引用本文： 鞏增鋒, 蔣妮, 帥佃魁. 恩替卡韋聯合IFN-α治療慢性乙肝的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(10): 1241-1246. doi: 10.7507/1672-2531.20140200 復制
乙型肝炎（hepatitis B）是一種由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染機體后所引起的疾病，是當今世界嚴重的健康問題之一。據2013年7月世界衛生組織實況報告，全世界共有2.4億人感染慢性（長期）肝臟感染疾病，每年約有60萬人死于急性或慢性乙型肝炎[1]，而我國HBV感染率居世界首位，嚴重威脅著人類健康。因此強有效的抗病毒治療是其關鍵。
目前，臨床常用且相對有效的藥物是α-干擾素（interferon-α，IFN-α）與抗HBV核苷（酸）類藥物（nucleotide analogue，NUC）[2]。IFN是最早用于抗乙肝病毒的生物制劑，具有抗病毒和調節免疫雙重作用，但其應答率低，不良反應較多[3]。NUC是目前抗HBV的有效藥物，此類藥物的共同特點是服用方便，降低HBV-DNA較為有效，但HBeAg清除轉換率較低，治療周期長，易發生病毒變異，產生耐藥，包括拉米夫定（lamivudine）、阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）、替比夫定（telbivudine）及恩替卡韋（entecavir，ETV）等。雖然干擾素和核苷（酸）類似物均能有效抑制HBV復制，顯著降低終末期肝病的發生率，然而單藥療效仍不能令人滿意，因而在現有藥物的基礎上探索優化或聯合治療方案成為必然。近年來，已有專家指出在初始或治療中聯合干擾素與核苷（酸）類似物對提高慢性乙肝（chronic hepatitis B，CHB）的治療效果有一定作用[4, 5]，是未來需積極探索的重要方向。
恩替卡韋屬NUC中抗病毒效果最強的藥物，因與IFN作用機制不同，具有互補性，理論上二者聯合治療可早期抑制病毒復制，減少病毒變異，縮短療程。但至今國內外尚無公開發表有關二者聯合治療CHB的Meta分析。為此，本研究參照PRISMA報告規范[6]，旨在搜集當前全世界范圍內使用恩替卡韋聯合IFN-α治療慢性乙型肝炎的隨機對照試驗（RCT），客觀評價聯合治療療效與安全性是否優于單用ETV治療，以期為其臨床應用提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否采用分配隱藏或盲法。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2005年版）診斷標準[7]，血清HBsAg、HBeAg持續陽性，HBV-DNA>105拷貝/mL。排除：合并其他類型肝炎或肝病患者，合并其他系統嚴重疾病患者，短期內使用過免疫調節或抗病毒藥物的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組使用ETV聯合IFN-α，對照組單用ETV；兩組在治療劑量方面不限。
1.1.4 結局指標
血清HBV-DNA陰轉率、血清HBeAg轉換率、血清ALT復常率、YMDD變異率及不良反應等。
1.1.5 排除標準
數據不全或無法獲取數據的文獻。
1.2 檢索策略
采用主題詞與自由詞相結合的方式，計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2013年第12期）、Web of Science、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP，查找恩替卡韋聯合IFN-α治療CHB的RCT，檢索時限均為從建庫至2013年12月。中文檢索詞包括乙肝、恩替卡韋、干擾素-α；英文檢索詞包括HBV、Hepatitis B、Entecavir、interferon α。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1 “hepatitis “ [mh] OR “hepatitis “ [tiab] #2 “interferon-alpha” [mh] OR “interferon alpha” [tiab] OR “interferon Alfa” [tiab] OR “alpha Interferon” [tiab] OR “IFN-alpha “ [tiab] #3 “ entecavir” [mh] OR “ entecavir” [tiab] #4 “randomized controlled trial” #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧，通過討論解決或交由第三方協助裁定。資料提取內容主要包括：①納入研究的一般特征及基本情況；②反應研究質量的指標；③具體的治療方式；④臨床結局指標。如遇分歧，通過討論解決，必要時詢問第三位研究者意見。缺乏的資料通過電話或郵件與原文作者聯系予以補充。