引用本文： 柴成梁, 王曉慧, 崔燕, 石小芳. 腹腔熱灌注化療治療卵巢癌有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(10): 1247-1253. doi: 10.7507/1672-2531.20140201 復制
卵巢癌是嚴重威脅女性健康的常見婦科惡性腫瘤，患者多為50歲以上的女性，小于35歲的女性很少發病。卵巢癌早期癥狀不明顯，早期診斷較困難，患者一旦確診，多為進展期或晚期。卵巢癌高居全球女性腫瘤第6位。據統計，全球每年多達20萬女性被診斷為卵巢癌，占女性癌癥的4%；35歲以后該病隨年齡增長而遞增[1]。雖然卵巢癌對手術治療及以鉑類為基礎的化療敏感，但其5年生存率僅約30%。探索新的治療方法以減少復發和轉移，延長生存時間，提高生活質量是腫瘤研究的目標。
腹腔熱灌注化療（intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，IHPC）是化療、熱療和腹腔灌注三者的有機結合，是利用特定的設備或方法對腫瘤局部或全身加溫來治療腫瘤的一種方法。IHPC聯合靜脈全身化療（intravenous chemotherapy，IC）的雙途徑治療方法通過熱療可改變藥物的吸收和代謝，提高藥物的局部濃度和生物利用度，還可減少靜脈全身化療的藥物劑量，進而減輕化療帶來的全身不良反應。絕大多數腫瘤細胞對熱療較為敏感，特別是熱療與化療、放療等聯合應用時對抑制腫瘤細胞的生長有協同作用，其療效較任何單一治療方法要高出數倍至十數倍，在腫瘤治療方面具有良好的前景[2]。目前，雖已有關于IHPC治療卵巢癌的系統評價，但其納入文獻均為非隨機對照試驗，其證據的可信度不高[3]。國內目前IHPC治療卵巢癌的臨床試驗較多，但尚缺乏相關系統評價。為此，本研究旨在對IHPC聯合IC治療卵巢癌的療效和安全性進行系統評價，以期為其進一步的臨床應用提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。文種不限。
1.1.2 研究對象
年滿18歲以上，經組織學確診為卵巢癌，國籍種族不限。
1.1.3 干預措施
IHPC組：患者使用預熱到43℃左右溶解有化療藥物的溶液灌洗腹膜腔，并接受靜脈化療；IC組：患者僅接受全身靜脈化療。
1.1.4 結局指標
臨床有效率、臨床受益率、復發轉移率、總生存率、腹水控制率及不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
合并其他腹腔腫瘤，存在嚴重心血管疾病、肝腎功能衰竭等不能耐受腹腔熱化療的患者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2013年第6期）、Web of Science、CNKI和CBM數據庫，收集所有比較IHPC與IC治療卵巢癌的隨機對照試驗，檢索時限均為從建庫至2013年6月。檢索詞分目標疾病和干預措施兩大部分，并根據具體數據庫調整，所有檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1?intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherap #2?IHPC #3?ovarian cancer #4?ovarian tumor #5?ovarian carcinoma #6?OC #7?ovarian neoplasms #8?randomized controlled trial #9?controlled clinical trial #10?#1 OR #2 #11?#3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 #12?#8 OR #9 #13 #10 AND #11 AND #12
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
根據預先制定的納入與排除標準篩選文獻，由2名評價員獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合標準的文獻進一步閱讀全文，以確定是否符合納入標準，而后交叉核對納入文獻的結果，提取資料。如遇分歧，討論解決，仍不能解決者，交第三位研究者裁決。提取資料包括：①納入研究的基本情況、兩組患者的基線情況和疾病狀況；②研究設計、研究時間和隨訪時間、干預措施、失訪人數和失訪處理、反應研究質量的指標等。③結局指標：臨床有效率、臨床受益率、復發轉移率、總生存率、腹水控制率及不良反應發生率。
