引用本文： 胡乾配, 李一梅, 江蓮, 羅天勇, 韓琳娜, 李瓊, 謝波. 氨氯地平治療糖尿病合并高血壓并發腎臟損害效果的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(10): 1234-1240. doi: 10.7507/1672-2531.20140199 復制
近年來，糖尿病合并高血壓患者腎臟損害的發生率明顯增加。腎臟損害后，經濟負擔[1]、死亡率隨之增加。通過藥物治療，延緩腎臟病變的發生發展對減少腎功能衰竭、降低死亡率至關重要[2]。氨氯地平與纈沙坦均對糖尿病合并高血壓患者腎臟損害具有改善作用，但兩者療效孰優孰劣存在爭議；Viberti等[3]認為纈沙坦治療效果優于氨氯地平，而畢研貞等[4]則認為兩者效果相同。為此，我們對氨氯地平對比纈沙坦治療糖尿病合并高血壓并發腎臟損害的臨床研究進行了系統評價，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論發表與否。
1.1.2 研究對象
2型糖尿病合并高血壓并發腎臟損害的患者。糖尿病診斷標準為空腹血糖≥7.0 mmol/ L或有糖尿病癥狀加隨機血糖≥11.1 mmol/L [5-7]；高血壓診斷標準為靜息狀態下2次以上非同日測得收縮壓（SBP）≥140 mmHg和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg [8, 9]；腎臟損害的診斷標準參考《內科學》第7版[10, 11]。患者年齡、性別及種族不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：口服氨氯地平5～10 mg；對照組：口服纈沙坦80～160 mg，均為1次/d。所有患者均口服降糖藥或皮下注射胰島素，使血糖控制在空腹血糖 < 7.0 mmol/L，餐后2小時血糖 < 11.1 mmol/L的范圍內，或血糖基本控制良好。
1.1.4 結局指標
①腎損害指標：24 h尿蛋白、尿蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）；②血壓：SBP、DBP；③不良反應。
1.1.5 排除標準
排除繼發性高血壓、1型糖尿病，以及嚴重肝、腎功能不全和其他引起血糖、血壓升高及腎臟損害的疾病；排除合并使用其他藥物的患者；排除無法提取數據的文獻；排除綜述摘要等。
1.2 檢索策略
計算機檢索WanFang Data、CNKI、VIP、CBM、The Cochrane Library（2013年第10期）、PubMed、MEDLINE、EMbase和Ovid數據庫，查找氨氯地平與纈沙坦比較治療2型糖尿病合并高血壓并發腎臟損害效果的RCT，檢索時限均為建庫至2013年10月。同時手工檢索會議文獻及雜志。中文檢索詞包括氨氯地平、纈沙坦、糖尿病、高血壓等；英文檢索詞包括amlodipine、valsartan、Type 2 diabetes mellitus、hypertension等。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1?valsartan #2?diovan #3?#1 OR #2 #4?amlodipine #5?norvasc #6?#4 OR #5 #7?high blood pressure #8?hypertension #9?essential hypertension #10?primary hypertension #11?#7 OR #8 OR #9 OR #10 #12?Diabetes Mellitu #13?Type 2 Diabetes Mellitus #14?Type 2 Diabetes #15?Diabetes #16?#12 OR #13 OR #14 OR #15 #17?#3 AND #6 AND #11 AND #16