之后，采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [8]的偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2.5軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）或優勢比（OR）為療效分析效應量，計量資料采用加權均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為療效分析效應量，各效應量均給出其95%CI。采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性，并結合I2判斷異質性的大小。若各研究結果間同質性好（P≥0.1，I2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在統計學異質性（P < 0.1，I2>50%），則進一步分析異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析；若未找到明顯的臨床異質性來源，則采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻550篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT [9-15]，共543例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 治療12周血清HBV-DNA陰轉率
共納入3個研究[10, 12, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組治療12周后血清HBV-DNA陰轉率無明顯差異［OR=1.28，95%CI（0.66，2.64），P=0.47］（圖 2）。
圖2
兩組治療12周時血清HBV-DNA陰轉率比較的Meta分析
2.3.2 治療24周血清HBV-DNA陰轉率
共納入4個研究[9, 10, 12, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組治療24周時血清HBV-DNA陰轉率高于對照組［OR=2.93，95%CI 1.79，4.79），P < 0.000 1］（圖 3）。
圖3
兩組治療24周時血清HBV-DNA陰轉率比較的Meta分析
2.3.3 治療12周血清HBeAg轉換率
共納入2個研究[12, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組治療12周時血清HBeAg轉換率無明顯差異［OR=1.26，95%CI（0.51，3.08），P=0.62］（圖 4）。
圖4
兩組治療12周時血清HBeAg轉換率比較的Meta分析
2.3.4 治療24周血清HBeAg轉換率
共納入4個研究[9, 10, 12, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組治療24周時血清HBeAg轉換率高于對照組［OR=2.36，95%CI（1.35，4.14），P=0.003］（圖 5）。
圖5
兩組治療24周時血清HBeAg轉換率比較的Meta分析
2.3.5 治療12周血清ALT復常率
共納入3個研究[10, 12, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組治療12周時血清ALT復常率無明顯差異［OR=0.83，95%CI（0.44，1.56），P=0.56］（圖 6）。
圖6
兩組治療12周時血清ALT復常率比較的Meta分析
2.3.6 治療24周血清ALT復常率
共納入4個研究[9, 10, 12, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組治療24周時血清ALT復常率高于對照組［OR=2.73，95%CI（1.73，4.32），P < 0.000 1］（圖 7）。
圖7
兩組治療24周時血清ALT復常率比較的Meta分析
2.3.7 YMDD變異率
僅納入1個研究[14]，與對照組相比，試驗組可使YMDD變異率由12.5%降低至2.5%，對比無抗病毒或免疫治療的空白對照組的15%而言，聯合治療可明顯降低YMDD變異率，同時亦有研究表明恩替卡韋治療CHB YMDD變異株的臨床效果明顯[16]。
2.3.8 不良反應
共7個研究[9-15]報告了不良反應，包括流感樣癥狀、輕度血白細胞降低，自行緩解或給予對癥治療后可逐漸恢復。少數患者出現胃腸道反應、肌痛、疲乏、關節痛、脫發、體重減輕等癥狀，但患者皆可耐受。因各研究均未提供具體測量指標及數據，故無法進行合并分析。
3 討論
本系統評價結果顯示：試驗組和對照組相比，前者在治療24周時提高CHB患者血清HBV-DNA陰轉率、HBeAg轉換率、ALT復常率的方面均有統計學意義，而治療12周時上述各指標差異無統計學意義；試驗組在降低YMDD變異率方面優于對照組；兩組不良反應無明顯差異，故對CHB患者而言，ETV聯合IFN-α治療優于單用ETV治療。