納入研究的方法學質量評價根據Cochrane手冊5.1.0 [3]的相關要求進行。
1.4 統計分析
使用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為統計量，計量資料采用均數差（MD）為統計量。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究結果間無統計學和臨床異質性（ P < 0.10，I2 < 50%）時，采用固定效應模型進行合并分析；如各研究結果間有統計學異質性（P ≤ 0.10，I2≥50%），分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行敏感性分析；若各研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，可采用隨機效應模型進行分析；若研究結果間異質性過大或存在明顯臨床異質性時，采用描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻594篇，經逐層篩選，最終納入10個RCT [4-13]，共723例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 臨床有效率
共納入9個RCT [4-11, 13]。固定效應模型Meta分析結果顯示，IHPC組臨床有效率高于IC組，其差異有統計學意義［OR=4.02，95%CI（2.85，5.68），P < 0.000 01］（圖 2）。
圖2
兩組臨床有效率比較的Meta分析
2.3.2 臨床受益率
共納入7個RCT [6-11, 13]。固定效應模型Meta分析結果顯示，IHPC組臨床受益率高于IC組，其差異有統計學意義［OR=3.41，95%CI（2.13，5.45），P < 0.000 01］（圖 3）。
圖3
兩組臨床受益率比較的Meta分析
2.3.3 復發轉移率
共納入9個RCT [4-11, 13]。固定效應模型Meta分析結果顯示，IHPC組復發轉移率低于IC組，其差異有統計學意義［OR=0.29，95%CI（0.20，0.42），P < 0.000 1］（圖 4）。
圖4
兩組復發轉移率比較的Meta分析
2.3.4 腹水控制率
共納入3個RCT [5, 7, 10]。固定效應模型Meta分析結果顯示，IHPC組的腹水控制率高于IC組，差異有統計學意義［OR=4.46，95%CI（1.98，10.02），P=0.000 3］（圖 5）。
圖5
兩組腹水控制率比較的Meta分析
2.3.5 總生存率
共納入3個RCT [4, 7, 12]。固定效應模型Meta分析結果顯示，IHPC組的總生存率高于IC組，其差異有統計學意義［OR=3.30，95%CI（1.82，5.99），P < 0.000 1］（圖 6）。
圖6
兩組總生存率比較的Meta分析
2.3.6 骨髓抑制發生率
共納入8個RCT [4-9, 12, 13]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組骨髓抑制發生率差異無統計學意義［OR=1.06，95%CI（0.71，1.57），P=0.79］（圖 7）。
圖7
兩組骨髓抑制發生率比較的Meta分析
2.3.7 血紅蛋白減少發生率
共納入4個RCT [4, 7, 8, 13]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組血紅蛋白減少發生率差異無統計學意義［OR=1.82，95%CI（1.08，4.09），P=0.15］（圖 8）。
圖8
兩組血紅蛋白減少發生率比較的Meta分析
2.3.8 惡心嘔吐發生率
共納入4個RCT [4, 7, 8, 13]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組惡心嘔吐發生率差異無統計學意義［OR=0.81，95%CI（0.40，1.63），P=0.56］（圖 9）。
圖9
兩組惡心嘔吐發生率比較的Meta分析
3 討論