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。資料提取內容主要包括：研究設計、干預措施、用藥劑量、療程、樣本量、結局指標等。在數據提取過程中，當研究以中位數及區間表示連續性變量時，樣本量>25則估計中位數與均值相等；樣本量>70則標準差為區間全距的1/6，樣本量≤70則標準差為區間全距的1/4 [12]。之后，采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [13]推薦的質量評價標準評價納入研究的方法學質量。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行統計分析。首先檢驗各研究結果間是否存在異質性，當各研究結果間有統計學同質性（P≥0.10，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；如各研究結果間存在統計學異質性（P < 0.10，I2>50%），則進一步分析異質性來源，在無明顯臨床異質性的情況下，謹慎采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻492篇，經逐層篩選后，最終納入9個RCT[3, 4, 14-20]，共794例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 UAER
共2個研究[3, 17]比較了氨氯地平與纈沙坦對UAER的影響。隨機效應模型Meta分析結果顯示，在降低糖尿病合并高血壓患者UAER方面，氨氯地平組與纈沙坦組無明顯差異［WMD=-11.29，95%CI（-27.93，5.36），P=0.18］（圖 2）。
圖2
氨氯地平與纈沙坦比較對糖尿病合并高血壓并發腎臟損害患者UAER改善比較的Meta分析
2.3.2 24 h尿蛋白
共6個研究[4, 14, 15, 18-20]比較了氨氯地平與纈沙坦組對24 h尿蛋白的影響。按治療前24 h尿蛋白基線值不同分為兩個亞組，即 < 1 000 mg組（A組）與>1 000 mg組（B組）。固定效應模型Meta分析結果顯示，氨氯地平組對24 h尿蛋白改善優于纈沙坦組［A組：WMD=-10.24，95%CI（-18.52，-1.95），P=0.02；B組：WMD=-575.69，95%CI（-781.02，-370.36），P < 0.000 01］（圖 3）。
圖3
氨氯地平與纈沙坦比較對糖尿病合并高血壓并發腎臟損害患者24 h尿蛋白改善的Meta分析
2.3.3 Scr
共4個研究[14, 16, 18, 19]比較了氨氯地平與纈沙坦組對Scr的影響。各研究結果間有異質性（P=0.01，I2=70%）。異質性產生可能與Scr基線值有關，去除基線最高的研究[19]后，各研究結果間無異質性（P=0.97，I2=0%）。固定效應模型Meta分析結果顯示，在改善糖尿病合并高血壓患者Scr方面，氨氯地平組與纈沙坦組無明顯差異［WMD=1.05，95%CI（-3.89，5.99），P=0.68］（圖 4）。
圖4
氨氯地平與纈沙坦比較對糖尿病合并高血壓并發腎臟損害患者對Scr改善的Meta分析
2.3.4 血壓（SBP、DBP）
共9個研究[3, 4, 14-20]均比較了氨氯地平組與纈沙坦組對血壓的影響。各研究結果間有統計學異質性（SBP：P=0.05，I2=46%；DBP：P < 0.000 01，I2=89%）。異質性產生可能與血壓基線值有關，去除基線最高的研究[18]后，各研究結果間無異質性（SBP：P=0.55，I2=0%；DBP：P=0.91，I2=0%）。固定效應模型Meta分析結果顯示，在降低糖尿病合并高血壓患者血壓方面，氨氯地平組與纈沙坦組無明顯差異［WMD=0.52，95%CI（-0.83，1.87），P=0.45；DBP：WMD=-0.40，95%CI（-1.41，0.62），P=0.44］（圖 5、圖 6）。
圖5
氨氯地平與纈沙坦比較對糖尿病合并高血壓并發腎臟損害患者SBP改善的Meta分析
圖6
氨氯地平與纈沙坦比較對糖尿病合并高血壓并發腎臟損害患者DBP改善的Meta分析
2.3.5 不良反應
共4個研究[4, 15-17]比較了氨氯地平與纈沙坦用藥后的不良反應。固定效應模型Meta分析結果顯示，氨氯地平組與纈沙坦組不良反應的發生率差異無統計學意義［WMD=1.00，95%CI（0.3，3.34），P=1.00］（圖 7）。
圖7
氨氯地平與纈沙坦治療糖尿病合并高血壓并發腎臟損害患者不良反應發生率比較的Meta分析
3 討論