根據本系統評價結果，分析在治療24周時試驗組優于對照組原因可能為：① ETV是NUCs中最具高效抗病毒和高耐藥屏障的一種，其在體內與HBV-DNA多聚酶底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制HBV多聚酶的活性，直接抑制HBV復制，進而改善肝臟炎癥反應[17-19]。IFN-α通過增強HBV特異性CTL功能、經干擾素信號通路產生多種抗病毒蛋白等多個環節作用于HBV復制、轉錄等重要生物學過程，達到抗病毒及增強機體免疫功能的效果[20, 21]。兩類不同作用靶位的藥物在理論上存在協同作用、增加療效的可能。② NUCs類藥物的共同特點是降低HBV-DNA較為有效，但HBeAg清除、轉換率較低，約為20% [22]，部分使用NUCs患者即便達到停藥標準之后仍有較大反跳可能。而IFN-α抗病毒治療療程固定，其持續應答率較高，結束治療后仍具有較高的后續效應，并能有效延緩乙肝發展為肝癌或肝硬化，改善使用NUCs類藥經治患者的免疫功能[23, 24]。因此，二者聯用，可同時提高HBV清除率及治療的穩定持久性，同時提升自身免疫系統，減少并發癥。③雖然ETV不良反應小，但其不能消除肝細胞核內病毒的超螺旋形cccDNA，停藥后病毒可能再次復制，且可能出現HBV-DNA的變異，使病毒產生耐藥性。相比而言，IFN-α的不良反應較多，以流感樣癥狀為主，耐受性較差，但不易產生病毒耐藥及變異，更能誘導持續緩解，尤其對于HBeAg陽性且能耐受副作用（不想長期治療）的年輕患者可優先考慮[25]，對NUCs耐藥患者加用IFN也會取得較好的療效[26]。二者聯合，產生協同效應，幫助縮短治療療程，減少病毒變異和耐藥的風險和機會。而治療12周時各項指標差異均無統計學意義的原因更多考慮與治療時間尚短，未達到治療效果有關。
本系統評價多數納入研究提及不良反應，其中以流感樣綜合征為主要表現，包括出現輕微發熱、全身酸痛，或惡心、厭食等消化道癥狀，部分患者出現白細胞下降骨髓抑制表現，少數患者有脫發、精神癥狀。各不適患者均能夠耐受，可自行緩解或經治療后緩解，上述癥狀主要為使用IFN引起，而試驗組未新發其他不適，患者依從性尚可，只1例患者因不良反應退出治療。
本研究的不足之處及局限性：①本研究納入的7個RCT均未描述具體的隨機方法、分配隱藏和盲法，因此可能存在選擇性和測量偏倚的可能性。②納入文獻語種為中、英文，未納入其他語種的文獻。③納入研究數量較少，且以中文為主，可能存在地區偏倚。④各研究納入患者的CHB程度、年齡、性別、納入時期、地區、患者依從性等不完全相同，來自不同中心，治療藥物IFN、ETV的劑量及類型亦不盡相同，故測量指標可能會受患者體質、藥物的質量等因素影響，因此各納入研究間存在一定的臨床異質性。⑤納入研究隨訪時間不盡相同，可能對Meta分析結果產生一定影響，且總體隨訪時間相對較短，難以反映遠期隨訪結果。⑥本系統評價關注的結局多為中間指標，不能反映患者的最終結局。
今后的研究應加強：采用的充分隨機和分配隱藏方法；結局指標應盡可能采用終點指標；治療方案應規范；規范、全面報告結果數據；延長隨訪時間；多關注不良反應及其防治。
綜上所述，當前證據表明，恩替卡韋聯合IFN-α治療CHB，在治療24周時，患者的血清HBV-DNA陰轉率、血清HBeAg轉換率、ALT復常率均優于單用恩替卡韋，但受納入研究的質量和數量所限，上述結論尚需開展更多高質量的研究加以驗證。
乙型肝炎（hepatitis B）是一種由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染機體后所引起的疾病，是當今世界嚴重的健康問題之一。據2013年7月世界衛生組織實況報告，全世界共有2.4億人感染慢性（長期）肝臟感染疾病，每年約有60萬人死于急性或慢性乙型肝炎[1]，而我國HBV感染率居世界首位，嚴重威脅著人類健康。因此強有效的抗病毒治療是其關鍵。
目前，臨床常用且相對有效的藥物是α-干擾素（interferon-α，IFN-α）與抗HBV核苷（酸）類藥物（nucleotide analogue，NUC）[2]。IFN是最早用于抗乙肝病毒的生物制劑，具有抗病毒和調節免疫雙重作用，但其應答率低，不良反應較多[3]。NUC是目前抗HBV的有效藥物，此類藥物的共同特點是服用方便，降低HBV-DNA較為有效，但HBeAg清除轉換率較低，治療周期長，易發生病毒變異，產生耐藥，包括拉米夫定（lamivudine）、阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）、替比夫定（telbivudine）及恩替卡韋（entecavir，ETV）等。雖然干擾素和核苷（酸）類似物均能有效抑制HBV復制，顯著降低終末期肝病的發生率，然而單藥療效仍不能令人滿意，因而在現有藥物的基礎上探索優化或聯合治療方案成為必然。近年來，已有專家指出在初始或治療中聯合干擾素與核苷（酸）類似物對提高慢性乙肝（chronic hepatitis B，CHB）的治療效果有一定作用[4, 5]，是未來需積極探索的重要方向。
恩替卡韋屬NUC中抗病毒效果最強的藥物，因與IFN作用機制不同，具有互補性，理論上二者聯合治療可早期抑制病毒復制，減少病毒變異，縮短療程。但至今國內外尚無公開發表有關二者聯合治療CHB的Meta分析。為此，本研究參照PRISMA報告規范[6]，旨在搜集當前全世界范圍內使用恩替卡韋聯合IFN-α治療慢性乙型肝炎的隨機對照試驗（RCT），客觀評價聯合治療療效與安全性是否優于單用ETV治療，以期為其臨床應用提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否采用分配隱藏或盲法。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2005年版）診斷標準[7]，血清HBsAg、HBeAg持續陽性，HBV-DNA>105拷貝/mL。排除：合并其他類型肝炎或肝病患者，合并其他系統嚴重疾病患者，短期內使用過免疫調節或抗病毒藥物的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組使用ETV聯合IFN-α，對照組單用ETV；兩組在治療劑量方面不限。