女性卵巢生長部位隱蔽，其早期診斷比較困難，因病就診的患者中60%～70%為已有盆腔轉移的晚期患者，因此卵巢癌是婦科惡性腫瘤致死的首要原因。手術聯合術后鉑類化療仍是治療卵巢癌的主要手段，但超過60%的患者會復發或因化療毒性而死亡[14]。術后輔以腹腔內化療較全身靜脈化療在藥代動力學和殺瘤作用方面都更具優勢[15]。熱療對卵巢癌的輔助治療作用效果較好[16, 17]。腹腔內化療有如下優勢：首先，其可直接提高腫瘤部位的抗癌藥物濃度，使腹腔內游離的癌細胞和術后殘存的微小癌灶直接浸泡在高濃度的化療藥物中，且維持時間長；其次，腹腔化療藥物灌注通過機械沖洗減少殘留病灶的再種植機會；最后，大部分腹腔化療藥物通過門靜脈入肝代謝解毒后進入循環系統，這樣既可殺滅肝臟轉移灶又可降低血液毒性，從而提高患者對藥物的最大耐受量。熱化療的優勢在于：①熱療改變毛細血管血流灌注，從而改變藥物的組織分布，影響藥物的吸收代謝；②熱療改變細胞膜通透性，使腫瘤部位藥物濃度提高，增強療效；③熱療可增強部分化療藥物和瘤細胞的交聯，并且瘤體中央的乏氧細胞對熱療也很敏感；④熱療對S期細胞有較強的殺傷作用，化療對非S期細胞殺傷作用強；⑤熱療降低腫瘤組織間隙液壓，協助抗癌藥物的轉運。有研究表明，溫熱液中化療藥與溫熱同時作用效果最好[18]。綜上可見，IHPC作為熱療、化療和腹腔灌注三種治療方法的有機結合，在理論上應較單純IC有明顯優勢。
本系統評價結果顯示：IHPC治療方案與單純IC方案相比，可明顯提高患者的臨床有效率、臨床受益率、總生存率和腹水控制率，同時降低了復發轉移率。有報道提示，不良反應方面便秘腹瀉的發生率略有增加，經處理后不影響治療的進行，故建議臨床根據具體情況選擇合適的患者，一般要求患者必須耐受減瘤術和IHPC且無其他腹膜疾病[19]。癌性腹水者、全身化療失敗、耐藥或復發者、二探陽性者均為IHPC良好的適應證，IHPC對于癌灶己侵出漿膜面、腹腔內游離癌細胞陽性、已行理想腫瘤細胞減滅術、病變范圍比較局限者效果更佳[20]。
當然，本系統評價也存在一定的局限性：①納入研究的方法學質量評價不高，存在一定的選擇性偏倚，影響本系統評價的證據強度；②納入研究間的化療方案不完全相同，可能存在一定的臨床異質性，會對結果產生一定影響。③本系統評價納入文獻均為國內研究，使評價結果的外推性受到限制。基于上述原因，本系統評價結果的證據強度有限，在其使用中，臨床工作者還需結合臨床實際情況進行調整。
外科領域的RCT，其試驗流程及最終結果的判定，對臨床醫師的經驗依賴性很強，且試驗操作必須取得患者知情同意。因此，在隨機、分配隱藏及盲法的實施中難度很大。本系統評價納入研究10個，其中只有4個報道了隨機方法，1個明確采用單盲，而分配隱藏所有文獻均未做說明，以上幾點突出體現了方法學上的局限性，希望今后的臨床試驗可以在方法學上更加完善。另外，納入研究均未報道IHPC的經濟學結果，建議今后的臨床試驗注意收集整理經濟學數據，以實現對不同干預措施的經濟學評價。
卵巢癌是嚴重威脅女性健康的常見婦科惡性腫瘤，患者多為50歲以上的女性，小于35歲的女性很少發病。卵巢癌早期癥狀不明顯，早期診斷較困難，患者一旦確診，多為進展期或晚期。卵巢癌高居全球女性腫瘤第6位。據統計，全球每年多達20萬女性被診斷為卵巢癌，占女性癌癥的4%；35歲以后該病隨年齡增長而遞增[1]。雖然卵巢癌對手術治療及以鉑類為基礎的化療敏感，但其5年生存率僅約30%。探索新的治療方法以減少復發和轉移，延長生存時間，提高生活質量是腫瘤研究的目標。
腹腔熱灌注化療（intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，IHPC）是化療、熱療和腹腔灌注三者的有機結合，是利用特定的設備或方法對腫瘤局部或全身加溫來治療腫瘤的一種方法。IHPC聯合靜脈全身化療（intravenous chemotherapy，IC）的雙途徑治療方法通過熱療可改變藥物的吸收和代謝，提高藥物的局部濃度和生物利用度，還可減少靜脈全身化療的藥物劑量，進而減輕化療帶來的全身不良反應。絕大多數腫瘤細胞對熱療較為敏感，特別是熱療與化療、放療等聯合應用時對抑制腫瘤細胞的生長有協同作用，其療效較任何單一治療方法要高出數倍至十數倍，在腫瘤治療方面具有良好的前景[2]。目前，雖已有關于IHPC治療卵巢癌的系統評價，但其納入文獻均為非隨機對照試驗，其證據的可信度不高[3]。國內目前IHPC治療卵巢癌的臨床試驗較多，但尚缺乏相關系統評價。為此，本研究旨在對IHPC聯合IC治療卵巢癌的療效和安全性進行系統評價，以期為其進一步的臨床應用提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。文種不限。
1.1.2 研究對象
年滿18歲以上，經組織學確診為卵巢癌，國籍種族不限。
1.1.3 干預措施
IHPC組：患者使用預熱到43℃左右溶解有化療藥物的溶液灌洗腹膜腔，并接受靜脈化療；IC組：患者僅接受全身靜脈化療。
1.1.4 結局指標
臨床有效率、臨床受益率、復發轉移率、總生存率、腹水控制率及不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