腎臟損害是糖尿病合并高血壓患者最常見的并發癥之一。CCB與ARB類降壓藥用于糖尿病合并高血壓患者均可改善腎功能，延緩腎臟損害的進展[21]。纈沙坦在臨床上應用較廣泛，療效肯定，不良反應少，為ARB類降壓藥物的代表藥物之一。其能夠拮抗血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）對腎臟的損害作用。AngⅡ與腎臟AT1受體結合，選擇性收縮出球小動脈致腎內跨膜壓升高，并促進基質蛋白的積聚，進而引起腎小球硬化及蛋白滲出，造成腎臟進行性損害[22, 23]。纈沙坦可選擇性地與AT1結合，從而阻斷AngⅡ對出球小動脈的收縮作用，調節腎小球內毛細血管壓，最終調節腎小球濾過率，減少蛋白尿[24]。氨氯地平為長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可選擇性抑制Ca2+在平滑肌細胞的跨膜轉運，抑制Ca2+從細胞內釋放；同時抑制平滑肌細胞的收縮-偶聯反應，減弱其收縮，但保持出球動脈張力，增加腎小球濾過率。該藥還能抵消降壓后腎灌注下降、利尿激素減少而出現的水鈉潴留[25]。此外，該藥能通過阻斷鈣通道，有效地抑制由AngⅡ引起的系膜細胞增生與肥大，延緩慢性腎衰竭（CRF）進展[26, 27]。氨氯地平為長效制劑，患者的依從性好，降壓作用適中，適用于糖尿病合并高血壓患者。
目前，纈沙坦對腎臟的保護作用在臨床上已得到較普遍的認可，是糖尿病合并高血壓并發腎臟損害的首選藥物之一。已有專家共識[28]提出，長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑可作為慢性腎臟疾病伴高血壓患者的首選用藥。于歡等[29]的系統評價也顯示，在減少高血壓腎病導致的24 h尿蛋白的作用上，氨氯地平與ARB（或ACEI）的作用強度無顯著差異。但氨氯地平治療糖尿病合并高血壓并發的腎臟損害是否同樣有效，尚需更進一步的研究證據。本研究針對上述問題的相關研究進行系統評價，結果表明：氨氯地平與纈沙坦相比治療糖尿病合并高血壓并發腎臟損害，均能使患者UAER、Scr、血壓等得到改善，且兩藥的不良反應發生率無顯著差異。本研究還表明，氨氯地平對24 h尿蛋白的療效優于纈沙坦。因此，與纈沙坦相比，氨氯地平治療糖尿病合并高血壓并發的腎臟損害同樣有效。
本研究共納入9個RCT，多數文獻未報告具體的隨機方法，從而可能導致系統評價結論偏倚[30]；觀察時間較短（≤6個月），無長期隨訪結局，如尿毒癥發生率、病死率等；部分結局結果間存在異質性，雖然通過亞組分析或剔除異質性較高的研究后，消除了異質性，但所得結論仍需謹慎看待，尚待今后開展更多高質量、多中心、大樣本的RCT進一步驗證。
近年來，糖尿病合并高血壓患者腎臟損害的發生率明顯增加。腎臟損害后，經濟負擔[1]、死亡率隨之增加。通過藥物治療，延緩腎臟病變的發生發展對減少腎功能衰竭、降低死亡率至關重要[2]。氨氯地平與纈沙坦均對糖尿病合并高血壓患者腎臟損害具有改善作用，但兩者療效孰優孰劣存在爭議；Viberti等[3]認為纈沙坦治療效果優于氨氯地平，而畢研貞等[4]則認為兩者效果相同。為此，我們對氨氯地平對比纈沙坦治療糖尿病合并高血壓并發腎臟損害的臨床研究進行了系統評價，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論發表與否。
1.1.2 研究對象
2型糖尿病合并高血壓并發腎臟損害的患者。糖尿病診斷標準為空腹血糖≥7.0 mmol/ L或有糖尿病癥狀加隨機血糖≥11.1 mmol/L [5-7]；高血壓診斷標準為靜息狀態下2次以上非同日測得收縮壓（SBP）≥140 mmHg和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg [8, 9]；腎臟損害的診斷標準參考《內科學》第7版[10, 11]。患者年齡、性別及種族不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：口服氨氯地平5～10 mg；對照組：口服纈沙坦80～160 mg，均為1次/d。所有患者均口服降糖藥或皮下注射胰島素，使血糖控制在空腹血糖 < 7.0 mmol/L，餐后2小時血糖 < 11.1 mmol/L的范圍內，或血糖基本控制良好。
1.1.4 結局指標
①腎損害指標：24 h尿蛋白、尿蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）；②血壓：SBP、DBP；③不良反應。
1.1.5 排除標準
排除繼發性高血壓、1型糖尿病，以及嚴重肝、腎功能不全和其他引起血糖、血壓升高及腎臟損害的疾病；排除合并使用其他藥物的患者；排除無法提取數據的文獻；排除綜述摘要等。