1.1.4 結局指標
血清HBV-DNA陰轉率、血清HBeAg轉換率、血清ALT復常率、YMDD變異率及不良反應等。
1.1.5 排除標準
數據不全或無法獲取數據的文獻。
1.2 檢索策略
采用主題詞與自由詞相結合的方式，計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2013年第12期）、Web of Science、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP，查找恩替卡韋聯合IFN-α治療CHB的RCT，檢索時限均為從建庫至2013年12月。中文檢索詞包括乙肝、恩替卡韋、干擾素-α；英文檢索詞包括HBV、Hepatitis B、Entecavir、interferon α。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1 “hepatitis “ [mh] OR “hepatitis “ [tiab] #2 “interferon-alpha” [mh] OR “interferon alpha” [tiab] OR “interferon Alfa” [tiab] OR “alpha Interferon” [tiab] OR “IFN-alpha “ [tiab] #3 “ entecavir” [mh] OR “ entecavir” [tiab] #4 “randomized controlled trial” #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧，通過討論解決或交由第三方協助裁定。資料提取內容主要包括：①納入研究的一般特征及基本情況；②反應研究質量的指標；③具體的治療方式；④臨床結局指標。如遇分歧，通過討論解決，必要時詢問第三位研究者意見。缺乏的資料通過電話或郵件與原文作者聯系予以補充。之后，采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [8]的偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2.5軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）或優勢比（OR）為療效分析效應量，計量資料采用加權均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為療效分析效應量，各效應量均給出其95%CI。采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性，并結合I2判斷異質性的大小。若各研究結果間同質性好（P≥0.1，I2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在統計學異質性（P < 0.1，I2>50%），則進一步分析異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析；若未找到明顯的臨床異質性來源，則采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻550篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT [9-15]，共543例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 治療12周血清HBV-DNA陰轉率
共納入3個研究[10, 12, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組治療12周后血清HBV-DNA陰轉率無明顯差異［OR=1.28，95%CI（0.66，2.64），P=0.47］（圖 2）。
圖2
兩組治療12周時血清HBV-DNA陰轉率比較的Meta分析
2.3.2 治療24周血清HBV-DNA陰轉率
共納入4個研究[9, 10, 12, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組治療24周時血清HBV-DNA陰轉率高于對照組［OR=2.93，95%CI 1.79，4.79），P < 0.000 1］（圖 3）。
圖3
兩組治療24周時血清HBV-DNA陰轉率比較的Meta分析
2.3.3 治療12周血清HBeAg轉換率
共納入2個研究[12, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組治療12周時血清HBeAg轉換率無明顯差異［OR=1.26，95%CI（0.51，3.08），P=0.62］（圖 4）。
圖4
兩組治療12周時血清HBeAg轉換率比較的Meta分析
2.3.4 治療24周血清HBeAg轉換率
共納入4個研究[9, 10, 12, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組治療24周時血清HBeAg轉換率高于對照組［OR=2.36，95%CI（1.35，4.14），P=0.003］（圖 5）。