合并其他腹腔腫瘤，存在嚴重心血管疾病、肝腎功能衰竭等不能耐受腹腔熱化療的患者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2013年第6期）、Web of Science、CNKI和CBM數據庫，收集所有比較IHPC與IC治療卵巢癌的隨機對照試驗，檢索時限均為從建庫至2013年6月。檢索詞分目標疾病和干預措施兩大部分，并根據具體數據庫調整，所有檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1?intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherap #2?IHPC #3?ovarian cancer #4?ovarian tumor #5?ovarian carcinoma #6?OC #7?ovarian neoplasms #8?randomized controlled trial #9?controlled clinical trial #10?#1 OR #2 #11?#3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 #12?#8 OR #9 #13 #10 AND #11 AND #12
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
根據預先制定的納入與排除標準篩選文獻，由2名評價員獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合標準的文獻進一步閱讀全文，以確定是否符合納入標準，而后交叉核對納入文獻的結果，提取資料。如遇分歧，討論解決，仍不能解決者，交第三位研究者裁決。提取資料包括：①納入研究的基本情況、兩組患者的基線情況和疾病狀況；②研究設計、研究時間和隨訪時間、干預措施、失訪人數和失訪處理、反應研究質量的指標等。③結局指標：臨床有效率、臨床受益率、復發轉移率、總生存率、腹水控制率及不良反應發生率。
納入研究的方法學質量評價根據Cochrane手冊5.1.0 [3]的相關要求進行。
1.4 統計分析
使用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為統計量，計量資料采用均數差（MD）為統計量。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究結果間無統計學和臨床異質性（ P < 0.10，I2 < 50%）時，采用固定效應模型進行合并分析；如各研究結果間有統計學異質性（P ≤ 0.10，I2≥50%），分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行敏感性分析；若各研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，可采用隨機效應模型進行分析；若研究結果間異質性過大或存在明顯臨床異質性時，采用描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻594篇，經逐層篩選，最終納入10個RCT [4-13]，共723例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 臨床有效率
共納入9個RCT [4-11, 13]。固定效應模型Meta分析結果顯示，IHPC組臨床有效率高于IC組，其差異有統計學意義［OR=4.02，95%CI（2.85，5.68），P < 0.000 01］（圖 2）。
圖2
兩組臨床有效率比較的Meta分析
2.3.2 臨床受益率
共納入7個RCT [6-11, 13]。固定效應模型Meta分析結果顯示，IHPC組臨床受益率高于IC組，其差異有統計學意義［OR=3.41，95%CI（2.13，5.45），P < 0.000 01］（圖 3）。
圖3
兩組臨床受益率比較的Meta分析
2.3.3 復發轉移率
共納入9個RCT [4-11, 13]。固定效應模型Meta分析結果顯示，IHPC組復發轉移率低于IC組，其差異有統計學意義［OR=0.29，95%CI（0.20，0.42），P < 0.000 1］（圖 4）。
圖4
兩組復發轉移率比較的Meta分析
2.3.4 腹水控制率
共納入3個RCT [5, 7, 10]。固定效應模型Meta分析結果顯示，IHPC組的腹水控制率高于IC組，差異有統計學意義［OR=4.46，95%CI（1.98，10.02），P=0.000 3］（圖 5）。
