎性骨病的進程[29]，并與透析患者和營養不良有關[30]。口服補充碳酸氫鹽可以降低腹膜透析患者的住院率和住院天數[31]，本研究碳酸司維拉姆升高碳酸氫鹽水平，效果相當于補充碳酸氫鹽，可以為CKD合并代謝性酸中毒的患者帶來臨床獲益。
長期的臨床研究表明，司維拉姆可能與降低心血管鈣化、死亡率[32]，以及改善腎性骨病[33]等有關，這些遠期臨床預后可能是由于司維拉姆不含鈣、降低膽固醇和升高碳酸氫鹽水平，其確切機制尚需進一步研究。在安全性方面，碳酸司維拉姆組未見明顯異常。本研究中碳酸司維拉姆主要不良反應為消化道癥狀，與既往CKD患者中研究結果一致[19, 34]。
與醋酸鈣組相比，碳酸司維拉姆組可有效降低ESRD腎臟替代治療患者高磷血癥，降低高鈣血癥的風險，降低血清低密度脂蛋白水平，升高血清碳酸氫鹽水平，不良反應主要為消化道癥狀。因此建議高鈣血癥、需應用活性維生素D3或者血管鈣化嚴重的患者，應用碳酸司維拉姆降磷；為降低治療花費可以選擇碳酸司維拉姆與含鈣磷結合劑的聯合應用。由于本研究是為期8周局部地區的短期療效觀察，尚不能反映中國ESRD人群長期的臨床預后。在中國還缺乏長期、多中心臨床研究數據。隨著進一步的深入研究，碳酸司維拉姆的藥理作用和遠期療效將會進一步明確，為CKD患者的降磷治療帶來更多臨床獲益。