圖5
兩組治療24周時血清HBeAg轉換率比較的Meta分析
2.3.5 治療12周血清ALT復常率
共納入3個研究[10, 12, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組治療12周時血清ALT復常率無明顯差異［OR=0.83，95%CI（0.44，1.56），P=0.56］（圖 6）。
圖6
兩組治療12周時血清ALT復常率比較的Meta分析
2.3.6 治療24周血清ALT復常率
共納入4個研究[9, 10, 12, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組治療24周時血清ALT復常率高于對照組［OR=2.73，95%CI（1.73，4.32），P < 0.000 1］（圖 7）。
圖7
兩組治療24周時血清ALT復常率比較的Meta分析
2.3.7 YMDD變異率
僅納入1個研究[14]，與對照組相比，試驗組可使YMDD變異率由12.5%降低至2.5%，對比無抗病毒或免疫治療的空白對照組的15%而言，聯合治療可明顯降低YMDD變異率，同時亦有研究表明恩替卡韋治療CHB YMDD變異株的臨床效果明顯[16]。
2.3.8 不良反應
共7個研究[9-15]報告了不良反應，包括流感樣癥狀、輕度血白細胞降低，自行緩解或給予對癥治療后可逐漸恢復。少數患者出現胃腸道反應、肌痛、疲乏、關節痛、脫發、體重減輕等癥狀，但患者皆可耐受。因各研究均未提供具體測量指標及數據，故無法進行合并分析。
3 討論
本系統評價結果顯示：試驗組和對照組相比，前者在治療24周時提高CHB患者血清HBV-DNA陰轉率、HBeAg轉換率、ALT復常率的方面均有統計學意義，而治療12周時上述各指標差異無統計學意義；試驗組在降低YMDD變異率方面優于對照組；兩組不良反應無明顯差異，故對CHB患者而言，ETV聯合IFN-α治療優于單用ETV治療。
根據本系統評價結果，分析在治療24周時試驗組優于對照組原因可能為：① ETV是NUCs中最具高效抗病毒和高耐藥屏障的一種，其在體內與HBV-DNA多聚酶底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制HBV多聚酶的活性，直接抑制HBV復制，進而改善肝臟炎癥反應[17-19]。IFN-α通過增強HBV特異性CTL功能、經干擾素信號通路產生多種抗病毒蛋白等多個環節作用于HBV復制、轉錄等重要生物學過程，達到抗病毒及增強機體免疫功能的效果[20, 21]。兩類不同作用靶位的藥物在理論上存在協同作用、增加療效的可能。② NUCs類藥物的共同特點是降低HBV-DNA較為有效，但HBeAg清除、轉換率較低，約為20% [22]，部分使用NUCs患者即便達到停藥標準之后仍有較大反跳可能。而IFN-α抗病毒治療療程固定，其持續應答率較高，結束治療后仍具有較高的后續效應，并能有效延緩乙肝發展為肝癌或肝硬化，改善使用NUCs類藥經治患者的免疫功能[23, 24]。因此，二者聯用，可同時提高HBV清除率及治療的穩定持久性，同時提升自身免疫系統，減少并發癥。③雖然ETV不良反應小，但其不能消除肝細胞核內病毒的超螺旋形cccDNA，停藥后病毒可能再次復制，且可能出現HBV-DNA的變異，使病毒產生耐藥性。相比而言，IFN-α的不良反應較多，以流感樣癥狀為主，耐受性較差，但不易產生病毒耐藥及變異，更能誘導持續緩解，尤其對于HBeAg陽性且能耐受副作用（不想長期治療）的年輕患者可優先考慮[25]，對NUCs耐藥患者加用IFN也會取得較好的療效[26]。二者聯合，產生協同效應，幫助縮短治療療程，減少病毒變異和耐藥的風險和機會。而治療12周時各項指標差異均無統計學意義的原因更多考慮與治療時間尚短，未達到治療效果有關。
本系統評價多數納入研究提及不良反應，其中以流感樣綜合征為主要表現，包括出現輕微發熱、全身酸痛，或惡心、厭食等消化道癥狀，部分患者出現白細胞下降骨髓抑制表現，少數患者有脫發、精神癥狀。各不適患者均能夠耐受，可自行緩解或經治療后緩解，上述癥狀主要為使用IFN引起，而試驗組未新發其他不適，患者依從性尚可，只1例患者因不良反應退出治療。
本研究的不足之處及局限性：①本研究納入的7個RCT均未描述具體的隨機方法、分配隱藏和盲法，因此可能存在選擇性和測量偏倚的可能性。②納入文獻語種為中、英文，未納入其他語種的文獻。③納入研究數量較少，且以中文為主，可能存在地區偏倚。④各研究納入患者的CHB程度、年齡、性別、納入時期、地區、患者依從性等不完全相同，來自不同中心，治療藥物IFN、ETV的劑量及類型亦不盡相同，故測量指標可能會受患者體質、藥物的質量等因素影響，因此各納入研究間存在一定的臨床異質性。⑤納入研究隨訪時間不盡相同，可能對Meta分析結果產生一定影響，且總體隨訪時間相對較短，難以反映遠期隨訪結果。⑥本系統評價關注的結局多為中間指標，不能反映患者的最終結局。
今后的研究應加強：采用的充分隨機和分配隱藏方法；結局指標應盡可能采用終點指標；治療方案應規范；規范、全面報告結果數據；延長隨訪時間；多關注不良反應及其防治。
綜上所述，當前證據表明，恩替卡韋聯合IFN-α治療CHB，在治療24周時，患者的血清HBV-DNA陰轉率、血清HBeAg轉換率、ALT復常率均優于單用恩替卡韋，但受納入研究的質量和數量所限，上述結論尚需開展更多高質量的研究加以驗證。