1.2 檢索策略
計算機檢索WanFang Data、CNKI、VIP、CBM、The Cochrane Library（2013年第10期）、PubMed、MEDLINE、EMbase和Ovid數據庫，查找氨氯地平與纈沙坦比較治療2型糖尿病合并高血壓并發腎臟損害效果的RCT，檢索時限均為建庫至2013年10月。同時手工檢索會議文獻及雜志。中文檢索詞包括氨氯地平、纈沙坦、糖尿病、高血壓等；英文檢索詞包括amlodipine、valsartan、Type 2 diabetes mellitus、hypertension等。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1?valsartan #2?diovan #3?#1 OR #2 #4?amlodipine #5?norvasc #6?#4 OR #5 #7?high blood pressure #8?hypertension #9?essential hypertension #10?primary hypertension #11?#7 OR #8 OR #9 OR #10 #12?Diabetes Mellitu #13?Type 2 Diabetes Mellitus #14?Type 2 Diabetes #15?Diabetes #16?#12 OR #13 OR #14 OR #15 #17?#3 AND #6 AND #11 AND #16
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。資料提取內容主要包括：研究設計、干預措施、用藥劑量、療程、樣本量、結局指標等。在數據提取過程中，當研究以中位數及區間表示連續性變量時，樣本量>25則估計中位數與均值相等；樣本量>70則標準差為區間全距的1/6，樣本量≤70則標準差為區間全距的1/4 [12]。之后，采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [13]推薦的質量評價標準評價納入研究的方法學質量。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行統計分析。首先檢驗各研究結果間是否存在異質性，當各研究結果間有統計學同質性（P≥0.10，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；如各研究結果間存在統計學異質性（P < 0.10，I2>50%），則進一步分析異質性來源，在無明顯臨床異質性的情況下，謹慎采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻492篇，經逐層篩選后，最終納入9個RCT[3, 4, 14-20]，共794例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 UAER
共2個研究[3, 17]比較了氨氯地平與纈沙坦對UAER的影響。隨機效應模型Meta分析結果顯示，在降低糖尿病合并高血壓患者UAER方面，氨氯地平組與纈沙坦組無明顯差異［WMD=-11.29，95%CI（-27.93，5.36），P=0.18］（圖 2）。
圖2
氨氯地平與纈沙坦比較對糖尿病合并高血壓并發腎臟損害患者UAER改善比較的Meta分析
2.3.2 24 h尿蛋白
共6個研究[4, 14, 15, 18-20]比較了氨氯地平與纈沙坦組對24 h尿蛋白的影響。按治療前24 h尿蛋白基線值不同分為兩個亞組，即 < 1 000 mg組（A組）與>1 000 mg組（B組）。固定效應模型Meta分析結果顯示，氨氯地平組對24 h尿蛋白改善優于纈沙坦組［A組：WMD=-10.24，95%CI（-18.52，-1.95），P=0.02；B組：WMD=-575.69，95%CI（-781.02，-370.36），P < 0.000 01］（圖 3）。
圖3
氨氯地平與纈沙坦比較對糖尿病合并高血壓并發腎臟損害患者24 h尿蛋白改善的Meta分析
2.3.3 Scr
共4個研究[14, 16, 18, 19]比較了氨氯地平與纈沙坦組對Scr的影響。各研究結果間有異質性（P=0.01，I2=70%）。異質性產生可能與Scr基線值有關，去除基線最高的研究[19]后，各研究結果間無異質性（P=0.97，I2=0%）。固定效應模型Meta分析結果顯示，在改善糖尿病合并高血壓患者Scr方面，氨氯地平組與纈沙坦組無明顯差異［WMD=1.05，95%CI（-3.89，5.99），P=0.68］（圖 4）。