圖5
兩組腹水控制率比較的Meta分析
2.3.5 總生存率
共納入3個RCT [4, 7, 12]。固定效應模型Meta分析結果顯示，IHPC組的總生存率高于IC組，其差異有統計學意義［OR=3.30，95%CI（1.82，5.99），P < 0.000 1］（圖 6）。
圖6
兩組總生存率比較的Meta分析
2.3.6 骨髓抑制發生率
共納入8個RCT [4-9, 12, 13]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組骨髓抑制發生率差異無統計學意義［OR=1.06，95%CI（0.71，1.57），P=0.79］（圖 7）。
圖7
兩組骨髓抑制發生率比較的Meta分析
2.3.7 血紅蛋白減少發生率
共納入4個RCT [4, 7, 8, 13]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組血紅蛋白減少發生率差異無統計學意義［OR=1.82，95%CI（1.08，4.09），P=0.15］（圖 8）。
圖8
兩組血紅蛋白減少發生率比較的Meta分析
2.3.8 惡心嘔吐發生率
共納入4個RCT [4, 7, 8, 13]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組惡心嘔吐發生率差異無統計學意義［OR=0.81，95%CI（0.40，1.63），P=0.56］（圖 9）。
圖9
兩組惡心嘔吐發生率比較的Meta分析
3 討論
女性卵巢生長部位隱蔽，其早期診斷比較困難，因病就診的患者中60%～70%為已有盆腔轉移的晚期患者，因此卵巢癌是婦科惡性腫瘤致死的首要原因。手術聯合術后鉑類化療仍是治療卵巢癌的主要手段，但超過60%的患者會復發或因化療毒性而死亡[14]。術后輔以腹腔內化療較全身靜脈化療在藥代動力學和殺瘤作用方面都更具優勢[15]。熱療對卵巢癌的輔助治療作用效果較好[16, 17]。腹腔內化療有如下優勢：首先，其可直接提高腫瘤部位的抗癌藥物濃度，使腹腔內游離的癌細胞和術后殘存的微小癌灶直接浸泡在高濃度的化療藥物中，且維持時間長；其次，腹腔化療藥物灌注通過機械沖洗減少殘留病灶的再種植機會；最后，大部分腹腔化療藥物通過門靜脈入肝代謝解毒后進入循環系統，這樣既可殺滅肝臟轉移灶又可降低血液毒性，從而提高患者對藥物的最大耐受量。熱化療的優勢在于：①熱療改變毛細血管血流灌注，從而改變藥物的組織分布，影響藥物的吸收代謝；②熱療改變細胞膜通透性，使腫瘤部位藥物濃度提高，增強療效；③熱療可增強部分化療藥物和瘤細胞的交聯，并且瘤體中央的乏氧細胞對熱療也很敏感；④熱療對S期細胞有較強的殺傷作用，化療對非S期細胞殺傷作用強；⑤熱療降低腫瘤組織間隙液壓，協助抗癌藥物的轉運。有研究表明，溫熱液中化療藥與溫熱同時作用效果最好[18]。綜上可見，IHPC作為熱療、化療和腹腔灌注三種治療方法的有機結合，在理論上應較單純IC有明顯優勢。
本系統評價結果顯示：IHPC治療方案與單純IC方案相比，可明顯提高患者的臨床有效率、臨床受益率、總生存率和腹水控制率，同時降低了復發轉移率。有報道提示，不良反應方面便秘腹瀉的發生率略有增加，經處理后不影響治療的進行，故建議臨床根據具體情況選擇合適的患者，一般要求患者必須耐受減瘤術和IHPC且無其他腹膜疾病[19]。癌性腹水者、全身化療失敗、耐藥或復發者、二探陽性者均為IHPC良好的適應證，IHPC對于癌灶己侵出漿膜面、腹腔內游離癌細胞陽性、已行理想腫瘤細胞減滅術、病變范圍比較局限者效果更佳[20]。
當然，本系統評價也存在一定的局限性：①納入研究的方法學質量評價不高，存在一定的選擇性偏倚，影響本系統評價的證據強度；②納入研究間的化療方案不完全相同，可能存在一定的臨床異質性，會對結果產生一定影響。③本系統評價納入文獻均為國內研究，使評價結果的外推性受到限制。基于上述原因，本系統評價結果的證據強度有限，在其使用中，臨床工作者還需結合臨床實際情況進行調整。
外科領域的RCT，其試驗流程及最終結果的判定，對臨床醫師的經驗依賴性很強，且試驗操作必須取得患者知情同意。因此，在隨機、分配隱藏及盲法的實施中難度很大。本系統評價納入研究10個，其中只有4個報道了隨機方法，1個明確采用單盲，而分配隱藏所有文獻均未做說明，以上幾點突出體現了方法學上的局限性，希望今后的臨床試驗可以在方法學上更加完善。另外，納入研究均未報道IHPC的經濟學結果，建議今后的臨床試驗注意收集整理經濟學數據，以實現對不同干預措施的經濟學評價。