圖4
氨氯地平與纈沙坦比較對糖尿病合并高血壓并發腎臟損害患者對Scr改善的Meta分析
2.3.4 血壓（SBP、DBP）
共9個研究[3, 4, 14-20]均比較了氨氯地平組與纈沙坦組對血壓的影響。各研究結果間有統計學異質性（SBP：P=0.05，I2=46%；DBP：P < 0.000 01，I2=89%）。異質性產生可能與血壓基線值有關，去除基線最高的研究[18]后，各研究結果間無異質性（SBP：P=0.55，I2=0%；DBP：P=0.91，I2=0%）。固定效應模型Meta分析結果顯示，在降低糖尿病合并高血壓患者血壓方面，氨氯地平組與纈沙坦組無明顯差異［WMD=0.52，95%CI（-0.83，1.87），P=0.45；DBP：WMD=-0.40，95%CI（-1.41，0.62），P=0.44］（圖 5、圖 6）。
圖5
氨氯地平與纈沙坦比較對糖尿病合并高血壓并發腎臟損害患者SBP改善的Meta分析
圖6
氨氯地平與纈沙坦比較對糖尿病合并高血壓并發腎臟損害患者DBP改善的Meta分析
2.3.5 不良反應
共4個研究[4, 15-17]比較了氨氯地平與纈沙坦用藥后的不良反應。固定效應模型Meta分析結果顯示，氨氯地平組與纈沙坦組不良反應的發生率差異無統計學意義［WMD=1.00，95%CI（0.3，3.34），P=1.00］（圖 7）。
圖7
氨氯地平與纈沙坦治療糖尿病合并高血壓并發腎臟損害患者不良反應發生率比較的Meta分析
3 討論
腎臟損害是糖尿病合并高血壓患者最常見的并發癥之一。CCB與ARB類降壓藥用于糖尿病合并高血壓患者均可改善腎功能，延緩腎臟損害的進展[21]。纈沙坦在臨床上應用較廣泛，療效肯定，不良反應少，為ARB類降壓藥物的代表藥物之一。其能夠拮抗血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）對腎臟的損害作用。AngⅡ與腎臟AT1受體結合，選擇性收縮出球小動脈致腎內跨膜壓升高，并促進基質蛋白的積聚，進而引起腎小球硬化及蛋白滲出，造成腎臟進行性損害[22, 23]。纈沙坦可選擇性地與AT1結合，從而阻斷AngⅡ對出球小動脈的收縮作用，調節腎小球內毛細血管壓，最終調節腎小球濾過率，減少蛋白尿[24]。氨氯地平為長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可選擇性抑制Ca2+在平滑肌細胞的跨膜轉運，抑制Ca2+從細胞內釋放；同時抑制平滑肌細胞的收縮-偶聯反應，減弱其收縮，但保持出球動脈張力，增加腎小球濾過率。該藥還能抵消降壓后腎灌注下降、利尿激素減少而出現的水鈉潴留[25]。此外，該藥能通過阻斷鈣通道，有效地抑制由AngⅡ引起的系膜細胞增生與肥大，延緩慢性腎衰竭（CRF）進展[26, 27]。氨氯地平為長效制劑，患者的依從性好，降壓作用適中，適用于糖尿病合并高血壓患者。
目前，纈沙坦對腎臟的保護作用在臨床上已得到較普遍的認可，是糖尿病合并高血壓并發腎臟損害的首選藥物之一。已有專家共識[28]提出，長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑可作為慢性腎臟疾病伴高血壓患者的首選用藥。于歡等[29]的系統評價也顯示，在減少高血壓腎病導致的24 h尿蛋白的作用上，氨氯地平與ARB（或ACEI）的作用強度無顯著差異。但氨氯地平治療糖尿病合并高血壓并發的腎臟損害是否同樣有效，尚需更進一步的研究證據。本研究針對上述問題的相關研究進行系統評價，結果表明：氨氯地平與纈沙坦相比治療糖尿病合并高血壓并發腎臟損害，均能使患者UAER、Scr、血壓等得到改善，且兩藥的不良反應發生率無顯著差異。本研究還表明，氨氯地平對24 h尿蛋白的療效優于纈沙坦。因此，與纈沙坦相比，氨氯地平治療糖尿病合并高血壓并發的腎臟損害同樣有效。
本研究共納入9個RCT，多數文獻未報告具體的隨機方法，從而可能導致系統評價結論偏倚[30]；觀察時間較短（≤6個月），無長期隨訪結局，如尿毒癥發生率、病死率等；部分結局結果間存在異質性，雖然通過亞組分析或剔除異質性較高的研究后，消除了異質性，但所得結論仍需謹慎看待，尚待今后開展更多高質量、多中心、大樣本的RCT進一步驗證。
